stringtranslate.com

Открытие лекарств

В области медицины, биотехнологии и фармакологии открытие лекарств — это процесс открытия новых лекарств- кандидатов. [1]

Исторически лекарства открывались путем определения активного ингредиента традиционных лекарств или в результате случайного открытия, как в случае с пенициллином . Совсем недавно химические библиотеки синтетических малых молекул , натуральных продуктов или экстрактов были проверены на интактных клетках или целых организмах для выявления веществ, оказывающих желаемый терапевтический эффект в процессе, известном как классическая фармакология . После того, как секвенирование человеческого генома позволило быстро клонировать и синтезировать большие количества очищенных белков, стало обычной практикой использовать высокопроизводительный скрининг больших библиотек соединений против изолированных биологических мишеней , которые, как предполагается, модифицируют заболевание в процессе, известном как обратный процесс. фармакология . Результаты этих скринингов затем проверяются на клетках, а затем на животных на предмет эффективности . [2]

Открытие современных лекарств включает в себя идентификацию скрининговых совпадений, [3] медицинскую химию [4] и оптимизацию этих совпадений для увеличения сродства , селективности (чтобы уменьшить вероятность побочных эффектов), эффективности/ активности , метаболической стабильности (чтобы увеличить половину -жизнь ) и биодоступность при пероральном приеме . Как только будет обнаружено соединение, отвечающее всем этим требованиям, процесс разработки лекарств может быть продолжен. В случае успеха проводятся клинические испытания . [5]

Таким образом, открытие современных лекарств обычно представляет собой капиталоемкий процесс, требующий крупных инвестиций со стороны корпораций фармацевтической промышленности , а также национальных правительств (которые предоставляют гранты и кредитные гарантии ). Несмотря на достижения в области технологий и понимания биологических систем, открытие лекарств по-прежнему остается длительным, «дорогим, сложным и неэффективным процессом» с низким уровнем новых терапевтических открытий. [6] В 2010 году стоимость исследований и разработок каждого нового молекулярного объекта составила около 1,8 миллиарда долларов США. [7] В 21 веке фундаментальные исследования финансируются в основном правительствами и благотворительными организациями, тогда как разработки на поздней стадии финансируются в основном фармацевтическими компаниями или венчурными капиталистами. [8] Чтобы попасть на рынок, лекарства должны пройти несколько успешных этапов клинических испытаний и пройти новый процесс утверждения лекарств, который в США называется «Заявка на новое лекарство» .

Обнаружение лекарств, которые могут иметь коммерческий успех или успех в общественном здравоохранении, предполагает сложное взаимодействие между инвесторами, промышленностью, научными кругами, патентным законодательством , исключительностью регулирования, маркетингом и необходимостью сбалансировать секретность с коммуникацией. [9] Между тем, в отношении расстройств, редкость которых означает, что нельзя ожидать большого коммерческого успеха или воздействия на общественное здравоохранение, процесс финансирования орфанных лекарств гарантирует, что люди, страдающие этими расстройствами, могут иметь некоторую надежду на фармакотерапевтические достижения.

История

Идея о том, что действие лекарства в организме человека опосредовано специфическими взаимодействиями молекулы лекарства с биологическими макромолекулами ( в большинстве случаев белками или нуклеиновыми кислотами ), привела ученых к выводу, что для биологической активности необходимы отдельные химические вещества. лекарство. Это положило начало современной эре в фармакологии , когда стандартными лекарствами стали чистые химические вещества вместо неочищенных экстрактов лекарственных растений . Примерами лекарственных соединений, выделенных из сырых препаратов, являются морфин , активное вещество опия, и дигоксин , стимулятор сердца, происходящий из Digitalis lanata . Органическая химия также привела к синтезу многих натуральных продуктов , выделенных из биологических источников.

Исторически сложилось так, что вещества, будь то неочищенные экстракты или очищенные химические вещества, проверялись на биологическую активность без знания биологической цели . Только после того, как активное вещество было идентифицировано, была предпринята попытка определить цель. Этот подход известен как классическая фармакология , передовая фармакология [10] или открытие фенотипических лекарств. [11]

Позже были синтезированы небольшие молекулы, специально нацеленные на известный физиологический/патологический путь, избегая массового скрининга банков хранимых соединений. Это привело к большим успехам, таким как работа Гертруды Элион и Джорджа Х. Хитчингса по пуриновому метаболизму , [12] [13] работа Джеймса Блэка [14] по бета-блокаторам и циметидину , а также открытие статинов Акирой Эндо. . [15] Другим сторонником подхода к разработке химических аналогов известных активных веществ был сэр Дэвид Джек из компании Allen and Hanbury's, позже Glaxo , который разработал первый ингаляционный селективный бета2-адренергический агонист для лечения астмы, первый ингаляционный стероид для лечения астмы, ранитидин в качестве преемник циметидина и поддержал разработку триптанов. [16]

Гертруда Элион, работавшая в основном с группой из менее чем 50 человек над аналогами пурина, внесла свой вклад в открытие первого противовирусного препарата; первый иммунодепрессант ( азатиоприн ), позволивший проводить трансплантацию органов человека; первый препарат, вызвавший ремиссию детской лейкемии; основные противораковые методы лечения; противомалярийное средство; антибактериальное средство; и лечение подагры.

Клонирование человеческих белков сделало возможным скрининг больших библиотек соединений на предмет конкретных мишеней, которые, как считалось, связаны с конкретными заболеваниями. Этот подход известен как обратная фармакология и сегодня является наиболее часто используемым подходом. [17]

В 2020-х годах кубиты и квантовые вычисления начали использоваться для сокращения времени, необходимого для открытия лекарств. [18]

Цели

«Мишень» производится в фармацевтической промышленности. [8] Как правило, «мишенью» является естественная клеточная или молекулярная структура, вовлеченная в интересующую патологию, на которую должен действовать разрабатываемый препарат. [8] Однако различие между «новой» и «установленной» целью можно провести без полного понимания того, что такое «цель». Это различие обычно проводится фармацевтическими компаниями, занимающимися открытием и разработкой терапевтических средств. [8] По оценкам 2011 года, 435 продуктов генома человека были идентифицированы как терапевтические мишени для лекарств, одобренных FDA. [19]

