Ревматическая лихорадка ( РЛ ) – воспалительное заболевание , которое может поражать сердце , суставы , кожу и мозг . [1] Заболевание обычно развивается через две-четыре недели после стрептококковой инфекции горла . [2] Признаки и симптомы включают лихорадку , множественные боли в суставах , непроизвольные движения мышц и иногда характерную незудящую сыпь , известную как краевая эритема . [1] Примерно в половине случаев вовлекается сердце. [1] Повреждение сердечных клапанов, известное как ревматическая болезнь сердца (РБС), обычно возникает после повторных приступов, но иногда может произойти и после одного. [1] Поврежденные клапаны могут привести к сердечной недостаточности , фибрилляции предсердий и инфекции клапанов . [1]
Ревматическая лихорадка может возникнуть после заражения горла бактерией Streptococcus pyogenes . [1] Если инфекцию не лечить, ревматическая лихорадка возникает у трех процентов людей. [6] Считается, что основной механизм заключается в выработке антител против собственных тканей человека. [1] Из-за своей генетики некоторые люди более склонны заболеть при контакте с бактериями, чем другие. [1] Другие факторы риска включают недоедание и бедность. [1] Диагноз РФ часто основывается на наличии признаков и симптомов в сочетании с признаками недавней стрептококковой инфекции. [3]
Лечение людей, страдающих фарингитом, антибиотиками , такими как пенициллин , снижает риск развития ревматизма. [4] Чтобы избежать злоупотребления антибиотиками, часто проводится тестирование людей с ангиной на наличие инфекции; однако тестирование может быть недоступно в развивающихся странах . [1] Другие профилактические меры включают улучшение санитарных условий . [1] Людям с ревматической лихорадкой и ревматической болезнью сердца иногда рекомендуются длительные периоды приема антибиотиков. [1] После приступа может произойти постепенное возвращение к нормальной деятельности. [1] При развитии РБС лечение становится более трудным. [1] Иногда требуется операция по замене клапана или его ремонт . [1] В противном случае осложнения лечатся как обычно. [1]
Ревматическая лихорадка ежегодно встречается примерно у 325 000 детей, и около 33,4 миллиона человек в настоящее время страдают ревматической болезнью сердца. [1] [7] Чаще всего РФ развивается в возрасте от 5 до 14 лет, [1] при этом 20% впервые возникших приступов приходится на взрослых. [8] Заболевание наиболее распространено в развивающихся странах и среди коренных народов в развитых странах . [1] В 2015 году это привело к 319 400 смертям по сравнению с 374 000 смертей в 1990 году. [5] [9] Большинство смертей происходит в развивающихся странах, где ежегодно может умирать до 12,5% затронутых людей. [1] Считается, что описания этого состояния относятся как минимум к V веку до нашей эры в трудах Гиппократа . [10] Заболевание названо так потому, что его симптомы схожи с симптомами некоторых ревматических заболеваний . [11]
Заболевание обычно развивается через две-четыре недели после инфекции горла . [2] Симптомы включают: лихорадку, боль в суставах, которые со временем меняются, непроизвольные движения мышц и иногда характерную незудящую сыпь, известную как краевая эритема . Сердце поражается примерно в половине случаев. Повреждение сердечных клапанов обычно возникает только после множественных приступов, но иногда может возникать и после единичного случая РЧ. Поврежденные клапаны могут привести к сердечной недостаточности , а также увеличить риск фибрилляции предсердий и инфицирования клапанов . [1]
Ревматическая лихорадка — это системное заболевание , поражающее соединительную ткань вокруг артериол , которое может возникать после нелеченной ангины , вызванной стрептококком группы А (GAS), Streptococcus pyogenes . Сходство между антигенами Streptococcus pyogenes и несколькими сердечными белками может вызвать опасную для жизни реакцию гиперчувствительности II типа . [12] Обычно аутореактивные В-клетки остаются анергическими на периферии без совместной стимуляции Т-клеток . Во время стрептококковой инфекции зрелые антигенпрезентирующие клетки , такие как В-клетки, представляют бактериальный антиген CD4+Т-клеткам , которые дифференцируются в Т- хелперные клетки . Клетки -хелперы Т 2 впоследствии активируют В-клетки, превращая их в плазматические клетки и индуцируя выработку антител против клеточной стенки стрептококка. Однако антитела могут также реагировать на миокард и суставы [13] , вызывая симптомы ревматизма. S. pyogenes — вид аэробных , кокковых , грамположительных бактерий , неподвижных, неспорообразующих , образующих цепочки и крупные колонии . [14]
S. pyogenes имеет клеточную стенку , состоящую из разветвленных полимеров , которые иногда содержат белок М , фактор вирулентности , обладающий высокой антигенностью . Антитела, которые иммунная система вырабатывает против белка М, могут перекрестно реагировать с белком миозина клеток сердечной мышцы , [15] гликогеном сердечной мышцы и гладкомышечными клетками артерий, вызывая высвобождение цитокинов и разрушение тканей. Однако единственная доказанная перекрестная реакция наблюдается в периваскулярной соединительной ткани . [ нужна цитация ] Это воспаление происходит посредством прямого прикрепления комплемента и опосредованного рецептором Fc рекрутирования нейтрофилов и макрофагов. При световой микроскопии можно увидеть характерные тельца Ашоффа , состоящие из набухшего эозинофильного коллагена , окруженного лимфоцитами и макрофагами. Более крупные макрофаги могут стать клетками Аничкова или гигантскими клетками Ашоффа . Ревматические поражения клапанов могут также включать реакцию клеточного иммунитета , поскольку эти поражения преимущественно содержат Т-хелперные клетки и макрофаги . [16]
При ревматической лихорадке эти поражения можно обнаружить в любом слое сердца, вызывая различные виды кардита . Воспаление может вызвать серозно-фибринозный перикардиальный экссудат, описываемый как «хлебный» перикардит , который обычно проходит без последствий. Поражение эндокарда обычно приводит к фибриноидному некрозу и образованию бородавок по линии закрытия левых клапанов сердца. В результате отложений возникают бородавчатые выступы, а субэндокардиальные поражения могут вызывать неравномерные утолщения, называемые бляшками МакКаллума . [ нужна цитата ]
Хроническая ревматическая болезнь сердца (РБС) характеризуется повторяющимся воспалением с фибринозным восстановлением. Кардинальные анатомические изменения клапана включают утолщение створок, сращение спаек, а также укорочение и утолщение сухожильных канатиков. [16] Это заболевание вызвано аутоиммунной реакцией на β-гемолитические стрептококки группы А (ГАС), которая приводит к повреждению клапанов. [17] Фиброз и рубцевание створок клапана, спаек и створок приводят к аномалиям, которые могут привести к стенозу клапана или регургитации. [18] Воспаление, вызванное ревматической лихорадкой, обычно в детском возрасте, называется ревматическим вальвулитом. Примерно у половины пациентов с ревматизмом развивается воспаление, затрагивающее эндотелий клапанов . [19] Большая часть заболеваемости и смертности, связанной с ревматизмом, вызвана его разрушительным воздействием на ткань сердечного клапана. [18] Сложный патогенез РБС до конца не изучен, хотя наблюдалось использование молекулярной мимикрии через углеводы стрептококков группы А и генетическую предрасположенность с участием генов HLA класса II, которые запускают аутоиммунные реакции . [20]
Молекулярная мимикрия возникает, когда эпитопы являются общими между антигенами хозяина и антигенами Streptococcus . [21] Это вызывает аутоиммунную реакцию против нативных тканей сердца, которые ошибочно распознаются как «чужеродные» из-за перекрестной реактивности антител, образующихся в результате совместного использования эпитопов. Эндотелий клапана является заметным местом повреждения, вызванного лимфоцитами. CD4 + Т-клетки являются основными эффекторами аутоиммунных реакций сердечной ткани при РБС. [22] Обычно активация Т-клеток запускается презентацией бактериальных антигенов. При РБС молекулярная мимикрия приводит к неправильной активации Т-клеток, и эти Т-лимфоциты могут активировать В-клетки , которые начнут вырабатывать аутоантиген-специфические антитела. Это приводит к атаке иммунного ответа на ткани сердца, которые были ошибочно идентифицированы как патогены. Ревматические клапаны демонстрируют повышенную экспрессию VCAM-1 , белка, который опосредует адгезию лимфоцитов. [23] Аутоантиген-специфические антитела, генерируемые посредством молекулярной мимикрии между человеческими белками и стрептококковыми антигенами, повышают регуляцию VCAM-1 после связывания с эндотелием клапана. Это приводит к воспалению и рубцеванию клапана, наблюдаемым при ревматическом вальвулите, главным образом из-за инфильтрации CD4+ Т-клеток. [23]
Хотя механизмы генетической предрасположенности остаются неясными, было обнаружено, что несколько генетических факторов повышают восприимчивость к аутоиммунным реакциям при РБС. Доминирующими участниками являются компоненты молекул MHC класса II, обнаруженные на лимфоцитах и антигенпрезентирующих клетках, в частности аллели DR и DQ на хромосоме 6 человека . [24] Определенные комбинации аллелей, по-видимому, повышают аутоиммунную восприимчивость к RHD. Аллель DR7 класса II человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) ( HLA-DR7 ) чаще всего ассоциируется с RHD, а его сочетание с определенными аллелями DQ, по-видимому, связано с развитием клапанных поражений. [24] Механизм, с помощью которого молекулы MHC класса II повышают восприимчивость хозяина к аутоиммунным реакциям при RHD, неизвестен, но, вероятно, он связан с ролью молекул HLA в представлении антигенов рецепторам Т-клеток, запуская тем самым иммунный ответ. В хромосоме 6 человека также обнаружен цитокин TNF-α , который также связан с RHD. [24] Высокие уровни экспрессии TNF-α могут усугублять воспаление клапанной ткани, поскольку по мере того, как этот цитокин циркулирует в кровотоке, он запускает активацию нескольких путей, которые стимулируют дальнейшую секрецию провоспалительных цитокинов. [25] Маннозосвязывающий лектин (MBL) представляет собой воспалительный белок, участвующий в распознавании патогенов. Различные варианты областей гена MBL2 связаны с RHD. Стеноз митрального клапана , вызванный RHD, связан с аллелями MBL2 , кодирующими высокую продукцию MBL. [26] Регургитация аортального клапана у пациентов с РБС была связана с различными аллелями MBL2 , которые кодируют низкую продукцию MBL. [27] Кроме того, аллель IGHV4-61, расположенный на хромосоме 14, который помогает кодировать тяжелую цепь иммуноглобулина (IgH), связан с большей восприимчивостью к RHD, поскольку он может влиять на структуру белка IgH. [28] Другие гены также исследуются, чтобы лучше понять сложность аутоиммунных реакций, возникающих при РБС. [ нужна цитата ]
Первоначальный метод диагностики ревматической болезни сердца заключался в аускультации сердца, в частности, выслушивании звука регургитации крови из возможных дисфункциональных клапанов. Однако исследования показали, что эхокардиография гораздо эффективнее выявляет РБС благодаря своей высокой чувствительности. Эхокардиограмма позволяет обнаружить признаки РБС до развития более очевидных симптомов, таких как рубцевание тканей и стеноз. [31] Модифицированные критерии Джонса были впервые опубликованы в 1944 году Т. Дакеттом Джонсом , доктором медицинских наук. [32] Они периодически пересматривались Американской кардиологической ассоциацией в сотрудничестве с другими группами. [33] [34] Согласно пересмотренным критериям Джонса, диагноз ревматической лихорадки может быть поставлен при наличии двух основных критериев или одного основного критерия плюс двух второстепенных критериев вместе с признаками стрептококковой инфекции: повышенный или возрастающий уровень антистрептолизина О. титр [35] или анти-ДНКаза B. [8] [36] Рецидивирующий эпизод можно диагностировать при наличии трех второстепенных критериев. [34] Исключение составляют хорея и вялотекущий кардит , каждый из которых сам по себе может указывать на ревматическую лихорадку. [37] [38] [39] В обзорной статье, опубликованной в апреле 2013 года в Индийском журнале медицинских исследований, говорится, что эхокардиографические и допплеровские исследования (E&D), несмотря на некоторые сомнения относительно их полезности, выявили огромное бремя ревматических заболеваний сердца, что предполагает неадекватность критериев Джонса 1992 года. Исследования E & D выявили субклинический кардит у пациентов с ревматической лихорадкой, а также при наблюдении за пациентами с ревматической болезнью сердца, у которых первоначально были выявлены единичные случаи хореи Сиденхэма. [40] Признаки предшествующей стрептококковой инфекции включают: недавнюю скарлатину , повышение титра антистрептолизина О или других стрептококковых антител или положительный результат посева из зева. [41] В последней редакции 2015 года были предложены различные диагностические критерии в группах низкого и высокого риска, чтобы избежать гипердиагностики в первой категории и гиподиагностики в последней. [34] Популяции низкого риска были определены как группы с годовой заболеваемостью острой ревматической лихорадкой <2 на 100 000 детей школьного возраста или распространенностью ревматической болезни сердца для всех возрастов <1 на 1000. [34] Все остальные группы населения были отнесены к категории имеющих средний или высокий риск. [34]
Второстепенные критерии
Ревматическую лихорадку можно предотвратить путем эффективного и своевременного лечения ангины антибиотиками. [45] Во всем мире ревматическая лихорадка наблюдается среди групп населения, находящихся в неблагоприятном социально-экономическом положении и имеющих ограниченный доступ к медицинской помощи. [46] Перенаселенность, [46] [47] , а также воздействие бытового загрязнения воздуха [47] были названы сопутствующими факторами риска.
У тех, кто ранее перенес ревматическую лихорадку, антибиотики можно использовать в профилактических целях в качестве вторичной профилактики . [45] Антибиотикопрофилактика после эпизода острой ревматической лихорадки рекомендуется из-за высокой вероятности рецидива. [48] Стрептококковый фарингит может протекать бессимптомно, а ревматическая лихорадка может рецидивировать даже после лечения инфекции. [49] Американская кардиологическая ассоциация рекомендует, основываясь на доказательствах низкого качества, но с высокой прогнозируемой эффективностью, людям с митральным стенозом, вызванным ревматической болезнью сердца, получать профилактические антибиотики в течение 10 лет или до 40 лет, в зависимости от того, что будет дольше. [49] AHA также поддерживает соблюдение правил гигиены полости рта у людей с РБС, а пациентам из группы высокого риска рекомендуются антибиотики для профилактики инфекционного эндокардита во время стоматологических процедур. [49]
В настоящее время не существует вакцин для защиты от инфекции S. pyogenes , хотя ведутся исследования по их разработке. [50] Трудности в разработке вакцины включают большое разнообразие штаммов S. pyogenes , присутствующих в окружающей среде, а также большое количество времени и людей, которые потребуются для соответствующих испытаний безопасности и эффективности вакцины. [51]
Лечение ревматизма направлено на уменьшение воспаления с помощью противовоспалительных препаратов, таких как аспирин или кортикостероиды . Людей с положительными культурами на ангину также следует лечить антибиотиками . [42]
Людей с положительными культурами на Streptococcus pyogenes следует лечить пенициллином, если нет аллергии . Использование антибиотиков не влияет на участие сердца в развитии ревматизма. [42] Некоторые предлагают использовать бензатинбензилпенициллин . [ нужна цитата ]
Больным, перенесшим один приступ ревматической лихорадки, в течение пяти лет необходимо делать ежемесячные инъекции пенициллина длительного действия. При наличии признаков кардита длительность терапии может достигать 40 лет. Другим важным краеугольным камнем в лечении ревматизма является постоянное применение низких доз антибиотиков (таких как пенициллин , сульфадиазин или эритромицин ) для предотвращения рецидивов. [ нужна цитата ]
Аспирин в высоких дозах исторически использовался для лечения ревматизма. [52] Однако из-за побочных эффектов, таких как гастрит и отравление салицилатами , что требует мониторинга уровня салицилатов в сыворотке, а также риска синдрома Рея , серьезного и потенциально смертельного состояния, которое может возникнуть у детей, получающих аспирин или аспиринсодержащие продукты, альтернативы искали аспирин, особенно у детей. [48] Хотя данные свидетельствуют о том, что лечение артрита, связанного с ревматической лихорадкой, напроксеном может быть столь же эффективным, как и аспирином, [48] [53] его роль в лечении кардита не установлена. [54] Лечение кардита при острой ревматической лихорадке является спорным и основано на устаревшей литературе. [55] Можно рассмотреть возможность применения кортикостероидов, особенно у людей с аллергией на НПВП или тяжелым заболеванием, [48] хотя использование стероидов может вызвать атрофию тканей, что может создать проблемы во время будущей операции на сердце по восстановлению клапана. [55]
У некоторых пациентов развивается значительный кардит , который проявляется застойной сердечной недостаточностью . Для этого требуется обычное лечение сердечной недостаточности: ингибиторы АПФ , диуретики , бета-блокаторы и дигоксин . [ нужна ссылка ] В отличие от типичной сердечной недостаточности, ревматическая сердечная недостаточность хорошо поддается лечению кортикостероидами. [ нужна цитата ]
Около 33 миллионов человек страдают ревматической болезнью сердца, а еще 47 миллионов имеют бессимптомное поражение сердечных клапанов. [46] По состоянию на 2010 год во всем мире это привело к 345 000 смертей по сравнению с 463 000 в 1990 году. [57]
В западных странах ревматическая лихорадка стала довольно редкой с 1960-х годов, вероятно, из-за широкого использования антибиотиков для лечения стрептококковых инфекций. Хотя с начала 20-го века в Соединенных Штатах это было гораздо менее распространено , с 1980-х годов произошло несколько вспышек. [58] Заболевание наиболее распространено среди коренных австралийцев (особенно в центральной и северной Австралии), маори и жителей островов Тихого океана , а также распространено в странах Африки к югу от Сахары , Латинской Америке , Индийском субконтиненте и Северной Африке . [59]
Ревматическая лихорадка в первую очередь поражает детей в возрасте от 5 до 17 лет и возникает примерно через 20 дней после воспаления горла. Примерно в трети случаев основная стрептококковая инфекция могла не вызывать никаких симптомов. [ нужна цитата ]
Частота развития ревматизма у лиц с нелеченной стрептококковой инфекцией оценивается в 3%. Частота рецидивов с последующей нелеченной инфекцией существенно выше (около 50%). [60] Скорость развития намного ниже у лиц, получавших лечение антибиотиками. Лица, перенесшие ревматическую лихорадку, имеют тенденцию к развитию обострений с повторными стрептококковыми инфекциями. [ нужна цитата ]
Рецидивы ревматизма относительно распространены при отсутствии поддерживающей терапии низкими дозами антибиотиков, особенно в течение первых трех-пяти лет после первого эпизода. Рецидивирующие приступы ревматизма могут привести к порокам сердца . Сердечные осложнения могут быть долгосрочными и тяжелыми, особенно если поражены клапаны. В странах Юго-Восточной Азии, Африки к югу от Сахары и Океании процент людей с ревмокардитом, выявленным при прослушивании сердца, составил 2,9 на 1000 детей, а при эхокардиографии — 12,9 на 1000 детей. [61] [62] [63] [64] Чтобы помочь в выявлении RHD в условиях ограниченных ресурсов и там, где распространенность GAS-инфекций высока, Всемирная федерация сердца разработала критерии диагностики RHD с использованием эхокардиографии, подтвержденные клиническим анамнезом, если доступный. [65] WHF дополнительно определяет критерии для использования у людей моложе 20 лет для диагностики «пограничной» РБС, поскольку выявление случаев РБС среди детей является приоритетом для предотвращения осложнений и прогрессирования. [46] Однако спонтанная регрессия более вероятна при пограничной РБС, чем в определенных случаях, и ее естественное течение может варьироваться в зависимости от популяции. [46]
Эхокардиографический скрининг детей и своевременное начало вторичной антибиотикопрофилактики у детей с признаками ранних стадий ревматической болезни сердца могут быть эффективными для снижения бремени ревматической болезни сердца в эндемичных регионах. [66] [67] Эффективность лечения латентной РБС в популяциях с высокой распространенностью уравновешивается потенциальным развитием устойчивости к антибиотикам , которую можно компенсировать использованием антибиотиков узкого спектра действия, таких как бензатин-бензапенициллин. [67] Продолжаются исследования в области общественного здравоохранения, чтобы определить, является ли скрининг полезным и экономически эффективным.
Риск серьезных осложнений является основной проблемой при ангине и причиной, по которой так важно правильно диагностировать и лечить. Одним из наиболее серьезных осложнений является ревматическая лихорадка, заболевание, которым страдают до 3 процентов людей с нелеченной стрептококковой инфекцией. Ревматическая лихорадка может привести к ревматической болезни сердца .