Морфометрия мозга является подразделом как морфометрии , так и наук о мозге , занимающимся измерением структур мозга и их изменений в процессе развития , старения, обучения, болезней и эволюции . Поскольку аутопсийное вскрытие, как правило, невозможно на живом мозге , морфометрия мозга начинается с неинвазивных данных нейровизуализации , обычно получаемых с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти данные рождаются цифровыми , что позволяет исследователям дополнительно анализировать изображения мозга, используя передовые математические и статистические методы, такие как количественная оценка формы или многомерный анализ . Это позволяет исследователям количественно оценивать анатомические особенности мозга с точки зрения формы, массы, объема (например, гиппокампа или первичной и вторичной зрительной коры ), а также получать более конкретную информацию, такую как коэффициент энцефализации , плотность серого вещества и связность белого вещества, гирификация , толщина коры или количество спинномозговой жидкости . Эти переменные затем могут быть отображены в объеме мозга или на поверхности мозга, предоставляя удобный способ оценки их паттерна и степени с течением времени, среди отдельных лиц или даже между различными биологическими видами . Эта область быстро развивается вместе с методами нейровизуализации, которые предоставляют базовые данные, но также развивается частично независимо от них, как часть новой области нейроинформатики , которая занимается разработкой и адаптацией алгоритмов для анализа этих данных.
Термин картирование мозга часто используется взаимозаменяемо с морфометрией мозга, хотя картирование в более узком смысле проецирования свойств мозга на шаблонный мозг, строго говоря, является лишь подполем морфометрии мозга. С другой стороны, хотя и гораздо реже, нейроморфометрия также иногда используется как синоним морфометрии мозга (особенно в более ранней литературе, например, Haug 1986), хотя технически является лишь одним из ее подполей.
Морфология и функция такого сложного органа , как мозг, являются результатом многочисленных биохимических и биофизических процессов, взаимодействующих весьма сложным образом в различных масштабах пространства и времени (Vallender et al., 2008). Большинство генов, которые, как известно, контролируют эти процессы во время развития мозга , созревания и старения, являются высококонсервативными ( Holland, 2003), хотя некоторые демонстрируют полиморфизмы (ср. Meda et al., 2008), и выраженные различия на когнитивном уровне присутствуют даже среди близкородственных видов или между особями внутри вида (Roth and Dicke, 2005).
Напротив, вариации в макроскопической анатомии мозга (то есть на уровне детализации, все еще различимом невооруженным глазом ) достаточно консервативны, чтобы позволить проводить сравнительный анализ , и в то же время достаточно разнообразны, чтобы отражать вариации внутри и между особями и видами: поскольку морфологический анализ, сравнивающий мозг на разных онтогенетических или патогенных стадиях, может раскрыть важную информацию о ходе нормального или аномального развития внутри данного вида, межвидовые сравнительные исследования имеют аналогичный потенциал для выявления эволюционных тенденций и филогенетических связей.
Учитывая, что методы визуализации, обычно используемые для морфометрических исследований мозга, по сути, имеют молекулярную или даже субатомную природу, ряд факторов может помешать получению количественной оценки структур мозга. К ним относятся все параметры, упомянутые в разделе «Приложения», а также состояние гидратации, гормональный статус, прием лекарств и злоупотребление психоактивными веществами.
Для морфометрии мозга есть два основных условия: во-первых, интересующие мозговые особенности должны быть измеримыми, а во-вторых, должны быть статистические методы для количественного сравнения измерений. Сравнения особенностей формы составляют основу таксономии Линнея , и даже в случаях конвергентной эволюции или расстройств мозга они по-прежнему предоставляют массу информации о природе вовлеченных процессов. Сравнения формы долгое время ограничивались простыми и в основном объемными или срезовыми измерениями, но получили огромную выгоду от цифровой революции, поскольку теперь все виды форм в любом количестве измерений могут обрабатываться численно.
Кроме того, хотя извлечение морфометрических параметров, таких как масса мозга или объем ликвора , может быть относительно простым в посмертных образцах, большинство исследований на живых субъектах по необходимости должны будут использовать косвенный подход: пространственное представление мозга или его компонентов получается с помощью подходящей техники нейровизуализации , и интересующие параметры затем могут быть проанализированы на этой основе. Такое структурное представление мозга также является предпосылкой для интерпретации функциональной нейровизуализации .
Дизайн морфометрического исследования мозга зависит от множества факторов, которые можно грубо классифицировать следующим образом: во-первых, в зависимости от того, являются ли онтогенетические, патологические или филогенетические проблемы целевыми, исследование может быть спроектировано как продольное (в пределах одного мозга, измеренное в разное время) или поперечное (в разных мозгах). Во-вторых, данные изображений мозга могут быть получены с использованием различных модальностей нейровизуализации . В-третьих, свойства мозга могут быть проанализированы в разных масштабах (например, во всем мозге, областях интереса , корковых или подкорковых структурах). В-четвертых, данные могут быть подвергнуты различным видам обработки и анализа. Морфометрия мозга как дисциплина в основном занимается разработкой инструментов, решающих этот четвертый пункт, и интеграцией с предыдущими.
За исключением обычно основанной на срезах гистологии мозга, данные нейровизуализации обычно хранятся в виде матриц вокселей . Таким образом, наиболее популярный морфометрический метод известен как морфометрия на основе вокселей ( VBM; ср. Wright et al., 1995; Ashburner and Friston, 2000; Good et al., 2001). Тем не менее, поскольку воксель изображения не является биологически значимой единицей, были разработаны другие подходы, которые потенциально имеют более близкое соответствие биологическим структурам: морфометрия на основе деформации (DBM), морфометрия на основе поверхности (SBM) и отслеживание волокон на основе диффузионно-взвешенной визуализации (DTI или DSI). Все четыре метода обычно выполняются на основе данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) , причем первые три обычно используют T1-взвешенные (например, Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo, MP-RAGE) и иногда T2-взвешенные импульсные последовательности , в то время как DTI/DSI используют диффузионно -взвешенные. Однако недавняя оценка алгоритмов/программного обеспечения морфометрии демонстрирует несоответствие между несколькими из них. [1] Это обусловливает необходимость систематической и количественной проверки и оценки области.
Изображения МР генерируются сложным взаимодействием статических и динамических электромагнитных полей и интересующей ткани, а именно мозга, который инкапсулирован в голове субъекта. Следовательно, необработанные изображения содержат шум из различных источников, а именно движения головы (сканирование, подходящее для морфометрии, обычно занимает порядка 10 мин), который вряд ли можно исправить или смоделировать, и поля смещения (ни одно из задействованных электромагнитных полей не является однородным по всей голове или мозгу), которые можно смоделировать.
Далее изображение сегментируется на не-мозговую и мозговую ткань, причем последняя обычно подсегментируется по крайней мере на серое вещество (СВ), белое вещество (БВ) и спинномозговую жидкость (СМЖ). Поскольку воксели изображения вблизи границ классов обычно не содержат только один вид ткани, возникают эффекты частичного объема, которые можно скорректировать.
Для сравнения различных сканирований (внутри или между субъектами) различия в размере и форме мозга устраняются путем пространственной нормализации (т. е. регистрации) отдельных изображений в стереотаксическом пространстве шаблонного мозга. Регистрация может быть выполнена с использованием методов низкого разрешения (т. е. преобразований жесткого тела или аффинных преобразований ) или высокого разрешения (т. е. высоконелинейных), а шаблоны могут быть созданы из пула мозгов исследования, из атласа мозга или производного генератора шаблонов .
Как зарегистрированные изображения, так и поля деформации, полученные при регистрации, могут использоваться для морфометрического анализа, тем самым обеспечивая основу для воксельной морфометрии (VBM) и деформационной морфометрии (DBM). Изображения, сегментированные по классам тканей, также могут использоваться для преобразования границ сегментации в параметрические поверхности, анализ которых является фокусом поверхностной морфометрии (SBM).
После сегментации отдельных изображений они регистрируются в шаблоне. Затем каждый воксель содержит меру вероятности, согласно которой он принадлежит к определенному классу сегментации. Для серого вещества эта величина обычно называется плотностью серого вещества (GMD) или концентрацией серого вещества (GMC), или вероятностью серого вещества (GMP).
Для того чтобы скорректировать изменения объема из-за регистрации, объем серого вещества (GMV) в исходном мозге можно рассчитать, умножив GMD на якобианские детерминанты деформаций, используемых для регистрации мозга в шаблоне. Класс-специфические объемы для WM и CSF определяются аналогично.
Локальные различия в плотности или объеме различных классов сегментации затем могут быть статистически проанализированы по сканированиям и интерпретированы в анатомических терминах (например, как атрофия серого вещества). Поскольку VBM доступен для многих основных пакетов программного обеспечения для нейровизуализации (например, FSL и SPM ), он предоставляет эффективный инструмент для проверки или создания определенных гипотез об изменениях мозга с течением времени. Примечательно, что в отличие от DBM, значительная критика и слова предостережения относительно правильной интерпретации результатов VBM были высказаны медицинским вычислительным сообществом изображений [2] [3]
В DBM используются высоконелинейные алгоритмы регистрации, а статистический анализ выполняется не на зарегистрированных вокселях, а на полях деформации, используемых для их регистрации [4] (что требует многомерных подходов) или на их производных скалярных свойствах, что допускает одномерные подходы [5] . Один из распространенных вариантов, иногда называемый тензорной морфометрией (TBM), основан на якобианском детерминанте матрицы деформации.
Конечно, существует множество решений для таких нелинейных процедур деформации, и для надлежащего баланса между потенциально противоположными требованиями к глобальной и локальной подгонке формы разрабатываются все более сложные алгоритмы регистрации. Однако большинство из них являются вычислительно затратными, если применяются с сеткой высокого разрешения. Самым большим преимуществом DBM по сравнению с VBM является его способность обнаруживать тонкие изменения в продольных исследованиях. Однако из-за большого разнообразия алгоритмов регистрации не существует общепринятого стандарта для DBM, что также препятствует его включению в основные пакеты программного обеспечения для нейровизуализации.
Морфометрия на основе паттернов (PBM) — это метод морфометрии мозга, впервые предложенный в PBM. [6] Он основан на DBM и VBM. PBM основан на применении обучения разреженного словаря к морфометрии. В отличие от типичных подходов на основе вокселей, которые зависят от одномерных статистических тестов в определенных местоположениях вокселей, PBM извлекает многомерные паттерны непосредственно из всего изображения. Преимущество этого заключается в том, что выводы делаются не локально, как в VBM или DBM, а глобально. Это позволяет методу определять, подходят ли комбинации вокселей лучше для разделения изучаемых групп, а не отдельные воксели. Кроме того, метод более устойчив к изменениям в базовых алгоритмах регистрации по сравнению с типичным анализом DBM.
После сегментации мозга границу между различными классами тканей можно реконструировать как поверхность , на которой можно проводить морфометрический анализ (например, в направлении извитости ) или на которую можно проецировать результаты такого анализа .
Методы отслеживания нервных волокон являются последним детищем этого набора морфологических подходов на основе МРТ. Они определяют путь нервных волокон в мозге с помощью диффузионно-тензорной визуализации или диффузионно-спектральной визуализации (например, Douaud et al., 2007 и O'Donnell et al., 2009).
Диффеоморфометрия [7] фокусируется на сравнении форм и образов с метрической структурой, основанной на диффеоморфизмах, и занимает центральное место в области вычислительной анатомии . [8] Диффеоморфная регистрация, [9] введенная в 90-х годах, теперь является важным игроком, который использует вычислительные процедуры для построения соответствий между системами координат, основанными на разреженных признаках и плотных изображениях, таких как ANTS, [10] DARTEL, [11] DEMONS, [12] LDDMM , [13] или StationaryLDDMM. [14] Воксельная морфометрия (VBM) является важным методом, построенным на многих из этих принципов. Методы, основанные на диффеоморфных потоках, используются в Например, деформации могут быть диффеоморфизмами окружающего пространства, что приводит к структуре LDDMM ( диффеоморфное метрическое отображение больших деформаций ) для сравнения форм. [15] Одной из таких деформаций является правая инвариантная метрика вычислительной анатомии , которая обобщает метрику несжимаемых эйлеровых потоков, включая норму Соболева, гарантируя гладкость потоков. [16] Также были определены метрики, которые связаны с гамильтоновыми управлениями диффеоморфных потоков. [17]
Качественно самые большие изменения в индивидууме обычно происходят во время раннего развития, а более тонкие — во время старения и обучения, в то время как патологические изменения могут сильно различаться по своей степени, а межиндивидуальные различия увеличиваются как в течение жизни, так и на протяжении всей жизни. Описанные выше морфометрические методы предоставляют средства для количественного анализа таких изменений, и МРТ применяется ко все большему количеству популяций мозга, соответствующих этим временным масштабам, как у людей, так и у разных видов. Однако в настоящее время большинство приложений морфометрии мозга на основе МРТ имеют клиническую направленность, то есть они помогают диагностировать и контролировать нейропсихиатрические расстройства, в частности нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера) или психотические расстройства (например, шизофрения).
МРТ редко проводится во время беременности и в неонатальный период, чтобы избежать стресса для матери и ребенка. Однако в случаях осложнений при родах и других клинических событий такие данные собираются. Например, Дюбуа и др., 2008 проанализировали гиризацию у недоношенных новорожденных при рождении и обнаружили, что она является предиктором функциональной оценки в возрасте, эквивалентном доношенному, а Сераг и др. [18] создали 4D-атлас развивающегося неонатального мозга, который привел к построению кривых роста мозга с 28-44 недель постменструального возраста. Помимо недоношенных детей, было проведено несколько крупномасштабных продольных МРТ-морфометрических исследований (часто в сочетании с поперечными подходами и другими методами нейровизуализации) нормального развития мозга у людей. [19] Используя воксельный подход и ряд дополнительных подходов, эти исследования выявили (или неинвазивно подтвердили с точки зрения предыдущих гистологических исследований, которые не могут быть продольными), что созревание мозга включает дифференциальный рост серого и белого вещества, что ход созревания не является линейным и что он заметно различается в разных областях мозга. [20] Для того чтобы интерпретировать эти результаты, необходимо учитывать клеточные процессы, особенно те, которые управляют обрезкой аксонов, дендритов и синапсов до тех пор, пока не будет достигнут взрослый образец связности всего мозга (который лучше всего можно контролировать с помощью методов диффузионно-взвешенных).
В то время как белое вещество увеличивается в течение раннего развития и подросткового возраста, а серое вещество уменьшается в этот период, как правило, не затрагивая тела нейронных клеток, ситуация меняется после возраста около 50 лет, когда атрофия затрагивает серое и, возможно, также белое вещество. Наиболее убедительным объяснением этого является то, что отдельные нейроны умирают, что приводит к потере как их тел клеток (т. е. серого вещества), так и их миелинизированных аксонов (т. е. белого вещества). Изменения серого вещества можно наблюдать как по плотности серого вещества, так и по гирификации. То, что потеря белого вещества не столь очевидна, как для серого вещества, указывает на то, что изменения происходят также в не-нервной ткани, например, в сосудистой системе или микроглии.
Возможно, наиболее глубокое влияние морфометрии мозга на наше понимание взаимосвязей между структурой и функцией мозга на сегодняшний день было оказано серией исследований VBM, нацеленных на изучение мастерства в различных выступлениях: было обнаружено, что у лицензированных водителей такси в Лондоне наблюдается двустороннее увеличение объема серого вещества в задней части гиппокампа , как по сравнению с контрольной группой из общей популяции [21], так и с водителями лондонских автобусов, соответствующими по опыту вождения и уровню стресса . Аналогичным образом, было также обнаружено, что изменения в сером веществе коррелируют с профессиональным опытом у музыкантов, математиков и медитаторов, а также со знанием второго языка.
Более того, двусторонние изменения серого вещества в задней и боковой теменной коре у студентов-медиков, готовящихся к промежуточному экзамену, можно было обнаружить всего за три месяца.
Эти исследования профессиональной подготовки вдохновили на вопросы об ограничениях морфометрии на основе МРТ с точки зрения временных периодов, в течение которых можно обнаружить структурные изменения мозга. Важными детерминантами этих ограничений являются скорость и пространственная протяженность самих изменений. Конечно, некоторые события, такие как несчастные случаи, инсульт, метастазы опухоли или хирургическое вмешательство, могут глубоко изменить структуру мозга в течение очень коротких периодов, и эти изменения можно визуализировать с помощью МРТ и других методов нейровизуализации. Учитывая временные ограничения в таких условиях, морфометрия мозга редко используется в диагностике, а скорее используется для мониторинга прогресса в течение недель, месяцев и более.
В одном исследовании было обнаружено, что у новичков в жонглировании наблюдалось двустороннее расширение серого вещества в медиальной височной зрительной области (также известной как V5) в течение трехмесячного периода, в течение которого они учились поддерживать каскад из трех мячей в течение как минимум минуты. Никаких изменений не наблюдалось в контрольной группе, которая не занималась жонглированием. Степень этих изменений у жонглеров снизилась в течение последующего трехмесячного периода, в течение которого они не практиковали жонглирование. Чтобы дополнительно определить временной ход этих изменений, эксперимент был повторен с другой молодой группой, сканируемой через более короткие интервалы, и к тому времени типичные изменения в V5 уже можно было обнаружить всего через семь дней практики жонглирования. Наблюдаемые изменения были больше на начальной фазе обучения, чем во время продолжающихся тренировок.
В то время как в двух предыдущих исследованиях участвовали студенты в возрасте около двадцати лет, эксперименты недавно были повторены с пожилой группой, выявив тот же тип структурных изменений, хотя и ослабленных более низкими показателями жонглирования этой группы. [22]
Используя совершенно другой вид вмешательства — применение транскраниальной магнитной стимуляции в ежедневных сеансах в течение пяти дней — изменения наблюдались в целевых областях ТМС и около них, а также в базальных ганглиях добровольцев в возрасте около двадцати пяти лет по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Однако возможно, что эти изменения просто отражают эффекты васкуляризации.
В совокупности эти морфометрические исследования убедительно подтверждают идею о том, что пластичность мозга — изменения структуры мозга — остается возможной на протяжении всей жизни и вполне может быть адаптацией к изменениям в функции мозга, которая, как также было показано, меняется с опытом. Название этого раздела должно было подчеркнуть это, а именно, что пластичность и обучение предоставляют две перспективы — функциональную и структурную — на одно и то же явление, мозг, который меняется со временем.
Заболевания головного мозга — это область, в которой морфометрия мозга применяется чаще всего, и объем литературы по этой теме огромен.
Изменения мозга также накапливаются в течение периодов, превышающих индивидуальную жизнь, но хотя исследования близнецов установили, что структура человеческого мозга в высокой степени наследуется, морфометрические исследования мозга с таким расширенным охватом редки. Однако в контексте расстройств с известным или предполагаемым наследственным компонентом ряд исследований сравнивали морфометрию мозга пациентов как с контрольной группой без расстройств, так и с субъектами с высоким риском развития расстройства. Последняя группа обычно включает членов семьи.
Даже большие временные разрывы можно преодолеть, сравнивая популяции людей с достаточно долгой историей генетического разделения, например, центральноевропейцев и японцев. В одном исследовании на поверхности сравнивалась форма мозга между этими двумя группами и была обнаружена разница в их асимметрии мозга, зависящей от пола. Исследования нейровизуализации такого рода в сочетании с функциональными и поведенческими данными открывают многообещающие и пока в значительной степени неисследованные пути для понимания сходств и различий между различными группами людей.
Подобно морфологическим анализам, сравнивающим мозг на разных онтогенетических или патогенетических стадиях, которые могут раскрыть важную информацию о нормальном или аномальном развитии в пределах данного вида, сравнительные межвидовые исследования обладают аналогичным потенциалом для выявления эволюционных тенденций и филогенетических связей. Действительно, сравнения форм (хотя исторически с акцентом на качественные критерии) легли в основу биологической таксономии до эры генетики. Существуют три основных источника для сравнительных эволюционных исследований: ископаемые останки, свежесохраненные посмертные или in vivo исследования.
В летописи окаменелостей преобладают структуры, которые уже были биоминерализованы в течение жизни соответствующего организма (в случае позвоночных, в основном, зубы и кости). Мозг, как и другие мягкие ткани, редко окаменевает, но иногда это происходит. Вероятно, самый старый мозг позвоночного, известный сегодня, принадлежал рыбе-крысе, которая жила около 300 миллионов лет назад (Pradel et al., 2009). Хотя наиболее широко используемым методом для визуализации окаменелостей является компьютерная томография (КТ), этот конкретный образец был получен с помощью синхротронной томографии, и недавние исследования МРТ с окаменелостями показывают, что этот метод может быть использован для визуализации по крайней мере подмножества окаменелых мозгов.
Изображения МРТ также были получены из мозга 3200-летней египетской мумии . Однако перспективы того, что какой-либо набор данных трехмерных изображений ископаемого, полуископаемого или мумифицированного мозга когда-либо будет полезен для морфометрического анализа, подобного описанному здесь, невелики, поскольку процессы мумификации и фоссилизации сильно изменяют структуру мягких тканей способом, специфичным для отдельного образца и его подрегионов.
С другой стороны, посмертные образцы живых или недавно вымерших видов обычно позволяют получить качество МРТ-изображений, достаточное для морфометрического анализа, хотя артефакты сохранения должны быть приняты во внимание. Предыдущие исследования МРТ-изображений включают образцы, сохраненные в формалине [23] , замораживанием [24] или в спирте. [25]
Третьей линией сравнительных доказательств были бы межвидовые исследования МРТ in vivo, такие как исследование Риллинга и Инсела (1998), которые исследовали мозг одиннадцати видов приматов с помощью VBM, чтобы пролить новый свет на эволюцию мозга приматов. Другие исследования объединяли морфометрические и поведенческие измерения, и эволюция мозга касается не только приматов: гирификация происходит в мозге млекопитающих, если они достигают размера нескольких сантиметров — причем китообразные доминируют в верхней части спектра — и, как правило, медленно увеличивается с общим размером мозга, следуя степенному закону.