«Установленные мишени» — это те, для которых существует хорошее научное понимание, подкрепленное длительной историей публикаций, как того, как мишень функционирует в нормальной физиологии, так и того, как она участвует в патологии человека. [2] Это не означает, что механизм действия лекарств, которые, как считается, действуют через определенную установленную мишень, полностью понятен. [2] Скорее, «установлено» относится непосредственно к объему исходной информации, доступной по цели, в частности функциональной информации. В общем, «новыми целями» являются все те цели, которые не являются «установленными целями», но которые были или являются предметом усилий по открытию лекарств. Большинство мишеней, выбранных для поиска лекарств, являются белки, такие как рецепторы, связанные с G-белком (GPCR) и протеинкиназы . [20]

Показ и дизайн

Процесс поиска нового лекарства против выбранной мишени для конкретного заболевания обычно включает высокопроизводительный скрининг (HTS), при котором большие библиотеки химических веществ проверяются на их способность модифицировать мишень. Например, если мишенью является новый GPCR , соединения будут проверяться на их способность ингибировать или стимулировать этот рецептор (см. антагонист и агонист ): если мишенью является протеинкиназа , химические вещества будут проверены на их способность ингибировать этот рецептор. киназа. [21]

Другая функция HTS — показать, насколько селективны соединения по отношению к выбранной мишени, поскольку нужно найти молекулу, которая будет мешать только выбранной мишени, но не другим связанным мишеням. [21] С этой целью будут проведены другие проверки, чтобы увидеть, будут ли «попадания» на выбранную цель мешать другим связанным целям – это процесс перекрестной проверки. [21] Перекрестный скрининг полезен, поскольку чем больше несвязанных целей поражает соединение, тем больше вероятность того, что нецелевая токсичность возникнет с этим соединением, как только оно попадет в клинику. [21]

Маловероятно, что в результате этих ранних скринингов появится идеальный кандидат на лекарство. Одним из первых шагов является проверка соединений, из которых вряд ли можно будет получить лекарство; например, соединения, которые являются совпадениями почти во всех анализах и классифицируются химиками-медиками как « интерференционные соединения для всех анализов », удаляются на этом этапе, если они еще не были удалены из химической библиотеки. [22] [23] [24] Часто наблюдается, что несколько соединений обладают определенной степенью активности , и если эти соединения имеют общие химические характеристики, затем можно разработать один или несколько фармакофоров . На этом этапе химики-медики попытаются использовать отношения структура-активность (SAR) для улучшения определенных свойств ведущего соединения :

Этот процесс потребует нескольких итеративных циклов скрининга, в ходе которых, как мы надеемся, свойства новых молекулярных структур улучшатся и позволят предпочтительным соединениям пройти испытания in vitro и in vivo на активность в выбранной модели заболевания.

К физико-химическим свойствам, связанным с абсорбцией лекарств, относятся ионизация (pKa) и растворимость; проницаемость можно определить с помощью PAMPA и Caco-2 . PAMPA привлекателен в качестве раннего скрининга из-за низкого потребления препарата и низкой стоимости по сравнению с такими тестами, как Caco-2, тесты на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), с которыми существует высокая корреляция.

Для оценки качества соединения или ряда соединений можно использовать ряд параметров, как это предложено в « Правиле пяти» Липинского . Такие параметры включают расчетные свойства, такие как cLogP , для оценки липофильности, молекулярной массы , площади полярной поверхности и измеряемые свойства, такие как эффективность, измерение ферментативного клиренса in vitro и т. д. Некоторые дескрипторы, такие как эффективность лиганда [25] (LE) и липофильная эффективность. [26] [27] (LiPE) объединяют такие параметры для оценки лекарственного сходства .

Хотя HTS является широко используемым методом открытия новых лекарств, это не единственный метод. Часто можно начать с молекулы, которая уже обладает некоторыми желаемыми свойствами. Такая молекула могла бы быть извлечена из натурального продукта или даже представлять собой лекарство на рынке, которое можно было бы улучшить (так называемые лекарства «я тоже»). Также часто используются другие методы, такие как виртуальный скрининг с высокой пропускной способностью , когда скрининг осуществляется с использованием компьютерных моделей и попыткой «пристыковать» виртуальные библиотеки к цели. [21]

Другой метод открытия лекарств — это создание лекарств de novo , при котором делается прогноз, какие химические вещества могут (например) вписаться в активный сайт целевого фермента. Например, виртуальный скрининг и компьютерный дизайн лекарств часто используются для выявления новых химических фрагментов, которые могут взаимодействовать с целевым белком. [28] [29] Молекулярное моделирование [30] и моделирование молекулярной динамики могут использоваться в качестве руководства для улучшения эффективности и свойств новых лекарственных препаратов. [31] [32] [33]

В сообществе разработчиков лекарств также произошел сдвиг парадигмы: переход от HTS, который является дорогостоящим и может охватывать только ограниченное химическое пространство , к скринингу небольших библиотек (максимум несколько тысяч соединений). К ним относятся обнаружение свинца на основе фрагментов (FBDD) [34] [35] [36] [37] и динамическая комбинаторная химия, направленная на белки . [38] [39] [40] [41] [42] Лиганды в этих подходах обычно намного меньше, и они связываются с целевым белком с более слабой аффинностью связывания , чем совпадения, которые идентифицируются с помощью HTS. Часто требуются дальнейшие модификации путем органического синтеза в соединения свинца. Такие модификации часто определяются рентгеновской кристаллографией белка комплекса белок-фрагмент. [43] [44] [45] Преимущества этих подходов заключаются в том, что они позволяют более эффективный скрининг, а библиотека соединений, хотя и небольшая, обычно охватывает большое химическое пространство по сравнению с HTS.

Фенотипический скрининг также предоставил новые химические отправные точки для открытия лекарств. [46] [47]   Были использованы различные модели, включая дрожжи, рыбок данио, червей, иммортализованные клеточные линии, первичные клеточные линии, клеточные линии, полученные от пациентов, и модели цельных животных. Эти скрининги предназначены для поиска соединений, которые обращают вспять фенотип заболевания, такой как смерть, агрегация белков, экспрессия мутантного белка или пролиферация клеток, как примеры в более целостной модели клетки или организма. Для этих сит часто используются меньшие по размеру ситовые комплекты, особенно когда модели дороги или требуют много времени для эксплуатации. [48]   ​​Во многих случаях точный механизм действия попаданий с этих экранов неизвестен, и для его выяснения могут потребоваться обширные эксперименты по деконволюции цели. Развитие области хемопротеомики привело к появлению многочисленных стратегий для определения мишеней лекарств в этих случаях. [49]

Как только будет создана серия ведущих соединений с достаточной целевой эффективностью, селективностью и благоприятными свойствами, подобными лекарственным средствам, одно или два соединения будут предложены для разработки лекарств . Лучшее из них обычно называют ведущим соединением , а другое будет обозначать как «резервное». Эти решения обычно поддерживаются инновациями в области компьютерного моделирования. [50] [51] [52]

Некоторые из основных вычислительных методов, используемых при разработке лекарств. Вычислительные методы играют важную роль в разработке лекарств, помогая идентифицировать потенциальных кандидатов на лекарства, прогнозировать их свойства и оптимизировать их конструкцию. [53]

Природа как источник

Традиционно многие лекарства и другие химические вещества с биологической активностью были обнаружены путем изучения химических веществ, которые организмы создают, чтобы влиять на активность других организмов для выживания. [54]

Несмотря на рост комбинаторной химии как неотъемлемой части процесса открытия свинца, натуральные продукты по-прежнему играют важную роль в качестве исходного материала для открытия лекарств. [55] В отчете 2007 года [56] было обнаружено, что из 974 новых химических соединений малых молекул, разработанных в период с 1981 по 2006 год, 63% были природными или полусинтетическими производными натуральных продуктов . В некоторых областях терапии, таких как противомикробные препараты, противоопухолевые препараты, антигипертензивные и противовоспалительные препараты, эти цифры были выше. [ нужна цитата ]

Натуральные продукты могут быть полезны в качестве источника новых химических структур для современных методов разработки антибактериальной терапии. [57]

Растительного происхождения

Многие вторичные метаболиты, вырабатываемые растениями, обладают потенциальными терапевтическими лечебными свойствами. Эти вторичные метаболиты содержат, связываются и изменяют функции белков (рецепторов, ферментов и т. д.). Следовательно, натуральные продукты растительного происхождения часто использовались в качестве отправной точки для открытия лекарств. [58] [59] [60] [61] [3]

История

До эпохи Возрождения подавляющее большинство лекарств в западной медицине представляли собой экстракты растительного происхождения. [62] Это привело к накоплению информации о потенциале видов растений как важных источников исходных материалов для открытия лекарств. [63] Ботанические знания о различных метаболитах и ​​гормонах , которые производятся в разных анатомических частях растения (например, корнях, листьях и цветах), имеют решающее значение для правильной идентификации биоактивных и фармакологических свойств растений. [63] [64] Выявление новых лекарств и их одобрение на рынке оказалось сложным процессом из-за правил, установленных национальными агентствами по регулированию лекарственных средств . [65]

Жасмонаты

Химическая структура метилжасмоната (ЖА).

Жасмонаты играют важную роль в ответах на повреждения и внутриклеточные сигналы. Они индуцируют апоптоз [66] [67] и белковый каскад через ингибитор протеиназ [66] обладают защитными функциями [68] и регулируют реакцию растений на различные биотические и абиотические стрессы . [68] [69] Жасмонаты также обладают способностью напрямую действовать на митохондриальные мембраны, вызывая деполяризацию мембраны за счет высвобождения метаболитов . [70]

Производные жасмоната (JAD) также играют важную роль в реакции на раны и регенерации тканей в растительных клетках. Также было обнаружено, что они оказывают омолаживающее воздействие на эпидермальный слой человека . [71] Предполагается, что они взаимодействуют с полисахаридами протеогликанами (PG) и гликозаминогликанами (GAG) , которые являются важными компонентами внеклеточного матрикса (ECM), помогающими реконструировать ECM. [72] Открытие JAD в восстановлении кожи вызвало новый интерес к влиянию этих растительных гормонов в терапевтических медицинских целях. [71]

Салицилаты

Химическая структура ацетилсалициловой кислоты, более известной как аспирин.

Салициловая кислота (СК), фитогормон , первоначально была получена из коры ивы и с тех пор была обнаружена у многих видов. Он играет важную роль в иммунитете растений , хотя его роль еще не до конца понята учеными. [73] Они участвуют в болезнях и иммунных реакциях в тканях растений и животных. У них есть белки, связывающие салициловую кислоту (SABP), которые, как было показано, влияют на многие ткани животных. [73] Первые обнаруженные лечебные свойства выделенного соединения были связаны с лечением боли и лихорадки. Они также играют активную роль в подавлении пролиферации клеток. [66] Они обладают способностью вызывать гибель лимфобластного лейкоза и других раковых клеток человека. [66] Одним из наиболее распространенных препаратов, полученных из салицилатов, является аспирин , также известный как ацетилсалициловая кислота, обладающая противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. [73] [74]

животного происхождения

Некоторые лекарства, используемые в современной медицине, были обнаружены на животных или основаны на соединениях, обнаруженных в животных. Например, антикоагулянтные препараты гирудин и его синтетический аналог бивалирудин основаны на химическом составе слюны пиявки Hirudo Medicariis . [75] Эксенатид , используемый для лечения диабета 2 типа , был разработан из соединений слюны монстра Гила , ядовитой ящерицы . [76]

Микробные метаболиты

Микробы конкурируют за жизненное пространство и питательные вещества. Чтобы выжить в этих условиях, многие микробы развили способность предотвращать размножение конкурирующих видов. Микробы являются основным источником противомикробных препаратов. Изоляты Streptomyces были настолько ценным источником антибиотиков, что их назвали лекарственными плесенями. Классическим примером антибиотика, открытого в качестве защитного механизма против другого микроба, является пенициллин в бактериальных культурах, зараженных грибами Penicillium в 1928 году .

Морские беспозвоночные

Морская среда является потенциальным источником новых биологически активных веществ. [77] Нуклеозиды арабинозы , обнаруженные у морских беспозвоночных в 1950-х годах, впервые продемонстрировали, что сахарные фрагменты, отличные от рибозы и дезоксирибозы, могут образовывать биоактивные нуклеозидные структуры. Это продолжалось до 2004 года, когда был одобрен первый препарат морского происхождения. [ нужна цитата ] [ сомнительно – обсудить ] Например, токсин зиконотид конусной улитки , также известный как Приалт, лечит тяжелую нейропатическую боль. Несколько других агентов морского происхождения в настоящее время проходят клинические испытания при таких показаниях, как рак, противовоспалительное действие и боль. Одним из классов этих агентов являются бриостатиноподобные соединения, которые исследуются в качестве противораковой терапии. [ нужна цитата ]

Химическое разнообразие

Как упоминалось выше, комбинаторная химия была ключевой технологией, позволяющей эффективно создавать большие библиотеки скрининга для нужд высокопроизводительного скрининга. Однако теперь, после двух десятилетий комбинаторной химии, было отмечено, что, несмотря на возросшую эффективность химического синтеза, увеличения количества свинца или потенциальных лекарств достигнуто не было. [56] Это привело к анализу химических характеристик продуктов комбинаторной химии по сравнению с существующими лекарствами или натуральными продуктами. Концепция хемоинформатики «химическое разнообразие», изображаемая как распределение соединений в химическом пространстве на основе их физико-химических характеристик, часто используется для описания различий между библиотеками комбинаторной химии и природными продуктами. Синтетические, комбинаторные библиотечные соединения, похоже, охватывают лишь ограниченное и довольно однородное химическое пространство, тогда как существующие лекарства и особенно натуральные продукты демонстрируют гораздо большее химическое разнообразие, более равномерно распределяясь в химическом пространстве. [55] Наиболее заметными различиями между натуральными продуктами и соединениями в библиотеках комбинаторной химии являются количество хиральных центров (намного выше в природных соединениях), жесткость структуры (выше в природных соединениях) и количество ароматических фрагментов (выше в библиотеках комбинаторной химии). . Другие химические различия между этими двумя группами включают природу гетероатомов (O и N обогащены природными продуктами, а атомы S и галогена чаще присутствуют в синтетических соединениях), а также уровень неароматической ненасыщенности (более высокий в натуральных продуктах). Поскольку как жесткость структуры, так и хиральность являются общепризнанными факторами в медицинской химии, которые, как известно, повышают специфичность и эффективность соединений в качестве лекарств, было высказано предположение, что натуральные продукты выгодно отличаются от современных библиотек комбинаторной химии в качестве потенциальных ведущих молекул.

Скрининг

Существуют два основных подхода к поиску новых биоактивных химических веществ из природных источников.

Первый иногда называют случайным сбором и отбором материала, однако сбор далеко не случайный. Биологические (часто ботанические) знания часто используются для выявления многообещающих семей. Этот подход эффективен, поскольку лишь небольшая часть биоразнообразия Земли когда-либо проверялась на предмет фармацевтической активности. Кроме того, для выживания организмам, живущим в богатой видами среде, необходимо развивать защитные и конкурентные механизмы. Эти механизмы могут быть использованы при разработке полезных лекарств.

Сбор образцов растений, животных и микробов из богатых экосистем потенциально может привести к появлению новых биологических видов деятельности, которые стоит использовать в процессе разработки лекарств. Одним из примеров успешного использования этой стратегии является скрининг противоопухолевых препаратов, проводимый Национальным институтом рака , который начался в 1960-х годах. Паклитаксел был идентифицирован из тиса тихоокеанского Taxus brevifolia . Паклитаксел продемонстрировал противоопухолевую активность по ранее неописанному механизму (стабилизация микротрубочек) и в настоящее время одобрен для клинического применения для лечения рака легких, молочной железы и яичников, а также саркомы Капоши . В начале XXI века кабазитаксел (производство французской фирмы Sanofi ), еще один родственник таксола , оказался эффективным против рака простаты , в том числе потому, что он предотвращает образование микротрубочек, которые раздвигают хромосомы в делящихся клетках (например, как раковые клетки). Другими примерами являются: 1. Камптотека ( Камптотецин · Топотекан · Иринотекан · Рубитекан · Белотекан ); 2. Подофиллум ( Этопозид · Тенипозид ); 3а. Антрациклины ( Акларубицин · Даунорубицин · Доксорубицин · Эпирубицин · Идарубицин · Амрубицин · Пирарубицин · Валрубицин · Зорубицин ); 3б. Антрацендионы ( Митоксантрон · Пиксантрон ).

Второй основной подход включает в себя этноботанику , изучение общего использования растений в обществе, и этнофармакологию , область внутри этноботаники, которая ориентирована конкретно на медицинское использование.

Артемизинин , противомалярийное средство из полыни сладкой Artemisia annua , используемое в китайской медицине с 200 г. до н. э., является одним из препаратов, используемых в составе комбинированной терапии мультирезистентного Plasmodium falciparum .

Кроме того, поскольку машинное обучение стало более совершенным, виртуальный скрининг теперь стал возможностью для разработчиков лекарств. Алгоритмы искусственного интеллекта используются для виртуального скрининга химических соединений, который включает в себя прогнозирование активности соединения против конкретной цели. Используя алгоритмы машинного обучения для анализа больших объемов химических данных, исследователи могут выявить потенциальных новых кандидатов на лекарства, которые с большей вероятностью будут эффективны против конкретного заболевания. Алгоритмы, такие как классификаторы ближайших соседей, RF, машины экстремального обучения, SVM и глубокие нейронные сети (DNN), используются для VS на основе возможности синтеза, а также могут прогнозировать активность и токсичность in vivo. [78]

Структурное объяснение

Выяснение химической структуры имеет решающее значение, чтобы избежать повторного открытия химического агента, который уже известен своей структурой и химической активностью. Масс-спектрометрия — это метод, при котором отдельные соединения идентифицируются на основе соотношения их масса/заряд после ионизации. Химические соединения существуют в природе в виде смесей, поэтому для разделения отдельных химических веществ часто используется сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Доступны базы данных масс-спектров известных соединений, которые можно использовать для присвоения структуры неизвестному масс-спектру. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса является основным методом определения химической структуры природных продуктов. ЯМР дает информацию об отдельных атомах водорода и углерода в структуре, что позволяет детально восстановить архитектуру молекулы.

Новое применение препарата

Когда лекарство разрабатывается, и на протяжении всей истории его исследований имеются доказательства, показывающие, что оно безопасно и эффективно для использования по назначению в Соединенных Штатах, компания может подать заявку – Заявку на новое лекарство (NDA) – чтобы коммерциализировать и сделать препарат доступным. для клинического применения. [79] Статус NDA позволяет FDA проверять все представленные данные о препарате, чтобы принять решение о том, одобрить или не одобрить кандидат на препарат, исходя из его безопасности, специфичности эффекта и эффективности доз. [79]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Процесс разработки лекарств». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 года . Проверено 18 декабря 2019 г.
  2. ^ abc «Процесс разработки лекарств: Шаг 1: Открытие». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 года . Проверено 18 декабря 2019 г.
  3. ^ ab Helleboid S, Haug C, Lamottke K и др. Идентификация встречающегося в природе неорускогенина как биодоступного, мощного и высокоаффинного агониста ядерного рецептора RORα (NR1F1). Журнал биомолекулярного скрининга. 2014;19(3):399–406. https://doi.org/10.1177/1087057113497095.
  4. ^ Херрманн А., Рознер М., Вернер Т. и др. Мощное ингибирование репликации ВИЧ в первичных клетках человека с помощью новых синтетических поликетидов, вдохновленных ауреотином. Sci Rep 10, 1326 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-57843-9.
  5. ^ «Процесс разработки лекарств: Шаг 3: Клинические исследования». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 года . Проверено 18 декабря 2019 г.
  6. ↑ Энсон Д., Ма Дж., Хе JQ (1 мая 2009 г.). «Идентификация кардиотоксичных соединений». Новости генной инженерии и биотехнологии . Техническая заметка. Том. 29, нет. 9. Мэри Энн Либерт. стр. 34–35. ISSN  1935-472X. OCLC  77706455. Архивировано из оригинала 21 сентября 2012 года . Проверено 25 июля 2009 г.
  7. ^ Пол С.М., Мителка Д.С., Данвидди КТ, Персингер CC, Мунос Б.Х., Линдборг С.Р., Шахт А.Л. (март 2010 г.). «Как повысить продуктивность исследований и разработок: главная задача фармацевтической промышленности». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 9 (3): 203–14. дои : 10.1038/nrd3078 . PMID  20168317. S2CID  1299234.
  8. ^ abcd Текущая модель финансирования разработки лекарств: от концепции к одобрению. Институт медицины (США), Форум по открытию, разработке и трансляции лекарств, National Academies Press, Вашингтон (округ Колумбия). 2009.
  9. ^ Уоррен Дж. (апрель 2011 г.). «Открытие лекарств: уроки эволюции». Британский журнал клинической фармакологии . 71 (4): 497–503. дои : 10.1111/j.1365-2125.2010.03854.x. ПМК 3080636 . ПМИД  21395642. 
  10. ^ Такенака Т (сентябрь 2001 г.). «Классическая и обратная фармакология в открытии лекарств». БЖУ Интернешнл . 88 (Приложение 2): 7–10, обсуждение 49–50. дои : 10.1111/j.1464-410X.2001.00112.x . ПМИД  11589663.
  11. ^ Ли Дж.А., Улик М.Т., Моксхэм СМ, Томандл Д., Салл DJ (май 2012 г.). «Открытие современных фенотипических лекарств — это жизнеспособная неоклассическая фармацевтическая стратегия». Журнал медицинской химии . 55 (10): 4527–38. дои : 10.1021/jm201649s. ПМИД  22409666.
  12. ^ Элион ГБ (1993). «В поисках лекарства». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 33 : 1–23. дои : 10.1146/annurev.pa.33.040193.000245. ПМИД  8494337.
  13. ^ Элион ГБ. «Пуриновый путь к химиотерапии. Нобелевская лекция 1988 г.».
  14. ^ Блэк Дж. «Лекарства из выхолощенных гормонов: принципы синоптического антагонизма. Нобелевская лекция 1988 г.» . Проверено 28 февраля 2014 г.
  15. ^ Эндо А. «Открытие статинов и их развитие» . Проверено 28 февраля 2014 г.
  16. ^ Уоттс Дж. (2012). «Некролог: сэр Дэвид Джек». Ланцет . 379 (9811): 116. doi : 10.1016/S0140-6736(12)60053-1 . S2CID  54305535.
  17. ^ Суинни, округ Колумбия, Энтони Дж (июль 2011 г.). «Как были открыты новые лекарства?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (7): 507–19. дои : 10.1038/nrd3480. PMID  21701501. S2CID  19171881.
  18. ^ «Qubit Pharmaceuticals ускоряет открытие лекарств с помощью гибридных квантовых вычислений» . Провод HPC. 30 ноября 2022 г.
  19. ^ Раск-Андерсен М., Альмен М.С., Шит Х.Б. (август 2011 г.). «Тенденции в использовании новых мишеней для наркотиков». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (8): 579–90. дои : 10.1038/nrd3478. PMID  21804595. S2CID  3328752.
  20. ^ Джейкобсон К.А. (декабрь 2015 г.). «Новые парадигмы в открытии лекарств GPCR». Биохимическая фармакология . 98 (4): 541–555. дои :10.1016/j.bcp.2015.08.085. ПМЦ 4967540 . ПМИД  26265138. 
  21. ^ abcde Чен, Я; Кирхмайр, Йоханнес (6 сентября 2020 г.). «Хеминформатика в открытии лекарств на основе натуральных продуктов». Молекулярная информатика . 39 (12): 2000171. doi :10.1002/minf.202000171. ISSN  1868-1743. ПМЦ 7757247 . ПМИД  32725781. 
  22. ↑ Бейкер М (9 января 2017 г.). «Обманчивый куркумин — поучительная история для химиков». Природа . 541 (7636): 144–145. Бибкод : 2017Natur.541..144B. дои : 10.1038/541144a . ПМИД  28079090.
  23. ^ Далин Дж.Л., Уолтерс, Массачусетс (июль 2014 г.). «Основная роль химии в высокопроизводительной сортировке». Будущая медицинская химия . 6 (11): 1265–90. дои : 10.4155/fmc.14.60. ПМЦ 4465542 . ПМИД  25163000. 
  24. ^ Баелл Дж.Б., Холлоуэй, Джорджия (апрель 2010 г.). «Новые подструктурные фильтры для удаления соединений, мешающих пан-анализу (PAINS), из скрининговых библиотек и их исключения из биоанализов». Журнал медицинской химии . 53 (7): 2719–40. CiteSeerX 10.1.1.394.9155 . дои : 10.1021/jm901137j. ПМИД  20131845. 
  25. ^ Хопкинс А.Л., Жених Ч.Р., Алекс А. (май 2004 г.). «Эффективность лиганда: полезный показатель для выбора свинца». Открытие наркотиков сегодня . 9 (10): 430–1. дои : 10.1016/S1359-6446(04)03069-7. ПМИД  15109945.
  26. ^ Рикманс Т., Эдвардс М.П., ​​Хорн В.А., Коррейя А.М., Оуэн Д.Р., Томпсон Л.Р., Тран И, Тутт М.Ф., Янг Т. (август 2009 г.). «Быстрая оценка новой серии селективных агонистов CB (2) с использованием протоколов параллельного синтеза: анализ липофильной эффективности (LipE)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (15): 4406–9. doi :10.1016/j.bmcl.2009.05.062. ПМИД  19500981.
  27. ^ Лисон П.Д., Спрингторп Б (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–90. дои : 10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  28. ^ Рестер Ю (июль 2008 г.). «От виртуальности к реальности - Виртуальный скрининг при обнаружении и оптимизации свинцов: взгляд на медицинскую химию». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 11 (4): 559–68. ПМИД  18600572.
  29. ^ Роллингер Дж. М., Ступпнер Х., Лангер Т. (2008). «Виртуальный скрининг на обнаружение биологически активных натуральных продуктов». Природные соединения как лекарства. Том I. Прогресс в исследованиях лекарств. Том. 65. С. 211, 213–49. дои : 10.1007/978-3-7643-8117-2_6. ISBN 978-3-7643-8098-4. ПМК  7124045 . ПМИД  18084917.
  30. ^ Барселлос ГБ, Паули I, Касерес Р.А., Тиммерс Л.Ф., Диас Р., де Азеведо В.Ф. (декабрь 2008 г.). «Молекулярное моделирование как инструмент для открытия лекарств». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 9 (12): 1084–91. дои : 10.2174/138945008786949388. ПМИД  19128219.
  31. ^ Даррант JD, Маккаммон JA (октябрь 2011 г.). «Молекулярно-динамическое моделирование и открытие лекарств». БМК Биология . 9:71 . дои : 10.1186/1741-7007-9-71 . ПМК 3203851 . ПМИД  22035460. 
  32. ^ Борхани Д.В., Шоу Д.Е. (январь 2012 г.). «Будущее молекулярно-динамического моделирования в открытии лекарств». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 26 (1): 15–26. Бибкод : 2012JCAMD..26...15B. doi : 10.1007/s10822-011-9517-y. ПМЦ 3268975 . ПМИД  22183577. 
  33. ^ Циемни М, Курчински М, Камель К, Колински А, Алам Н, Шулер-Фурман О, Кмиецик С (май 2018 г.). «Белко-пептидный докинг: возможности и проблемы». Открытие наркотиков сегодня . 23 (8): 1530–1537. дои : 10.1016/j.drudis.2018.05.006 . ПМИД  29733895.
  34. ^ Эрлансон Д.А., Макдауэлл Р.С., О'Брайен Т. (июль 2004 г.). «Открытие лекарств на основе фрагментов». Журнал медицинской химии . 47 (14): 3463–82. дои : 10.1021/jm040031v. ПМИД  15214773.
  35. ^ Фолкерс Г., Янке В., Эрлансон Д.А., Маннхольд Р., Кубиньи Х. (2006). Фрагментарные подходы к открытию лекарств (методы и принципы медицинской химии) . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31291-7.
  36. ^ Эрлансон Д.А. (июнь 2011 г.). «Введение в открытие лекарств на основе фрагментов». Открытие лекарств на основе фрагментов и рентгеновская кристаллография . Том. 317. стр. 1–32. дои : 10.1007/128_2011_180. ISBN 978-3-642-27539-5. ПМИД  21695633. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  37. ^ Эдвард З., Майкл С. (2008). Открытие лекарств на основе фрагментов: практический подход . Уайли.
  38. ^ Грини М.Ф., Бхат В.Т. (2010). «Глава 2: Динамическая комбинаторная химия, направленная на белки». В Миллере Б.Л. (ред.). Динамическая комбинаторная химия: в открытии лекарств, бионеорганической химии и материаловедении . Нью-Джерси: Джон Уайли и сыновья. стр. 43–82.
  39. ^ Хуан Р., Люн И.К. (июль 2016 г.). «Динамическая комбинаторная химия, направленная на белки: руководство по открытию белковых лигандов и ингибиторов». Молекулы . 21 (7): 910. doi : 10,3390/molecules21070910 . ПМК 6273345 . ПМИД  27438816. 
  40. ^ Мондал М., Хирш АК (апрель 2015 г.). «Динамическая комбинаторная химия: инструмент для облегчения идентификации ингибиторов белковых мишеней». Обзоры химического общества . 44 (8): 2455–88. дои : 10.1039/c4cs00493k . ПМИД  25706945.
  41. ^ Херрманн А (март 2014 г.). «Динамическая комбинаторная / ковалентная химия: инструмент для чтения, генерации и модуляции биологической активности соединений и смесей соединений». Обзоры химического общества . 43 (6): 1899–933. дои : 10.1039/c3cs60336a. ПМИД  24296754.
  42. ^ Хохгюртель М, Лен Дж. М. (2006). «Глава 16: Динамическое комбинаторное разнообразие в открытии лекарств». Янке В., Эрлансон Д.А. (ред.). Фрагментарные подходы к открытию лекарств . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 341–364. ISBN 9783527312917.
  43. ^ Калиандро Р., Бельвизо Д.Б., Ареста Б.М., де Кандия М., Альтомаре CD (июнь 2013 г.). «Кристаллография белка и разработка лекарств на основе фрагментов». Будущая медицинская химия . 5 (10): 1121–40. дои : 10.4155/fmc.13.84. ПМИД  23795969.
  44. ^ Чилингарян З., Инь З., Окли А.Дж. (октябрь 2012 г.). «Скрининг на основе фрагментов методом кристаллографии белков: успехи и подводные камни». Международный журнал молекулярных наук . 13 (10): 12857–79. дои : 10.3390/ijms131012857 . ПМЦ 3497300 . ПМИД  23202926. 
  45. ^ Валаде А., Урбан Д., Бо Дж. М. (январь – февраль 2007 г.). «Выбор двумя галактозилтрансферазами разных связующих из одной и той же динамической комбинаторной библиотеки на основе уридина». Журнал комбинаторной химии . 9 (1): 1–4. дои : 10.1021/cc060033w. ПМИД  17206823.
  46. ^ Чжэн В., Торн Н., МакКью Дж.К. (ноябрь 2013 г.). «Фенотипический скрининг как новый подход к открытию лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 18 (21–22): 1067–1073. doi :10.1016/j.drudis.2013.07.001. ПМЦ 4531371 . ПМИД  23850704. 
  47. ^ Суинни, округ Колумбия, Энтони Дж (июнь 2011 г.). «Как были открыты новые лекарства?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (7): 507–519. дои : 10.1038/nrd3480. PMID  21701501. S2CID  19171881.
  48. ^ Браун Д.Г., Вобст Х.Дж. (март 2020 г.). «Возможности и проблемы фенотипического скрининга исследований нейродегенеративных заболеваний». Журнал медицинской химии . 63 (5): 1823–1840. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00797. PMID  31268707. S2CID  195798523.
  49. ^ Мёллеринг Р.Э., Краватт Б.Ф. (январь 2012 г.). «Как хемопротеомика может способствовать открытию и разработке лекарств». Химия и биология . 19 (1): 11–22. doi :10.1016/j.chembiol.2012.01.001. ПМК 3312051 . ПМИД  22284350. 
  50. ^ Маршалл С.Ф., Бургхаус Р., Коссон В., Чунг С.Ю., Ченель М., ДеллаПаскуа О. и др. (март 2016 г.). «Передовая практика открытия и разработки лекарств на основе моделей: практика, применение и документация». КПТ . 5 (3): 93–122. дои : 10.1002/psp4.12049 . ПМК 4809625 . ПМИД  27069774. 
  51. ^ Маршалл С., Мадабуши Р., Манолис Э., Крудис К., Стааб А., Дикстра К., Виссер С.А. (февраль 2019 г.). «Открытие и разработка лекарств на основе моделей: современная передовая практика отрасли, ожидания регулирующих органов и перспективы на будущее». КПТ . 8 (2): 87–96. дои : 10.1002/psp4.12372 . ПМК 6389350 . ПМИД  30411538. 
  52. ^ Ван Вейк RC (2020). «Стратегия открытия и разработки лекарств на основе моделей для быстрой разработки комбинаций противотуберкулезных препаратов». Прикладные науки . 10 (2376): 2376. дои : 10.3390/app10072376 .
  53. ^ Балатти, Гало, Э.; Барлетта, Патрисио, Дж.; Перес, Андрес, Д.; Джудисесси, Сильвана, Л.; Мартинес-Серон, Мария, К. (10 октября 2022 г.), Инамуддин; Алталхи, Тарик; Круз, Джордди Н.; Рефат, Моамен Салах Эль-Дин (ред.), «Подходы машинного обучения для улучшения прогнозирования взаимодействия мишени и лекарства», Разработка лекарств с использованием машинного обучения (1-е изд.), Wiley, стр. 21–96, номер документа : 10.1002/9781394167258 .ch2, ISBN 978-1-394-16628-2, получено 27 января 2023 г.
  54. ^ Рейгоса М.Дж., Педрол Н., Гонсалес Л. (2006), Аллелопатия: физиологический процесс с экологическими последствиями , Springer, p. 1, ISBN 978-1-4020-4279-9
  55. ^ аб Фехер М., Шмидт Дж. М. (2003). «Распределение свойств: различия между лекарствами, натуральными продуктами и молекулами из комбинаторной химии». Журнал химической информации и компьютерных наук . 43 (1): 218–27. дои : 10.1021/ci0200467. ПМИД  12546556.
  56. ^ ab Newman DJ, Cragg GM (март 2007 г.). «Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет». Журнал натуральных продуктов . 70 (3): 461–77. дои : 10.1021/np068054v . ПМИД  17309302.
  57. ^ фон Нуссбаум Ф., Брандс М., Хинцен Б., Вейганд С., Хабих Д. (август 2006 г.). «Антибактериальные натуральные продукты в медицинской химии – исход или возрождение?». Ангеванде Хеми . 45 (31): 5072–129. дои : 10.1002/anie.200600350. PMID  16881035. Обращение с натуральными продуктами является обременительным, требующим нестандартизированных рабочих процессов и расширенных сроков. Возвращение к натуральным продуктам с использованием современной химии и инструментов поиска целей из биологии (обратная геномика) является одним из вариантов их возрождения.
  58. ^ Ли JW, Ведерас JC (июль 2009 г.). «Открытие лекарств и натуральные продукты: конец эпохи или бесконечный фронтир?». Наука . 325 (5937): 161–5. Бибкод : 2009Sci...325..161L. дои : 10.1126/science.1168243. PMID  19589993. S2CID  207777087. Учитывая нынешнюю структуру HTS в основных фармацевтических отраслях и усиление государственных ограничений на одобрение лекарств, вполне возможно, что количество новых лекарств, полученных из натуральных продуктов, может снизиться до нуля. Однако это, скорее всего, будет временным явлением, поскольку потенциал новых открытий в долгосрочной перспективе огромен.
  59. ^ Харви А.Л., Эдрада-Эбель Р., Куинн Р.Дж. (2015). «Возрождение натуральных продуктов для открытия лекарств в эпоху геномики» (PDF) . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 14 (2): 111–29. дои : 10.1038/nrd4510. hdl : 10072/141449 . PMID  25614221. S2CID  12369182. Здесь мы рассматриваем стратегии скрининга натуральных продуктов, которые используют последние технические достижения, которые уменьшили [технические барьеры для скрининга натуральных продуктов в высокопроизводительных анализах]. Растущее признание функциональных анализов и фенотипических скринингов может в дальнейшем способствовать возрождению интереса к натуральным продуктам для открытия лекарств.
  60. ^ Ньюман DJ, Cragg GM (2016). «Натуральные продукты как источники новых лекарств с 1981 по 2014 год». Журнал натуральных продуктов . 79 (3): 629–61. doi : 10.1021/acs.jnatprod.5b01055 . PMID  26852623. ... использование натуральных продуктов и/или их новых структур с целью обнаружения и разработки конечного лекарственного препарата все еще живо и здорово. Например, в области рака за период примерно с 1940-х годов до конца 2014 года из 175 одобренных малых молекул 131, или 75%, являются отличными от «S» (синтетических), причем 85 или 49%, фактически являющихся либо натуральными продуктами, либо полученными непосредственно из них.
  61. ^ Торре Б.Г., Альберисио Ф (2017). «Фармацевтическая промышленность в 2016 году. Анализ разрешений FDA на лекарства с точки зрения типа молекулы». Молекулы (Базель, Швейцария) . 22 (3): 368. doi : 10,3390/molecules22030368 . ПМК 6155368 . PMID  28264468. Результаты 2016 года показывают, что так называемые малые молекулы теряют позиции по сравнению с биологическими препаратами, биомолекулами и другими молекулами, вдохновленными натуральными продуктами. 
  62. ^ Саттон Д. (2007). «Педаниос Диоскорид: запись о медицинском использовании растений». В Хаксли Р. (ред.). Великие натуралисты . Лондон: Темза и Гудзон , с Музеем естественной истории . стр. 32–37. ISBN 978-0-500-25139-3.
  63. ^ аб Ан К. (март 2017 г.). «Мировая тенденция использования растительных препаратов и стратегии разработки глобальных лекарств». Отчеты БМБ . 50 (3): 111–116. дои : 10.5483/BMBRep.2017.50.3.221. ПМК 5422022 . ПМИД  27998396. 
  64. ^ Wink M (сентябрь 2015 г.). «Способы действия растительных лекарственных средств и вторичных метаболитов растений». Лекарства . 2 (3): 251–286. дои : 10.3390/medicines2030251 . ПМЦ 5456217 . ПМИД  28930211. 
  65. ^ Оиси С., Кимура С.И., Ногучи С., Кондо М., Кондо Ю., Симокава Ю., Ивао Ю., Итай С. (январь 2018 г.). «Новая методология сокращения масштабов от коммерческого до лабораторного масштаба для оптимизации рецептур мягких гелевых капсул растительного происхождения в коммерческом масштабе». Международный фармацевтический журнал . 535 (1–2): 371–378. doi : 10.1016/j.ijpharm.2017.11.029. ПМИД  29154803.
  66. ^ abcd Fingrut O, Flescher E (апрель 2002 г.). «Гормоны стресса растений подавляют пролиферацию и вызывают апоптоз раковых клеток человека». Лейкемия . 16 (4): 608–16. дои : 10.1038/sj.leu.2402419 . ПМИД  11960340.
  67. ^ Чжан М., Чжан М.В., Чжан Л., Чжан Л. (24 июля 2015 г.). «Метилжасмонат и его потенциал в терапии рака». Сигнализация и поведение растений . 10 (9): e1062199. дои : 10.1080/15592324.2015.1062199. ПМЦ 4883903 . ПМИД  26208889. 
  68. ^ аб Тернер Дж. Г., Эллис С., Девото А (2002). «Сигнальный путь жасмоната». Растительная клетка . 14 (Приложение): S153–64. дои : 10.1105/tpc.000679. ПМК 151253 . ПМИД  12045275. 
  69. ^ Ахмад П., Расул С., Гул А., Шейх С.А., Акрам Н.А., Ашраф М., Кази А.М., Гусель С. (2016). «Жасмонаты: многофункциональная роль в устойчивости к стрессу». Границы в науке о растениях . 7 : 813. doi : 10.3389/fpls.2016.00813 . ПМК 4908892 . ПМИД  27379115. 
  70. ^ Ротем Р., Хейфец А., Финрут О., Бликштейн Д., Шаклай М., Флешер Э. (март 2005 г.). «Жасмонаты: новые противораковые агенты, действующие непосредственно и избирательно на митохондрии раковых клеток человека». Исследования рака . 65 (5): 1984–93. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3091 . ПМИД  15753398.
  71. ^ ab Мишле Дж. Ф., Олив С., Рие Э., Фагот Д., Симонетти Л., Гэйли Дж. Б., Далко-Чсиба М., Бернар Б. А., Перейра Р. (май 2012 г.). «Антивозрастной потенциал нового производного жасмоновой кислоты (LR2412): оценка in vitro с использованием реконструированного эпидермиса Episkin™». Экспериментальная дерматология . 21 (5): 398–400. дои : 10.1111/j.1600-0625.2012.01480.x . ПМИД  22509841.
  72. ^ Генриет Э., Ягер С., Тран С., Бастьен П., Мишле Ж.Ф., Минондо А.М., Форманек Ф., Далко-Чсиба М., Лортат-Джейкоб Х., Бретон Л., Вивес Р.Р. (сентябрь 2017 г.). «Производное жасмоновой кислоты улучшает заживление кожи и вызывает изменения в экспрессии протеогликанов и структуре гликозаминогликанов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1861 (9): 2250–2260. дои : 10.1016/j.bbagen.2017.06.006. ПМИД  28602514.
  73. ^ abc Клессиг Д.Ф., Тиан М., Чой Х.В. (26 мая 2016 г.). «Множественные цели применения салициловой кислоты и ее производных в растениях и животных». Границы в иммунологии . 7 : 206. дои : 10.3389/fimmu.2016.00206 . ПМК 4880560 . ПМИД  27303403. 
  74. ^ Пирпойнт WS (1994). «Салициловая кислота и ее производные в растениях: лекарства, метаболиты и молекулы-мессенджеры». В Кунц М. (ред.). Достижения в ботанических исследованиях . Том. 20. стр. 163–235. дои : 10.1016/S0065-2296(08)60217-7. ISBN 978-0-12-809447-1.
  75. ^ Тейлор Т., Кэмпбелл Коннектикут, Келли Б. (июль 2021 г.). «Обзор бивалирудина для механической поддержки кровообращения у детей и взрослых». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 21 (4): 395–409. doi : 10.1007/s40256-020-00450-w. ПМЦ 7654565 . ПМИД  33174088. 
  76. ^ Шьяндан Д.С., Ройл П., Клар С., Шарма П., Во Н., Снэйт А. (октябрь 2011 г.). «Аналоги глюкагоноподобных пептидов при сахарном диабете 2 типа». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (10): CD006423. дои : 10.1002/14651858.cd006423.pub2. ПМК 6486297 . ПМИД  21975753. 
  77. ^ Фолкнер DJ, Ньюман DJ, Cragg GM (февраль 2004 г.). «Исследования морской флоры и фауны островов Палау». Отчеты о натуральных продуктах . 21 (1): 50–76. дои : 10.1039/b300664f. ПМИД  15039835.
  78. ^ krishgen2023 (10 марта 2023 г.). «Искусственный интеллект в исследованиях по поиску лекарств: краткий обзор». Кришген Биосистемс . Проверено 16 сентября 2023 г.{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  79. ^ ab «Процесс разработки лекарств. Шаг 4: Обзор лекарств FDA». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 года . Проверено 18 декабря 2019 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки