stringtranslate.com

Паркин (белок)

Паркин — это 465- аминокислотный остаток E3 убиквитинлигазы , белка , который у людей и мышей кодируется геном PARK2 . [5] [6] Паркин играет важную роль в убиквитинировании — процессе, при котором молекулы ковалентно маркируются убиквитином (Ub) и направляются к деградации в протеасомах или лизосомах . Убиквитинирование включает последовательное действие трех ферментов. Сначала фермент, активирующий убиквитин E1, связывается с неактивным Ub в эукариотических клетках через тиоэфирную связь и мобилизует его в АТФ-зависимом процессе. Затем Ub переносится на фермент, конъюгирующий убиквитин E2 , перед конъюгацией с целевым белком через убиквитинлигазу E3. [7] Существует множество лигаз E3, которые различаются по структуре и субстратной специфичности, что позволяет избирательно направлять белки на внутриклеточную деградацию.

В частности, паркин распознает белки на внешней мембране митохондрий при клеточном поражении и опосредует очистку поврежденных митохондрий посредством аутофагии и протеасомных механизмов. [8] Паркин также повышает выживаемость клеток, подавляя как митохондриально-зависимый, так и митохондриально-независимый апоптоз . Мутации связаны с митохондриальной дисфункцией, приводящей к гибели нейронов при болезни Паркинсона [9] и аберрантному метаболизму при опухолеобразовании . [10]

Структура

Точная функция паркина неизвестна; однако, белок является компонентом многобелкового комплекса убиквитинлигазы E3, который, в свою очередь, является частью системы убиквитин-протеасома , которая опосредует нацеливание белков на деградацию . [ требуется цитирование ] Известно, что мутации в этом гене вызывают семейную форму болезни Паркинсона, известную как аутосомно-рецессивная ювенильная болезнь Паркинсона (AR-JP). Более того, паркин описывается как необходимый для митофагии (аутофагии митохондрий).

Однако неясно , как потеря функции белка паркина приводит к гибели дофаминергических клеток при этом заболевании. Преобладающая гипотеза заключается в том, что паркин помогает деградировать один или несколько белков, токсичных для дофаминергических нейронов. [ необходима цитата ] Предполагаемые субстраты паркина включают синфилин-1 , CDC-rel1, циклин E , p38 тРНК-синтазу, Pael-R , синаптотагмин XI, sp22 и сам паркин (см. также убиквитинлигаза ). Кроме того, паркин содержит C-концевой мотив, который связывает домены PDZ . Было показано, что паркин ассоциируется зависимым от PDZ образом с доменом PDZ, содержащим белки CASK и PICK1 .

A. Схематическая диаграмма, иллюстрирующая расположение функциональных доменов паркина. B. Карикатурное изображение паркина в его аутоингибированном состоянии, при этом каталитический цистеин в RING2 закрыт RING0, в то время как линкер Ubl и REP предотвращает связывание E2 с RING1. RING0, RING1, IBR и RING2 каждый координируют два иона Zn (приблизительное расположение обозначено серыми кружками) для структурной стабильности, что приводит к стехиометрии 8 Zn2+/паркин.

Как и другие члены семейства RING-between-RING (RBR) лигаз E3, паркин обладает двумя доменами RING finger и областью in-between-RING (IBR). RING1 образует сайт связывания для E2 Ub-конъюгирующего фермента, в то время как RING2 содержит каталитический остаток цистеина (Cys431), который отщепляет Ub от E2 и временно связывает его с E3 через тиоэфирную связь. [8] Переносу Ub способствуют соседние остатки гистидина His433, который принимает протон от Cys431 для его активации, и глутамата Glu444, который участвует в аутоубиквитинировании. [11] Вместе они образуют каталитическую триаду , сборка которой необходима для активации паркина. [12] Паркин также содержит N-концевой Ub-подобный домен (Ubl) для специфического распознавания субстрата , уникальный домен RING0 и репрессорную область (REP), которая тонически подавляет активность лигазы.

В состоянии покоя плотно скрученная конформация паркина делает его неактивным, поскольку доступ к каталитическому остатку RING2 стерически блокируется RING0, в то время как домен связывания E2 на RING1 перекрывается Ubl и REP. [8] Активирующие стимулы нарушают эти междоменные взаимодействия и вызывают коллапс паркина вдоль интерфейса RING1-RING0. [ 12] Активный сайт RING2 тянется к E2-Ub, связанному с RING1, что облегчает образование промежуточного соединения Ub-тиоэфир. Активация паркина требует фосфорилирования серина Ser65 в Ubl серин/треониновой киназой , PINK1 . Добавление заряженного фосфата дестабилизирует гидрофобные взаимодействия между Ubl и соседними субрегионами, снижая аутоингибиторные эффекты этого N-концевого домена. [13] Было обнаружено, что миссенс-мутации Ser65Ala нарушают связывание Ub с паркином, одновременно подавляя привлечение паркина к поврежденным митохондриям. [14] PINK1 также фосфорилирует Ub в Ser65, ускоряя его выброс из E2 и усиливая его сродство к паркину. [13]

Хотя структурные изменения после фосфорилирования неясны, кристаллизация паркина выявила катионный карман в RING0, образованный остатками лизина и аргинина Lys161, Arg163 и Lys211, который образует предполагаемый участок связывания фосфата. [15] Учитывая, что RING0 уникален для паркина и что его гидрофобный интерфейс с RING1 скрывает Cys431 в неактивном паркине, [14] нацеливание фосфорилированного Ub и/или Ubl на эту связывающую нишу может иметь решающее значение для демонтажа аутоингибиторных комплексов во время активации паркина.

Функция

Митофагия

Паркин играет решающую роль в митофагии и клиренсе активных форм кислорода . [16] Митофагия — это устранение поврежденных митохондрий в аутофагосомах , и она зависит от цикла положительной обратной связи, включающего синергическое действие паркина и PINK1. После тяжелого клеточного инсульта снижение потенциала митохондриальной мембраны предотвращает импорт PINK1 в митохондриальный матрикс и заставляет его агрегировать на внешней митохондриальной мембране (OMM). [17] Паркин привлекается в митохондрии после деполяризации и фосфорилируется PINK1, который одновременно фосфорилирует Ub, предварительно конъюгированный с белками митохондриальной мембраны. Фосфорилирование PINK1 и Ub облегчает активацию паркина и дальнейшую сборку моно- и поли-Ub цепей. [13] Учитывая близость этих цепей к PINK1, вероятно дальнейшее фосфорилирование Ub в Ser65, что усиливает мобилизацию паркина и убиквитинирование субстрата в самоусиливающемся цикле . [8]

Субстраты паркина включают митофузины Mfn1 и Mfn2, которые являются большими ГТФазами , способствующими слиянию митохондрий в динамические трубчатые комплексы, которые максимизируют эффективность окислительного фосфорилирования . [18] Однако при повреждении митохондрий необходима деградация белков слияния, чтобы отделить их от сети посредством деления митохондрий и предотвратить повреждение здоровых митохондрий. [19] Поэтому паркин требуется до митофагии, поскольку он убиквинирует Mfn1/2, маркируя его для протеасомной деградации. Протеомные исследования выявили дополнительные белки OMM в качестве субстратов паркина, включая белок деления FIS, его адаптер TBC1D15 и транслоказу TOMM20 и TOMM70, которые облегчают перемещение белков, таких как PINK1, через OMM. [20] Миро (или RHOT1 / RHOT2 ) — это белок OMM, критически важный для аксонального транспорта , который может быть убиквитинирован и направлен на протеасомную деградацию паркином. [21] Распад миро привел к заметному снижению миграции поврежденных митохондрий вдоль аксонов нейронов гиппокампа мыши , [22] что подтверждает важность паркина в отделении дефектных митохондрий от их функционирующих аналогов и ограничении пространственного распространения митохондриальной дисфункции до аутофагии.

Во время митофагии паркин нацеливается на VDAC1 , потенциалзависимый анионный канал, который претерпевает конформационные изменения при деполяризации митохондриальной мембраны, открывая цитозольный домен для убиквитинирования. [17] Подавление экспрессии VDAC1 в клетках HeLa значительно снижает привлечение паркина к деполяризованным митохондриям и их последующее выведение, [23] подчеркивая критическую роль VDAC1 как селективного маркера повреждения митохондрий и инициатора митофагии. После конъюгации Ub паркин привлекает рецепторы аутофагии, такие как p62, TAX1BP1 и CALCOCO2 , облегчая сборку аутофагосом, которые переваривают дефектные митохондрии. [20]

Выживаемость клеток

Благодаря активации сигнализации NF-κB паркин повышает выживаемость и защищает клетки от апоптоза, вызванного стрессом. При клеточном инсульте паркин активирует каталитическую субъединицу HOIP другой лигазы E3 LUBAC. HOIP запускает сборку линейных полимеров Ub на существенном модуляторе NF-κB (NEMO), усиливая транскрипцию митохондриальной GTPase OPA1 . [24] Повышенная трансляция OPA1 поддерживает структуру крист и снижает высвобождение цитохрома C из митохондрий, ингибируя апоптоз, опосредованный каспазой . Важно, что паркин активирует HOIP с большей эффективностью , чем другие факторы, связанные с LUBAC, HOIL-1 и шарпин, [25] что означает, что мобилизация паркина значительно повышает толерантность к умеренным стрессорам .

Паркин обладает сродством к ДНК и вызывает дозозависимое снижение транскрипции и активности проапоптотического фактора p53 . Трансфекция промотора p53 с усеченными версиями паркина в нейроны SH-SY5Y показала, что паркин напрямую связывается с промотором p53 через свой домен RING1. [26] Наоборот, паркин может быть транскрипционной мишенью p53 в клетках легких H460, где он опосредует супрессорное действие опухоли p53. [10] Учитывая его роль в митохондриальном гомеостазе , паркин помогает p53 поддерживать митохондриальное дыхание , ограничивая при этом поглощение глюкозы и выработку лактата , тем самым предотвращая возникновение эффекта Варбурга во время опухолеобразования. [27] Паркин дополнительно повышает уровни цитозольного глутатиона и защищает от окислительного стресса , характеризуя его как критический супрессор опухоли с антигликолитическими и антиоксидантными свойствами . [10]

Клиническое значение

болезнь Паркинсона

PARK2 ( OMIM *602544) — это ген паркина, который может вызывать форму аутосомно-рецессивной ювенильной болезни Паркинсона ( OMIM 600116) из-за мутации в белке паркина. Эта форма генетической мутации может быть одной из наиболее распространенных известных генетических причин раннего начала болезни Паркинсона . В одном исследовании пациентов с началом болезни Паркинсона до 40 лет (10% всех пациентов с БП) у 18% были мутации паркина, с 5% гомозиготными мутациями. [28] Пациенты с аутосомно-рецессивным семейным анамнезом паркинсонизма с гораздо большей вероятностью будут носителями мутаций паркина, если возраст начала заболевания составляет менее 20 лет (80% против 28% с началом в возрасте старше 40 лет). [29]

У пациентов с мутациями паркина (PARK2) нет телец Леви . У таких пациентов развивается синдром, очень похожий на спорадическую форму болезни Паркинсона; однако симптомы у них, как правило, появляются в гораздо более молодом возрасте. У людей мутации потери функции в гене паркина PARK2 были связаны с 50% наследственных и 15% спорадических форм болезни Паркинсона с ювенильным началом . [16] В то время как болезнь Паркинсона традиционно считается нейродегенеративным заболеванием с поздним началом, характеризующимся обогащенными альфа-синуклеином тельцами Леви , аутосомно-рецессивная болезнь Паркинсона из-за мутаций паркина часто начинается рано и не имеет отложений убиквитинированного белка, патогномоничных для спорадической болезни Паркинсона. [21] Паркин-мутантная болезнь Паркинсона также может включать потерю норадренергических нейронов в голубом пятне наряду с характерной дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (SNpc). [30] Однако ее симптомы напоминают симптомы идиопатической болезни Паркинсона, у пациентов наблюдается тремор покоя , постуральная неустойчивость и брадикинезия . [9]

В то время как митохондрии необходимы для генерации АТФ в любой эукариотической клетке , катехоламинергические нейроны особенно зависят от своей правильной функции для очистки от активных форм кислорода, образующихся при метаболизме дофамина, и для обеспечения высоких энергетических потребностей синтеза катехоламинов. [17] Их восприимчивость к окислительному повреждению и метаболическому стрессу делает катехоламинергические нейроны уязвимыми для нейротоксичности , связанной с аберрантной регуляцией митохондриальной активности, что, как предполагается, происходит как при наследственной, так и при идиопатической болезни Паркинсона. Например, у пациентов с болезнью Паркинсона был зарегистрирован повышенный окислительный стресс в нейронах, скелетных мышцах и тромбоцитах , соответствующий сниженной активности комплекса I в цепи переноса электронов , [31], в то время как делеции в митохондриальном геноме были обнаружены в SNpc. [32]

В соответствии с его критической ролью в контроле качества митохондрий, более 120 патогенных мутаций, вызывающих PD, были охарактеризованы на паркине. [8] Такие мутации могут быть наследственными или стохастическими и связаны со структурной нестабильностью, сниженной каталитической эффективностью и аберрантным связыванием субстрата и убиквитинированием. [9] Мутации, как правило, можно разделить на три группы в зависимости от их расположения. Во-первых, те, которые сгруппированы вокруг остатков, координирующих Zn на RING и IBR, могут нарушить структурную целостность и ухудшить катализ . [12] Второй класс мутаций, включая Thr240Arg, влияет на остатки в и вокруг сайта связывания E2 и изменяет аутоингибирование RING1 REP. [33] Наконец, мутации Cys431Phe и Gly430Asp ухудшают активность лигазы в каталитическом сайте и значительно снижают функцию паркина. [8]

Открытие многочисленных немитохондриальных субстратов паркина подтверждает важность паркина в нейрональном гомеостазе, помимо его роли в митохондриальной регуляции. Мощные нейропротекторные способности паркина в ослаблении дофаминергической нейротоксичности, митохондриального отека и эксайтотоксичности были продемонстрированы в клеточных культурах, сверхэкспрессирующих паркин, [9], хотя существование таких механизмов на физиологических уровнях паркина in vivo пока не подтверждено. Другой субстрат паркина, синфилин-1 (кодируемый SNCAIP ), представляет собой белок, взаимодействующий с альфа-синуклеином, который обогащен в ядре телец Леви и убиквитинируется паркином способом, отменяемым семейными мутациями, связанными с болезнью Паркинсона. [34] Паркин может способствовать агрегации альфа-синуклеина и синфилина-1 в тельца Леви, которые конъюгированы с Lys63-связанными цепями поли-Ub и направлены на аутофагическую деградацию. [35] Таким образом, мутации паркина подавляют этот механизм, что приводит к токсическому накоплению растворимых белков, что перегружает протеасому. Агрегация белков запускает нейрональную токсичность, в то же время объясняя отсутствие убиквитинированных тел Леви при мутантной паркиновой болезни Паркин. Аналогичным образом, нативный паркин снижает гибель нейронов SH-SY5Y путем убиквитинирования других компонентов телец Леви, таких как субъединица p38 комплекса аминоацил-тРНК-синтетазы [36] и далеко расположенный выше элемент-связывающий белок 1 [37] посредством добавления Lys48-связанных цепей поли-Ub и направления их на протеасомную деградацию. Паркин также влияет на аксональный транспорт и слияние везикул посредством убиквитинирования тубулина и синаптотагмина XI ( SYT11 ) соответственно, что придает ему модуляторную роль в функции синапса . [9]

Наконец, паркин защищает дофаминергические нейроны от цитотоксичности, вызванной PD-миметиком 6-OHDA , опосредованной подавлением экспрессии нейронального p53 и его последующей активацией апоптотического каскада. [26] Несколько мутаций паркина, связанных с PD, локализуются в RING1 и могут нарушать его способность связывать и подавлять промотор p53 , что приводит к усилению экспрессии p53. [38] У пациентов с PD-мутацией Parkin также наблюдается четырехкратное повышение иммунореактивности p53 , [26] что позволяет предположить, что неэффективность паркин-опосредованного антиапоптоза может быть связана с этиологией PD.

Опухолеобразование

В соответствии с мощными противоопухолевыми свойствами паркина, отрицательные мутации и делеции были зарегистрированы в различных опухолях. Например, число копий PARK2 было снижено в 85% образцов глиобластомы , в то время как рак легких был связан с гетерозиготной делецией PARK2 в локусе 6q25-q27. [39] Дефицит паркина еще больше снизил безрецидивную выживаемость у мышей, облученных инфракрасным излучением, без увеличения частоты возникновения опухолей , что позволяет предположить, что дефицит паркина увеличивает восприимчивость к событиям, способствующим развитию опухолей, а не инициирует образование опухолей. [10] Аналогичным образом, хромосомные разрывы в PARK2 подавляли экспрессию белка каркаса афадина при раке молочной железы , тем самым влияя на целостность эпителия , усиливая метастатический потенциал и ухудшая общий прогноз . [40] Гаплонедостаточная экспрессия PARK2 , вызванная либо уменьшением числа копий, либо гиперметилированием ДНК , была дополнительно обнаружена при спонтанном колоректальном раке , где она ускоряла все стадии развития кишечной аденомы в мышиных моделях. [41] Таким образом, паркин является мощным модулятором прогрессирования опухоли, не вызывая напрямую опухолеобразование.

Взаимодействия

Было показано, что паркин (лигаза) взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000185345 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023826 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N (апрель 1998 г.). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Nature . 392 (6676): 605–8. Bibcode :1998Natur.392..605K. doi :10.1038/33416. PMID  9560156. S2CID  4432261.
  6. ^ Мацумине Х, Ямамура Ю, Хаттори Н, Кобаяши Т, Китада Т, Ёритака А, Мизуно Ю (апрель 1998 г.). «Микроделеция D6S305 в семье аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма (PARK2)». Геномика . 49 (1): 143–6. дои : 10.1006/geno.1997.5196. ПМИД  9570960.
  7. ^ Пиккарт CM, Эддинс MJ (ноябрь 2004 г.). «Убиквитин: структуры, функции, механизмы». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1695 (1–3): 55–72. дои : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.019 . ПМИД  15571809.
  8. ^ abcdef Seirafi M, Kozlov G, Gehring K (июнь 2015 г.). «Структура и функция Паркина». Журнал FEBS . 282 (11): 2076–88. doi :10.1111/febs.13249. PMC 4672691. PMID  25712550 . 
  9. ^ abcde Доусон TM , Доусон VL (2014). "Роль паркина при семейной и спорадической болезни Паркинсона". Расстройства движения . 25 (Приложение 1): S32-9. doi :10.1002/mds.22798. PMC 4115293. PMID  20187240 . 
  10. ^ abcd Zhang C, Lin M, Wu R, Wang X, Yang B, Levine AJ, Hu W, Feng Z (2011). «Parkin, a p53 target gene, mediates the role of p53 in Gluce Metabolism and the Warburg Effect». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (39): 16259–64. Bibcode : 2011PNAS..10816259Z. doi : 10.1073/pnas.1113884108 . PMC 3182683. PMID  21930938 . 
  11. ^ Тремпе Дж. Ф., Сове В., Гренье К., Сейрафи М., Тан М.Ю., Менад М., Аль-Абдул-Вахид С., Кретт Дж., Вонг К., Козлов Г., Нагар Б., Фон Э.А., Геринг К. (июнь 2013 г.). «Структура паркина раскрывает механизмы активации убиквитинлигазы». Наука . 340 (6139): 1451–5. Бибкод : 2013Sci...340.1451T. дои : 10.1126/science.1237908 . PMID  23661642. S2CID  206548928.
  12. ^ abc Райли Б.Е., Лохид Дж.К., Каллауэй К., Веласкес М., Брехт Э., Нгуен Л., Шалер Т., Уокер Д., Ян Ю., Регнстром К., Дип Л., Чжан З., Чиу С., Бова М., Артис Д.Р., Яо Н., Бейкер Дж., Йеднок Т., Джонстон Дж.А. (2013). «Структура и функция убиквитинлигазы Parkin E3 раскрывают аспекты лигаз RING и HECT». Природные коммуникации . 4 : 1982. Бибкод : 2013NatCo...4.1982R. doi : 10.1038/ncomms2982. ПМЦ 3709503 . ПМИД  23770887. 
  13. ^ abc Кояно Ф, Окацу К, Косако Х, Тамура Ю, Го Е, Кимура М, Кимура Ю, Цучия Х, Ёшихара Х, Хирокава Т, Эндо Т, Фон Э.А, Тремпе Дж.Ф., Саэки Ю, Танака К, Мацуда Н ( июнь 2014 г.). «Убиквитин фосфорилируется PINK1 для активации паркина». Природа . 510 (7503): 162–6. Бибкод : 2014Natur.510..162K. дои : 10.1038/nature13392. PMID  24784582. S2CID  4390259.
  14. ^ ab Iguchi M, Kujuro Y, Okatsu K, Koyano F, Kosako H, Kimura M, Suzuki N, Uchiyama S, Tanaka K, Matsuda N (июль 2013 г.). «Parkin-catalyzed ubiquitin-ester transfer is triggered by PINK1-dependentphosphorylation». The Journal of Biological Chemistry . 288 (30): 22019–32. doi : 10.1074/jbc.M113.467530 . PMC 3724655. PMID  23754282 . 
  15. ^ Wauer T, Komander D (июль 2013 г.). «Структура домена человеческой паркинлигазы в состоянии аутоингибирования». The EMBO Journal . 32 (15): 2099–112. doi :10.1038/emboj.2013.125. PMC 3730226. PMID 23727886  . 
  16. ^ ab Olszewska DA, Lynch T (2015). «Поможет ли кристаллический паркин понять будущее болезни Паркинсона?». Frontiers in Neurology . 6 : 35. doi : 10.3389/fneur.2015.00035 . PMC 4338761. PMID 25759682  . 
  17. ^ abc Durcan TM, Fon EA (май 2015). «Три 'P' митофагии: PARKIN, PINK1 и посттрансляционные модификации». Genes & Development . 29 (10): 989–99. doi :10.1101/gad.262758.115. PMC 4441056. PMID  25995186 . 
  18. ^ Youle RJ, van der Bliek AM (август 2012 г.). «Митохондриальное деление, слияние и стресс». Science . 337 (6098): 1062–5. Bibcode :2012Sci...337.1062Y. doi :10.1126/science.1219855. PMC 4762028 . PMID  22936770. 
  19. ^ Twig G, Elorza A, Molina AJ, Mohamed H, Wikstrom JD, Walzer G, Stiles L, Haigh SE, Katz S, Las G, Alroy J, Wu M, Py BF, Yuan J, Deeney JT, Corkey BE, Shirihai OS (январь 2008 г.). «Деление и селективное слияние управляют митохондриальной сегрегацией и элиминацией путем аутофагии». The EMBO Journal . 27 (2): 433–46. doi :10.1038/sj.emboj.7601963. PMC 2234339. PMID  18200046 . 
  20. ^ ab Sarraf SA, Raman M, Guarani-Pereira V, Sowa ME, Huttlin EL, Gygi SP, Harper JW (апрель 2013 г.). «Пейзаж PARKIN-зависимого убиквитилома в ответ на митохондриальную деполяризацию». Nature . 496 (7445): 372–6. Bibcode :2013Natur.496..372S. doi :10.1038/nature12043. PMC 3641819 . PMID  23503661. 
  21. ^ ab Narendra D, Walker JE, Youle R (ноябрь 2012 г.). «Контроль качества митохондрий, опосредованный PINK1 и паркином: связи с паркинсонизмом». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 4 (11): a011338. doi :10.1101/cshperspect.a011338. PMC 3536340. PMID  23125018 . 
  22. ^ Shlevkov E, Kramer T, Schapansky J, LaVoie MJ, Schwarz TL (октябрь 2016 г.). «Сайты фосфорилирования Miro регулируют набор Parkin и подвижность митохондрий». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (41): E6097–E6106. Bibcode : 2016PNAS..113E6097S. doi : 10.1073/pnas.1612283113 . PMC 5068282. PMID  27679849 . 
  23. ^ Geisler S, Holmström KM, Skujat D, Fiesel FC, Rothfuss OC, Kahle PJ, Springer W (февраль 2010 г.). "PINK1/Parkin-опосредованная митофагия зависит от VDAC1 и p62/SQSTM1". Nature Cell Biology . 12 (2): 119–31. doi :10.1038/ncb2012. PMID  20098416. S2CID  26096413.
  24. ^ Алексанянц ГД (2013). "[Применение бальнео-, пелоидо- и сантиметроволновой терапии в комплексном лечении больных ограниченной склеродермией]". Вестник дерматологии и венерологии . 32 (6): 58–60. doi :10.1038/emboj.2013.70. PMC 3630365. PMID  23531882 . 
  25. ^ Мюллер-Ришарт АК, Пилсл А, Бодетт П, Патра М, Хадиан К, Функе М, Пейс Р, Дейнлайн А, Шваймер С, Кун ПХ, Лихтенталер СФ, Мотори Е, Грелия С, Вурст В, Трюмбах Д, Лангер Т , Краппманн Д., Диттмар Г., Тацельт Дж., Винкльхофер К.Ф. (март 2013 г.). «Лигазный паркин E3 поддерживает целостность митохондрий за счет увеличения линейного убиквитинирования NEMO». Молекулярная клетка . 49 (5): 908–21. doi : 10.1016/j.molcel.2013.01.036 . ПМИД  23453807.
  26. ^ abc da Costa CA, Sunyach C, Giaime E, West A, Corti O, Brice A, Safe S, Abou-Sleiman PM, Wood NW, Takahashi H, Goldberg MS, Shen J, Checler F (ноябрь 2009 г.). «Транскрипционная репрессия p53 паркином и нарушение мутациями, связанными с аутосомно-рецессивной ювенильной болезнью Паркинсона». Nature Cell Biology . 11 (11): 1370–5. doi :10.1038/ncb1981. PMC 2952934 . PMID  19801972. 
  27. ^ Matoba S, Kang JG, Patino WD, Wragg A, Boehm M, Gavrilova O, Hurley PJ, Bunz F, Hwang PM (июнь 2006 г.). "p53 регулирует митохондриальное дыхание". Science . 312 (5780): 1650–3. Bibcode :2006Sci...312.1650M. doi :10.1126/science.1126863. PMID  16728594. S2CID  36668814.
  28. ^ Poorkaj P, Nutt JG, James D, Gancher S, Bird TD, Steinbart E, Schellenberg GD, Payami H (август 2004 г.). «Анализ мутации паркина у пациентов клиники с ранним началом [исправленной] болезни Паркинсона». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 129A ( 1): 44–50. doi :10.1002/ajmg.a.30157. PMID  15266615. S2CID  85058092.
  29. ^ Lohmann E, Periquet M, Bonifati V, Wood NW, De Michele G, Bonnet AM, Fraix V, Broussolle E, Horstink MW, Vidailhet M, Verpillat P, Gasser T, Nicholl D, Teive H, Raskin S, Rascol O, Destée A, Ruberg M, Gasparini F, Meco G, Agid Y, Durr A, Brice A (август 2003 г.). «Сколько фенотипических вариаций можно приписать генотипу паркина?». Annals of Neurology . 54 (2): 176–85. doi :10.1002/ana.10613. PMID  12891670. S2CID  6411438.
  30. ^ Ishikawa A, Takahashi H (ноябрь 1998 г.). «Клинические и нейропатологические аспекты аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма». Journal of Neurology . 245 (11 Suppl 3): 4–9. doi :10.1007/pl00007745. PMID  9808334. S2CID  28670790.
  31. ^ Keeney PM, Xie J, Capaldi RA, Bennett JP (май 2006 г.). «Митохондриальный комплекс I мозга при болезни Паркинсона имеет окислительно поврежденные субъединицы, функционально нарушен и неправильно собран». The Journal of Neuroscience . 26 (19): 5256–64. doi :10.1523/JNEUROSCI.0984-06.2006. PMC 6674236 . PMID  16687518. 
  32. ^ Bender A, Krishnan KJ, Morris CM, Taylor GA, Reeve AK, Perry RH, Jaros E, Hersheson JS, Betts J, Klopstock T, Taylor RW, Turnbull DM (май 2006 г.). «Высокие уровни делеций митохондриальной ДНК в нейронах черной субстанции при старении и болезни Паркинсона». Nature Genetics . 38 (5): 515–7. doi :10.1038/ng1769. PMID  16604074. S2CID  13956928.
  33. ^ Shimura H, Hattori N, Kubo S, Mizuno Y, Asakawa S, Minoshima S, Shimizu N, Iwai K, Chiba T, Tanaka K, Suzuki T (июль 2000 г.). «Продукт гена семейной болезни Паркинсона, паркин, является лигазой убиквитин-протеина». Nature Genetics . 25 (3): 302–5. doi :10.1038/77060. PMID  10888878. S2CID  8135537.
  34. ^ ab Chung KK, Zhang Y, Lim KL, Tanaka Y, Huang H, Gao J, Ross CA, Dawson VL, Dawson TM (октябрь 2001 г.). «Parkin ubiquitinates the alpha-synuclein-interacting protein, synphilin-1: implications for Lewy-body formation in Parkinson disease». Nature Medicine . 7 (10): 1144–50. doi :10.1038/nm1001-1144. PMID  11590439. S2CID  12487644.
  35. ^ Tan JM, Wong ES, Kirkpatrick DS, Pletnikova O, Ko HS, Tay SP, Ho MW, Troncoso J, Gygi SP, Lee MK, Dawson VL, Dawson TM, Lim KL (февраль 2008 г.). «Убиквитинирование, связанное с лизином 63, способствует формированию и аутофагическому очищению белковых включений, связанных с нейродегенеративными заболеваниями». Human Molecular Genetics . 17 (3): 431–9. doi : 10.1093/hmg/ddm320 . PMID  17981811.
  36. ^ Corti O, Hampe C, Koutnikova H, Darios F, Jacquier S, Prigent A, Robinson JC, Pradier L, Ruberg M, Mirande M, Hirsch E, Rooney T, Fournier A, Brice A (июнь 2003 г.). «Субъединица p38 комплекса аминоацил-тРНК-синтетазы является субстратом Паркина: связывание биосинтеза белка и нейродегенерации». Human Molecular Genetics . 12 (12): 1427–37. doi : 10.1093/hmg/ddg159 . PMID  12783850.
  37. ^ Ko HS, Kim SW, Sriram SR, Dawson VL, Dawson TM (июнь 2006 г.). «Идентификация белка-1, связывающего элемент дальнего восходящего потока, как аутентичного субстрата Паркина». Журнал биологической химии . 281 (24): 16193–6. doi : 10.1074/jbc.C600041200 . PMID  16672220.
  38. ^ Хаттори Н., Мацумине Х., Асакава С., Китада Т., Ёсино Х., Элибол Б., Брукс А.Дж., Ямамура Ю., Кобаяши Т., Ван М., Ёритака А., Миношима С., Симидзу Н., Мизуно Ю. (август 1998 г.). «Точечные мутации (Thr240Arg и Gln311Stop) [коррекция Thr240Arg и Ala311Stop] в гене Паркина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 249 (3): 754–8. дои : 10.1006/bbrc.1998.9134. ПМИД  9731209.
  39. ^ Виерия С., Тейлор Б.С., Мэн С., Фанг Ф., Йилмаз Э., Виванко I, Джанакираман М., Шульц Н., Ханрахан А.Дж., Пао В., Ладани М., Сандер С., Хеги А., Холланд ЕС, Пати П.Б., Мишель П.С. , Ляу Л., Клоузи Т.Ф. , Меллингхофф И.К., Солит Д.Б., Чан Т.А. (январь 2010 г.). «Соматические мутации гена PARK2, связанного с болезнью Паркинсона, при глиобластоме и других злокачественных новообразованиях человека». Природная генетика . 42 (1): 77–82. дои : 10.1038/ng.491. ПМК 4002225 . ПМИД  19946270. 
  40. ^ Летессье А, Гарридо-Урбани С, Жинестье С, Фурнье Г, Эстерни Б, Монвиль Ф, Аделаида Дж, Жене Дж, Ксерри Л, Дюбрей П, Вьенс П, Шараф-Жоффре Э, Жакмье Дж, Бирнбаум Д, Лопес М, Чаффане М. (январь 2007 г.). «Коррелирующий разрыв PARK2/FRA6E и потеря экспрессии белка AF-6/афадина связаны с плохим исходом при раке молочной железы». Онкоген . 26 (2): 298–307. дои : 10.1038/sj.onc.1209772 . ПМИД  16819513.
  41. ^ Poulogiannis G, McIntyre RE, Dimitriadi M, Apps JR, Wilson CH, Ichimura K, Luo F, Cantley LC, Wyllie AH, Adams DJ, Arends MJ (август 2010 г.). «Делеции PARK2 часто встречаются при спорадическом колоректальном раке и ускоряют развитие аденомы у мышей-мутантов Apc». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (34): 15145–50. Bibcode : 2010PNAS..10715145P. doi : 10.1073/pnas.1009941107 . PMC 2930574. PMID  20696900 . 
  42. ^ Choi P, Golts N, Snyder H, Chong M, Petrucelli L, Hardy J, Sparkman D, Cochran E, Lee JM, Wolozin B (сентябрь 2001 г.). «Совместная ассоциация паркина и альфа-синуклеина». NeuroReport . 12 (13): 2839–43. doi :10.1097/00001756-200109170-00017. PMID  11588587. S2CID  83941655.
  43. ^ ab Kawahara K, Hashimoto M, Bar-On P, Ho GJ, Crews L, Mizuno H, Rockenstein E, Imam SZ, Masliah E (март 2008 г.). «Агрегаты альфа-синуклеина мешают растворимости и распределению паркина: роль в патогенезе болезни Паркинсона». Журнал биологической химии . 283 (11): 6979–87. doi : 10.1074/jbc.M710418200 . PMID  18195004.
  44. ^ Fallon L, Moreau F, Croft BG, Labib N, Gu WJ, Fon EA (январь 2002 г.). «Паркин и CASK/LIN-2 ассоциируются посредством PDZ-опосредованного взаимодействия и локализуются в липидных плотах и ​​постсинаптических плотностях мозга». Журнал биологической химии . 277 (1): 486–91. doi : 10.1074/jbc.M109806200 . PMID  11679592.
  45. ^ ab Staropoli JF, McDermott C, Martinat C, Schulman B, Demireva E, Abeliovich A (март 2003 г.). «Паркин является компонентом SCF-подобного комплекса убиквитинлигазы и защищает постмитотические нейроны от эксайтотоксичности каината». Neuron . 37 (5): 735–49. doi : 10.1016/s0896-6273(03)00084-9 . PMID  12628165. S2CID  17024826.
  46. ^ abcd Имаи Y, Сода M, Хатакеяма S, Акаги T, Хашикава T, Накаяма KI, Такахаши R (июль 2002 г.). «CHIP связан с паркином, геном, ответственным за семейную болезнь Паркинсона, и усиливает его убиквитинлигазную активность». Molecular Cell . 10 (1): 55–67. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00583-x . PMID  12150907.
  47. ^ Имаи Y, Сода M, Иноуэ H, Хаттори N, Мизуно Y, Такахаши R (июнь 2001 г.). «Несвернутый предполагаемый трансмембранный полипептид, который может привести к стрессу эндоплазматического ретикулума, является субстратом Паркина». Cell . 105 (7): 891–902. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00407-x . PMID  11439185. S2CID  721363.
  48. ^ Corti O, Hampe C, Koutnikova H, Darios F, Jacquier S, Prigent A, Robinson JC, Pradier L, Ruberg M, Mirande M, Hirsch E, Rooney T, Fournier A, Brice A (июнь 2003 г.). «Субъединица p38 комплекса аминоацил-тРНК-синтетазы является субстратом Паркина: связывание биосинтеза белка и нейродегенерации». Human Molecular Genetics . 12 (12): 1427–37. doi : 10.1093/hmg/ddg159 . PMID  12783850.
  49. ^ Fukae J, Sato S, Shiba K, Sato K, Mori H, Sharp PA, Mizuno Y, Hattori N (февраль 2009 г.). "Programmed cell death-2 isoform1 isubiquitinated by parkin и increased in the substantia nigra of patients with autosomal recessive Parkinson's disease". FEBS Letters . 583 (3): 521–5. doi : 10.1016/j.febslet.2008.12.055. hdl : 1721.1/96274 . PMID  19146857. S2CID  7121769.
  50. ^ Choi P, Snyder H, Petrucelli L, Theisler C, Chong M, Zhang Y, Lim K, Chung KK, Kehoe K, D'Adamio L, Lee JM, Cochran E, Bowser R, Dawson TM, Wolozin B (октябрь 2003 г.). "SEPT5_v2 is a parkin-binding protein". Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 117 (2): 179–89. doi :10.1016/s0169-328x(03)00318-8. PMID  14559152.
  51. ^ Liu M, Aneja R, Sun X, Xie S, Wang H, Wu X, Dong JT, Li M, Joshi HC, Zhou J (декабрь 2008 г.). «Parkin регулирует экспрессию Eg5 с помощью инактивации убиквитинированной Hsp70 NH2-терминальной киназы». Журнал биологической химии . 283 (51): 35783–8. doi : 10.1074/jbc.M806860200 . PMID  18845538.
  52. ^ Huynh DP, Scoles DR, Nguyen D, Pulst SM (октябрь 2003 г.). «Продукт аутосомно-рецессивного ювенильного гена болезни Паркинсона, паркин, взаимодействует с синаптотагмином XI и убиквитинирует его». Human Molecular Genetics . 12 (20): 2587–97. doi : 10.1093/hmg/ddg269 . PMID  12925569.
  53. ^ Yu F, Zhou J (июль 2008 г.). «Паркин убиквитинируется Nrdp1 и отменяет вызванный Nrdp1 окислительный стресс». Neuroscience Letters . 440 (1): 4–8. doi :10.1016/j.neulet.2008.05.052. PMID  18541373. S2CID  2169911.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки