stringtranslate.com

Ингибитор обратного захвата

Эсциталопрам — селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), используемый в качестве антидепрессанта.

Ингибиторы обратного захвата ( RI ) являются типом модуляторов обратного захвата . Это препарат, который ингибирует опосредованный плазмалеммальным транспортером обратный захват нейротрансмиттера из синапса в пресинаптический нейрон . Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций нейротрансмиттера и увеличению нейротрансмиссии . Различные препараты оказывают свое психологическое и физиологическое действие посредством ингибирования обратного захвата, включая многие антидепрессанты и психостимуляторы . [1]

Большинство известных ингибиторов обратного захвата воздействуют на моноаминовые нейротрансмиттеры серотонин , норадреналин (и адреналин ) и дофамин . [1] Однако существует также ряд фармацевтических препаратов и исследовательских химикатов , которые действуют как ингибиторы обратного захвата для других нейротрансмиттеров, таких как глутамат , [2] γ-аминомасляная кислота (ГАМК), [3] глицин , [4] аденозин , [5] холин ( предшественник ацетилхолина ) , [6] и эндоканнабиноиды , [7] среди других. [1]

Механизм действия

Субстраты активного транспортера

Тиагабин — селективный ингибитор обратного захвата ГАМК, используемый в качестве противосудорожного средства при лечении эпилепсии и судорог.

Стандартные ингибиторы обратного захвата, как полагают , действуют просто как конкурентные субстраты , которые работают, связываясь напрямую с транспортером плазмалеммы соответствующего нейротрансмиттера . [8] [9] [10] [11] Они занимают транспортер вместо соответствующего нейротрансмиттера и конкурентно блокируют его транспортировку из нервного окончания или синапса в пресинаптический нейрон . При достаточно высоких дозах оккупация достигает 80–90%. На этом уровне ингибирования транспортер будет значительно менее эффективен в удалении избытка нейротрансмиттера из синапса , и это вызывает существенное увеличение внеклеточных концентраций нейротрансмиттера и , следовательно , увеличение общей нейротрансмиссии .

Субстраты транспортера аллостерического сайта

В качестве альтернативы некоторые ингибиторы обратного захвата связываются с аллостерическими участками и ингибируют обратный захват косвенно и неконкурентно .

Было показано, что фенциклидин и родственные препараты, такие как беноциклидин , теноциклидин , кетамин и дизоцилпин (MK-801), ингибируют обратный захват моноаминовых нейротрансмиттеров . [12] [13] [14] По-видимому, они оказывают ингибирование обратного захвата, связываясь с нечетко охарактеризованными аллостерическими сайтами на каждом из соответствующих моноаминовых транспортеров . [15] [16] [17] [18] [19] Бензтропин , мазиндол и ваноксерин также связываются с этими сайтами и имеют схожие свойства. [15] [19] [20] Помимо их высокого сродства к основному сайту моноаминовых транспортеров, несколько конкурентных субстратов транспортеров, таких как кокаин и индатралин, также имеют более низкое сродство к этим аллостерическим сайтам. [17] [19] [20]

Некоторые из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как декстроэнантиомер циталопрама , по -видимому, являются аллостерическими ингибиторами обратного захвата серотонина. [21] [22] Вместо связывания с активным сайтом на транспортере серотонина , они связываются с аллостерическим сайтом, который оказывает свое действие, вызывая конформационные изменения в белке-транспортере и тем самым модулируя сродство субстратов к активному сайту. [21] В результате эсциталопрам был представлен на рынке как аллостерический ингибитор обратного захвата серотонина . Примечательно, что этот аллостерический сайт может быть напрямую связан с вышеупомянутыми сайтами связывания PCP . [15] [20]

Субстраты везикулярного транспортера

Резерпин , ингибитор обратного захвата везикулярного вещества, который в прошлом использовался для истощения запасов серотонина, норадреналина и дофамина в качестве антипсихотического и антигипертензивного средства. Он был известен тем, что вызывал беспокойство и депрессию, и в результате был заменен более новыми, более современными препаратами.

Второй тип ингибирования обратного захвата влияет на везикулярный транспорт и блокирует внутриклеточную переупаковку нейротрансмиттеров в цитоплазматические везикулы. В отличие от ингибиторов обратного захвата плазмалеммы , ингибиторы обратного захвата везикулярной мембраны не увеличивают синаптические концентрации нейротрансмиттера , а только цитоплазматические концентрации ; если только они не действуют также как реверсоры плазмалеммального транспортера посредством фосфорилирования белка - транспортера , также известного как высвобождающий агент . Чистые ингибиторы обратного захвата везикулярной мембраны, как правило , фактически снижают синаптические концентрации нейротрансмиттера , поскольку блокирование переупаковки и хранения рассматриваемого нейротрансмиттера делает их уязвимыми для деградации посредством таких ферментов , как моноаминоксидаза (МАО), которые существуют в цитоплазме . При блокировке везикулярного транспорта запасы нейротрансмиттера быстро истощаются .

Резерпин (серпазил) — необратимый ингибитор везикулярного переносчика моноаминов 2 (VMAT2) и типичный пример ингибитора везикулярного обратного захвата.

Непрямой неизвестный механизм

Гиперфорин — основной активный компонент, отвечающий за терапевтические свойства экстрактов травы Hypericum perforatum (зверобоя), который используется в качестве антидепрессанта.

Два основных активных компонента лекарственной травы Hypericum perforatum (зверобой) — это гиперфорин и адгиперфорин . [23] [24] Гиперфорин и адгиперфорин являются ингибиторами широкого спектра действия обратного захвата серотонина, норадреналина, дофамина, глутамата, ГАМК, глицина [25] и холина [26] , и они оказывают эти эффекты путем связывания и активации транзиторного рецепторного потенциала катионного канала TRPC6 . [24] [27] Активация TRPC6 вызывает поступление кальция (Ca 2+ ) и натрия (Na + ) в клетку , что вызывает эффект посредством неизвестного механизма. [27]

Типы

Типичный

Нетипичный

Плазмалеммальный

Везикулярный

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Iversen L. (2006). «Переносчики нейротрансмиттеров и их влияние на развитие психофармакологии». Br J Pharmacol . 147 (1): S82–88. doi :10.1038/sj.bjp.0706428. PMC  1760736. PMID  16402124 .
  2. ^ West AR, Galloway MP (1997). «Ингибирование обратного захвата глутамата усиливает эндогенный отток дофамина, вызванный оксидом азота, в полосатом теле крысы: исследование микродиализа in vivo». Neurosci. Lett . 230 (1): 21–4. doi :10.1016/S0304-3940(97)00465-5. PMID  9259454. S2CID  1425558.
  3. ^ Pollack MH, Roy-Byrne PP, Van Ameringen M, Snyder H, Brown C, Ondrasik J, Rickels K (2005). «Селективный ингибитор обратного захвата ГАМК тиагабин для лечения генерализованного тревожного расстройства: результаты плацебо-контролируемого исследования». J Clin Psychiatry . 66 (11): 1401–8. doi :10.4088/JCP.v66n1109. PMID  16420077.
  4. ^ Alberati D, Moreau JL, Lengyel J, et al. (Февраль 2012). «Ингибитор обратного захвата глицина RG1678: фармакологическая характеристика исследуемого агента для лечения шизофрении». Neuropharmacology . 62 (2): 1152–61. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.11.008. PMID  22138164. S2CID  12504169.
  5. ^ Boissard CG, Gribkoff VK (1993). «Влияние ингибитора обратного захвата аденозина солюфлазина на синаптические потенциалы и гипоксические деполяризации популяции в области CA1 гиппокампа крысы in vitro». Neuropharmacology . 32 (2): 149–55. doi :10.1016/0028-3908(93)90095-K. PMID  8383814. S2CID  10716297.
  6. ^ Barkhimer TV, Kirchhoff JR, Hudson RA, Messer WS (ноябрь 2002 г.). «Оценка ингибирования захвата холина в синаптосомах с помощью капиллярного электрофореза с электрохимическим обнаружением». Электрофорез . 23 (21): 3699–704. doi :10.1002/1522-2683(200211)23:21<3699::AID-ELPS3699>3.0.CO;2-E. PMID  12432531. S2CID  11719462.
  7. ^ Costa B, Siniscalco D, Trovato AE, Comelli F, Sotgiu ML, Colleoni M, Maione S, Rossi F, Giagnoni G (2006). «AM404, ингибитор поглощения анандамида, предотвращает болевое поведение и модулирует цитокиновые и апоптотические пути в модели нейропатической боли у крыс». Br J Pharmacol . 148 (7): 1022–32. doi :10.1038/sj.bjp.0706798. PMC 1751928. PMID  16770320 . 
  8. ^ Баркер, Эрик Л.; Рэнди Д. Блейкли (1995). Переносчики норадреналина и серотонина: молекулярные мишени антидепрессантов. В: Психофармакология: четвертое поколение прогресса .
  9. ^ Sur C, Betz H, Schloss P (1998). «Отдельные эффекты имипрамина на поглощение 5-гидрокситриптамина, опосредованное рекомбинантным крысиным транспортером серотонина SERT1». Журнал нейрохимии . 70 (6): 2545–2553. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70062545.x . PMID  9603221.
  10. ^ Равна AW, Силте I, Даль SG (2003). «Молекулярный механизм взаимодействия циталопрама и кокаина с транспортерами нейротрансмиттеров». J Pharmacol Exp Ther . 307 (1): 34–41. doi :10.1124/jpet.103.054593. PMID  12944499. S2CID  14035346.
  11. ^ Аппарсундарам С., Стокдейл Д.Дж., Хеннингсен РА., Милла М.Э., Мартин Р.С. (2008). «Антидепрессанты, воздействующие на транспортер обратного захвата серотонина, действуют через конкурентный механизм». J Pharmacol Exp Ther . 327 (3): 982–990. doi :10.1124/jpet.108.142315. PMID  18801947. S2CID  15873647.
  12. ^ Pechnick RN, Bresee CJ, Poland RE (2006). «Роль антагонизма нейротрансмиссии, опосредованной рецептором NMDA, и ингибирования обратного захвата дофамина в нейроэндокринных эффектах фенциклидина». Life Sci . 78 (17): 2006–11. doi :10.1016/j.lfs.2005.09.018. PMID  16288927.
  13. ^ Нишимура М., Сато К., Окада Т., Ёсия И., Шлосс П., Шимада С., Тохьяма М. (1998). «Кетамин ингибирует транспортеры моноаминов, экспрессируемые в эмбриональных клетках почек человека 293». Анестезиология . 88 (3): 768–74. doi : 10.1097/00000542-199803000-00029 . PMID  9523822. S2CID  30159489.
  14. ^ Нишимура М., Сато К., Окада Т., Шлосс П., Шимада С., Тохьяма М. (1998). «MK-801 блокирует транспортеры моноаминов, экспрессируемые в клетках HEK». FEBS Lett . 423 (3): 376–380. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00126-4 . PMID  9515743.
  15. ^ abc Akunne HC, Reid AA, Thurkauf A, Jacobson AE, de Costa BR, Rice KC, Heyes MP, Rothman RB (1991). "[3H]1-[2-(2-тиенил)циклогексил]пиперидин маркирует два высокоаффинных участка связывания в коре головного мозга человека: дополнительные доказательства участков связывания фенциклидина, связанных с комплексом обратного захвата биогенных аминов". Synapse . 8 (4): 289–300. doi :10.1002/syn.890080407. PMID  1833849. S2CID  24183939.
  16. ^ Rothman RB, Reid AA, Monn JA, Jacobson AE, Rice KC (1989). «Психотомиметический препарат фенциклидин маркирует два высокоаффинных участка связывания в мозге морской свинки: доказательства наличия участков связывания фенциклидина, связанных с N-метил-D-аспартатом и переносчиком обратного захвата дофамина». Mol. Pharmacol . 36 (6): 887–896. PMID  2557536.
  17. ^ ab Goodman CB, Thomas DN, Pert A, Emilien B, Cadet JL, Carroll FI, Blough BE, Mascarella SW, Rogawski MA, Subramaniam S, et al. (1994). "RTI-4793-14, новый лиганд с высоким сродством и селективностью для (+)-MK801-нечувствительного [3H]1-]1-(2-тиенил)циклогексил]пиперидинового сайта связывания (PCP-сайт 2) мозга морской свинки". Synapse . 16 (1): 59–65. doi :10.1002/syn.890160107. PMID  8134901. S2CID  19829696.
  18. ^ Rothman RB. (1994). "PCP site 2: a high affinity MK-801-insensitive phencyclidine binding site". Neurotoxicol Teratol . 16 (4): 343–353. doi :10.1016/0892-0362(94)90022-1. PMID  7968938.
  19. ^ abc Rothman RB, Silverthorn ML, Baumann MH, Goodman CB, Cadet JL, Matecka D, Rice KC, Carroll FI, Wang JB, Uhl GR и др. (1995). «Исследования биогенных транспортеров аминов. VI. Характеристика нового сайта связывания кокаина, идентифицированного с помощью [125I]RTI-55, в мембранах, приготовленных из целого мозга крысы без хвостатого ядра». J Pharmacol Exp Ther . 274 (1): 385–395. PMID  7616423.
  20. ^ abc Rothman RB, Cadet JL, Akunne HC, Silverthorn ML, Baumann MH, Carroll FI, Rice KC, de Costa BR, Partilla JS, Wang JB и др. (1994). «Исследования биогенных транспортеров аминов. IV. Демонстрация множественности участков связывания в хвостатых мембранах крыс для аналога кокаина [125I]RTI-55». J Pharmacol Exp Ther . 270 (1): 296–309. PMID  8035327.
  21. ^ ab Chen F, Larsen MB, Sánchez C, Wiborg O (2005). «S-энантиомер R,S-циталопрама увеличивает связывание ингибитора с переносчиком серотонина человека по аллостерическому механизму. Сравнение с другими ингибиторами переносчика серотонина». Eur. Neuropsychopharmacol . 15 (2): 193–198. doi :10.1016/j.euroneuro.2004.08.008. PMID  15695064. S2CID  22917322.
  22. ^ Mansari ME, Wiborg O, Mnie-Filali O, Benturquia N, Sánchez C, Haddjeri N (2007). «Аллостерическая модуляция эффекта эсциталопрама, пароксетина и флуоксетина: исследования in vitro и in vivo». Int J Neuropsychopharmacol . 10 (1): 31–40. doi : 10.1017/S1461145705006462 . PMID  16448580.
  23. ^ Мюллер В. Э., Сингер А., Воннеманн М. (2001). «Гиперфорин – антидепрессантная активность с новым механизмом действия». Фармакопсихиатрия . 34 (Приложение 1): S98–102. doi :10.1055/s-2001-15512. PMID  11518085. S2CID  21872392.
  24. ^ ab Chatterjee SS, Bhattacharya SK, Wonnemann M, Singer A, Müller WE (1998). «Гиперфорин как возможный антидепрессантный компонент экстрактов зверобоя». Life Sci . 63 (6): 499–510. doi :10.1016/S0024-3205(98)00299-9. PMID  9718074.
  25. ^ Marsh WL, Davies JA (октябрь 2002 г.). «Участие ионов натрия и кальция в высвобождении аминокислотных нейротрансмиттеров из кортикальных срезов мышей, вызванном гиперфорином». Life Sciences . 71 (22): 2645–55. doi :10.1016/S0024-3205(02)02104-5. PMID  12354583.
  26. ^ Бухгольцер ML, Дворак C, Чаттерджи SS, Кляйн J (май 2002). «Двойная модуляция высвобождения ацетилхолина в полосатом теле гиперфорином, компонентом зверобоя». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (2): 714–9. doi :10.1124/jpet.301.2.714. PMID  11961077.
  27. ^ ab Leuner K, Kazanski V, Müller M, et al. (декабрь 2007 г.). «Гиперфорин – ключевой компонент зверобоя, специфически активирует каналы TRPC6». The FASEB Journal . 21 (14): 4101–11. doi : 10.1096/fj.07-8110com . PMID  17666455. S2CID  14097884.