stringtranslate.com

Пептид, связанный с геном кальцитонина

Пептид, связанный с геном кальцитонина ( CGRP ), является членом семейства пептидов кальцитонина , состоящего из кальцитонина , амилина , адреномедуллина , адреномедуллина 2 ( интермедина ) и пептида, стимулирующего рецептор кальцитонина. Кальцитонин в основном вырабатывается клетками щитовидной железы C, в то время как CGRP секретируется и хранится в нервной системе. [1] Этот пептид у людей существует в двух формах: CGRP альфа (α-CGRP или CGRP I) и CGRP бета (β-CGRP или CGRP II). [2] α-CGRP представляет собой нейропептид из 37 аминокислот и образуется путем альтернативного сплайсинга [3] гена кальцитонина/CGRP, расположенного на хромосоме 11. β-CGRP изучен меньше. У людей β-CGRP отличается от α-CGRP тремя аминокислотами и кодируется в отдельном, соседнем гене. [4] Семейство CGRP включает кальцитонин (CT), адреномедуллин (AM) и амилин (AMY). [5]

Функция

CGRP вырабатывается как в периферических, так и в центральных нейронах . [6] Это мощный пептидный вазодилататор , который может функционировать в передаче ноцицепции . [7] [8] В спинном мозге функция и экспрессия CGRP могут различаться в зависимости от места синтеза. CGRP в основном образуется из тел клеток двигательных нейронов при синтезе в вентральном роге спинного мозга и может способствовать регенерации нервной ткани после травмы. Наоборот, CGRP образуется из ганглия задних корешков при синтезе в заднем роге спинного мозга и может быть связан с передачей боли. [9] В тройничной сосудистой системе основным источником CGRP являются тела клеток тройничного ганглия . Считается, что CGRP играет роль в сердечно-сосудистом гомеостазе и ноцицепции. В сердце CGRP действует как хронотроп , увеличивая частоту сердечных сокращений. [10] : 202  Помимо этих свойств, известно, что CGRP модулирует автономную нервную систему и играет роль в приеме пищи. [10] : 201–204 

CGRP оказывает умеренное воздействие на гомеостаз кальция по сравнению с его обширным действием в других областях, таких как вегетативная нервная система.

Аппетит

Как нейропептид, CGRP действует как подавитель аппетита и способствует секреции желудочной кислоты. [10] Он также участвует в гомеостазе температуры , увеличивает частоту сердечных сокращений и играет роль в высвобождении гормонов гипофиза паракринным образом . [10] Из-за этих характеристик было сказано, что CGRP функционирует больше как нейротрансмиттер, чем как гормон. [10]

Мобилизация стволовых клеток

CGRP играет роль в мобилизации стволовых клеток человека. [11] В исследованиях, проведенных в течение последних пяти лет, лечение CGRP привело к значительному повышению уровня CGRP во внеклеточной жидкости костного мозга и существенному увеличению количества HSC, мобилизованных G-CSF. [12] Результаты, полученные в ходе различных экспериментов той же исследовательской группой, привели к выводу, что мобилизация HSC, вызванная G-CSF, регулируется нейропептидом CGRP, полученным из ноцицепторного нерва. Этот пептид оказывает свое влияние на мобилизацию HSC через путь RAMP1. [12]

Рецепторы

Структура комплекса рецептор человеческого кальцитонина-G s . Трансмембранный рецептор кальцитонина (синий) связан с человеческим кальцитонином (красный) и комплексом G s (желтый). PDB : 7TYO

CGRP опосредует свои эффекты через гетеромерный рецептор, состоящий из рецептора, связанного с G-белком, называемого рецептором, подобным рецептору кальцитонина ( CALCRL ), и белка, модифицирующего активность рецептора ( RAMP1 ). [13] Рецепторы CGRP обнаружены по всему телу, что позволяет предположить, что белок может модулировать различные физиологические функции во всех основных системах (например, дыхательной , эндокринной , желудочно-кишечной , иммунной и сердечно-сосудистой ). [14] Внеклеточная петля номер 2 является основополагающей для активации, вызванной лигандом, с ключевыми взаимодействиями R274/Y278/D280/W283. [15]

Регулирование

Регуляция гена пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), частично контролируется экспрессией сигнального пути митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) [16] , цитокинов, таких как TNFα [17] и iNOS [18] .

Агонисты рецепторов 5HT1 , такие как суматриптан , увеличивают внутриклеточный кальций, что приводит к снижению активности промотора CGRP. [16]

Рецептор CGRP находится в миелинизированных аксоне A-волокон, что необходимо для лигандной специфичности и функции рецептора. Рецептор CGRP имеет три субъединицы: белок 1, модифицирующий активность рецептора (RAMP1), кальцитонин-подобный рецептор (CLR) и компонентный белок рецептора (RCP). [19] Комплексный центральный рецептор — это связанный с G-белком рецептор, подобный рецептору кальцитонина (CALCRL), который необходим для CGRP и адреномедуллина (рецепторы AM). Для функции CGRP CALCRL должен совпадать с RAMP1, где расположен лиганд-связывающий домен CGRP. Он также включает два цитоплазматических белка, которые связываются с CALCRL-RAMP1 для формирования сигнальной трансдукции. CALCRL содержит субъединицу Gα, которая активирует аденилатциклазу и цАМФ-зависимые сигнальные пути. Рецептор-опосредованная трансдукция повышает внутриклеточную цАМФ, активируя протеинкиназу А, что приводит к фосфорилированию множества мишеней, включая калий-чувствительные АТФ-каналы (КАТФ-каналы), внеклеточные сигнальные киназы и факторы транскрипции, такие как белок, связывающий элемент, чувствительный к цАМФ (CREB). В гладких мышцах нейроваскулярной области повышение цАМФ при активации CGRP приводит к вазодилатации кровеносного сосуда. Хроническое воздействие CGRP вызывает деградацию лизосом. [20]

Исследовать

Повышенные уровни CGRP были зарегистрированы у пациентов с мигренью и расстройством височно-нижнечелюстного сустава , а также при ряде других заболеваний, таких как сердечная недостаточность, гипертония и сепсис. [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27]

Появляется все больше доказательств того, что CGRP может быть полезен для предотвращения развития гипертонии и сердечно-сосудистых патологий, связанных с гипертонией. [2] Профилактическая терапия пептидами, связанными с геном кальцитонина (CGRP), может иметь неизвестные последствия для фертильности у женщин детородного возраста. Это вызывает особую обеспокоенность, поскольку женщины (16,6%) генетически более предрасположены к мигрени, чем мужчины (7,5%). [28]

Доклинические данные свидетельствуют о том, что во время мигрени активированные первичные сенсорные нейроны (менингеальные ноцицепторы) в тройничном ганглии высвобождают CGRP из своих периферически выступающих нервных окончаний, расположенных в мозговых оболочках . [29] [27] Затем этот CGRP связывается с рецепторами CGRP, расположенными вокруг менингеальных сосудов, и активирует их, вызывая вазодилатацию, дегрануляцию тучных клеток и экстравазацию плазмы . [14] [29] [30] [31] Наблюдения за людьми еще больше подтвердили роль CGRP в патофизиологии мигрени. Активация первичных сенсорных нейронов в тройничной сосудистой системе у людей может вызывать высвобождение CGRP. Во время некоторых приступов мигрени повышенные концентрации CGRP можно обнаружить как в слюне, так и в плазме, взятой из наружной яремной вены. [14] [29] [30] [31] Кроме того, внутривенное введение альфа-CGRP может вызывать головную боль у людей, подверженных мигрени. [32] [27]

Лекарства

В настоящее время на рынке появились новые лекарства, содержащие антитела либо против самого CGRP, либо против его рецептора . Они называются моноклональными антителами (МАБ) и представляют собой крупные молекулы, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер . [33] Обычно они не метаболизируются печенью и оказывают незначительное прямое влияние на метаболизм более обычных низкомолекулярных препаратов. [34] Они также имеют относительно длительный период полураспада в организме, но должны вводиться парентерально (предпочтительно путем инъекции) из-за очень плохого всасывания из пищеварительного тракта. [35] Было доказано, что они эффективны у людей, страдающих мигренозными головными болями, как с аурой, так и без нее, а также эпизодическими и хроническими кластерными головными болями. Это первый класс профилактических препаратов, изначально разработанных и одобренных для людей с мигренью. [27] Моноклональные означает, что все антитела изготовлены из одного и того же генетического материала, хотя разные МАБ могут происходить из разных источников, например, из клеток яичников хомяка, из дрожжевых клеток или из гуманизированных клеточных культур. Антитела также производятся повторно, чтобы сделать их все идентичными, что приводит к сложным и относительно дорогим производственным линиям. Антитела — это белки, которые противостоят или мешают очень специфическим частям другого белка или участку, где белок должен связываться с рецептором. Чаще всего их считают используемыми для предотвращения или борьбы с инфекциями. [36]

Первый одобренный FDA препарат называется эренумаб (торговое название Aimovig), производится фармацевтическими компаниями Amgen и Novartis. Он взаимодействует с рецептором CGRP. Он вводится один раз в месяц в дозе 70 или 140 мг. Было зарегистрировано несколько побочных эффектов (в основном связанных с реакциями в месте инъекции), и у пациентов наблюдалось значительное снижение мигреней. [37] [38]

Второй препарат, одобренный FDA, называется fremanezumab (торговое название Ajovy), производится фармацевтической компанией Teva. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Его можно вводить ежемесячно или каждые три месяца, что дает пользователям возможность выбора. Испытания показали сокращение более чем на 50% дней с мигренью у тех, кто отреагировал. Во время испытаний было отмечено несколько существенных побочных эффектов, большинство из которых были связаны с реакциями в месте инъекции. [39] [40]

Третий одобренный FDA препарат называется галканезумаб (торговое название Emgality), производится компанией Eli Lilly Company. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Его вводят один раз в месяц, после первого месяца — в двойной дозе. Основными побочными эффектами являются реакции в месте инъекции. [41] [42]

Уброгепант (Убрелви) — пероральный препарат, выпускаемый компанией Allergan, одобренный FDA в феврале 2020 года .

Эптинезумаб (Виепти), также одобренный FDA в феврале 2020 года , представляет собой внутривенный профилактический препарат от мигрени, производимый компанией Lundbeck.

В сентябре 2021 года FDA одобрило препарат Кулипта (атогепант), первый пероральный антагонист рецепторов CGRP, одобренный для профилактики хронической мигрени. [43]

Установлено, что фитоканнабиноиды дельта-9 тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК) и его окислительный побочный продукт каннабинол (КБН) вызывают независимое от каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 высвобождение пептида, связанного с геном кальцитонина, из чувствительных к капсаицину периваскулярных сенсорных нервов , что не под силу другим психотропным каннабиноидам. [44] [45]

Ссылки

  1. ^ Jia S, Zhang SJ, Wang XD, Yang ZH, Sun YN, Gupta A и др. (август 2019 г.). «Пептид, связанный с геном кальцитонина, усиливает остеогенную дифференцировку и рекрутинг мезенхимальных стволовых клеток костного мозга у крыс». Experimental and Therapeutic Medicine . 18 (2): 1039–1046. doi :10.3892/etm.2019.7659. PMC  6601389 . PMID  31316600.
  2. ^ Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, Ong ES, Evans RM (июль 1982 г.). «Альтернативная обработка РНК при экспрессии гена кальцитонина генерирует мРНК, кодирующие различные полипептидные продукты». Nature . 298 (5871): 240–4. Bibcode :1982Natur.298..240A. doi :10.1038/298240a0. PMID  6283379. S2CID  24188834.
  3. ^ Резаиан А.Х., Исокане Т., Нисибори М., Чиба М., Хирайва Н., Ёсидзава М., Ясуэ Х. (октябрь 2009 г.). «Количество транскриптов альфа-CGRP и бета-CGRP в тканях мышей на различных стадиях развития и сайтах их тканевой экспрессии». Мозг и развитие . 31 (9): 682–93. дои : 10.1016/j.braindev.2008.10.011. PMID  19062206. S2CID  21635386.
  4. ^ Эдвинссон Л (май 2017). «Тригеминоваскулярный путь: роль CGRP и рецепторов CGRP при мигрени». Головная боль . 57 Suppl 2 (S2): 47–55. doi : 10.1111/head.13081 . PMID  28485848.
  5. ^ Rosenfeld MG, Mermod JJ, Amara SG, Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, et al. (1983). «Производство нового нейропептида, кодируемого геном кальцитонина, посредством тканеспецифической обработки РНК». Nature . 304 (5922): 129–35. Bibcode :1983Natur.304..129R. doi :10.1038/304129a0. PMID  6346105. S2CID  4322278.
  6. ^ Brain SD, Williams TJ, Tippins JR, Morris HR, MacIntyre I (1985). «Пептид, связанный с геном кальцитонина, является мощным вазодилататором». Nature . 313 (5997): 54–6. Bibcode :1985Natur.313...54B. doi :10.1038/313054a0. PMID  3917554. S2CID  4329128.
  7. ^ McCulloch J, Uddman R, Kingman TA, Edvinsson L (август 1986 г.). «Пептид, связанный с геном кальцитонина: функциональная роль в регуляции сосудов головного мозга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (15): 5731–5. Bibcode : 1986PNAS...83.5731M. doi : 10.1073/pnas.83.15.5731 . PMC 386363. PMID  3488550 . 
  8. ^ Chen LJ, Zhang FG, Li J, Song HX, Zhou LB, Yao BC и др. (январь 2010 г.). «Экспрессия пептида, связанного с геном кальцитонина, в передних и задних рогах спинного мозга после повреждения плечевого сплетения». Journal of Clinical Neuroscience . 17 (1): 87–91. doi :10.1016/j.jocn.2009.03.042. PMID  19969463. S2CID  29249307.
  9. ^ abcde Norman A, Henry H, Litwack G (2014). Гормоны . Амстердам: Elsevier. ISBN 978-0-12-369444-7.
  10. ^ Lv, Xiaoting; Chen, Qingquan; Zhang, Shuyu; Gao, Feng; Liu, Qicai (2022-01-29). "CGRP: новая эндогенная молекула поддержания стволовости клеток". Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2022 : 4107433. doi : 10.1155/2022/4107433 . ISSN  1942-0900. PMC 8817839 . PMID  35132349. 
  11. ^ ab Gao X, Zhang D, Xu C, Li H, Caron KM, Frenette PS (январь 2021 г.). «Ноцицептивные нервы регулируют мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток». Nature . 589 (7843): 591–596. Bibcode :2021Natur.589..591G. doi :10.1038/s41586-020-03057-y. PMC 7856173 . PMID  33361809. 
  12. ^ Poyner DR, Sexton PM, Marshall I, Smith DM, Quirion R, Born W и др. (июнь 2002 г.). «Международный союз фармакологии. XXXII. Пептиды, связанные с геном кальцитонина млекопитающих, адреномедуллин, амилин и рецепторы кальцитонина». Pharmacological Reviews . 54 (2): 233–46. doi :10.1124/pr.54.2.233. PMID  12037140. S2CID  17302944.
  13. ^ abc Арулмани У, Маассенванденбринк А, Вильялон СМ, Саксена П.Р. (октябрь 2004 г.). «Пептид, связанный с геном кальцитонина, и его роль в патофизиологии мигрени». Европейский журнал фармакологии . 500 (1–3): 315–30. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.07.035. ПМИД  15464043.
  14. ^ Woolley MJ, Simms J, Mobarec JC, Reynolds CA, Poyner DR, Conner AC (октябрь 2017 г.). «Понимание молекулярных функций второй внеклеточной петли (ECL2) рецептора пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), с использованием комплексного подхода мутагенеза» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 454 : 39–49. doi : 10.1016/j.mce.2017.05.034. PMID  28572046. S2CID  13779528.
  15. ^ ab Durham PL, Russo AF (февраль 2003 г.). «Стимуляция пептидного усилителя, связанного с геном кальцитонина, митоген-активируемыми протеинкиназами и репрессия антимигренозным препаратом в нейронах тройничного ганглия». The Journal of Neuroscience . 23 (3): 807–15. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-03-00807.2003. PMC 6741928 . PMID  12574409. 
  16. ^ Schäfers M, Svensson CI, Sommer C, Sorkin LS (апрель 2003 г.). «Фактор некроза опухоли-альфа вызывает механическую аллодинию после перевязки спинномозгового нерва путем активации p38 MAPK в первичных сенсорных нейронах». The Journal of Neuroscience . 23 (7): 2517–21. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-07-02517.2003. PMC 6742090 . PMID  12684435. 
  17. ^ Li J, Vause CV, Durham PL (февраль 2008 г.). «Связанная с геном кальцитонина пептидная стимуляция синтеза и высвобождения оксида азота из глиальных клеток тройничного ганглия». Brain Research . 1196 : 22–32. doi :10.1016/j.brainres.2007.12.028. PMC 2268710. PMID  18221935 . 
  18. ^ Deen M, Correnti E, Kamm K, Kelderman T, Papetti L, Rubio-Beltrán E и др. (сентябрь 2017 г.). «Блокирование CGRP у пациентов с мигренью — обзор плюсов и минусов». Журнал головной боли и боли . 18 (1): 96. doi : 10.1186/s10194-017-0807-1 . PMC 5612904. PMID  28948500 . 
  19. ^ Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (июнь 2018 г.). «CGRP как цель новых методов лечения мигрени — успешный переход от лабораторного применения к клиническому применению». Nature Reviews. Neurology . 14 (6): 338–350. doi :10.1038/s41582-018-0003-1. PMID  29691490. S2CID  13810025.
  20. ^ Buzzi MG, Bonamini M, Moskowitz MA (1995). «Нейрогенная модель мигрени». Cephalalgia . 15 (4): 277–80. doi :10.1046/j.1468-2982.1995.1504277.x. PMID  7585923. S2CID  1403941.
  21. ^ Goto K, Miyauchi T, Homma S, Ohshima N (июнь 1992 г.). «Пептид, связанный с геном кальцитонина, в регуляции сердечной функции». Annals of the New York Academy of Sciences . 657 (1): 194–203. Bibcode : 1992NYASA.657..194G. doi : 10.1111/j.1749-6632.1992.tb22768.x. PMID  1637085. S2CID  43409084.
  22. ^ Joyce CD, Fiscus RR, Wang X, Dries DJ, Morris RC, Prinz RA (декабрь 1990 г.). «Уровни пептида, связанного с геном кальцитонина, повышены у пациентов с сепсисом». Хирургия . 108 (6): 1097–101. PMID  2247835.
  23. ^ Edvinsson L, Goadsby PJ (октябрь 1994). «Нейропептиды при мигрени и кластерной головной боли». Cephalalgia . 14 (5): 320–7. doi :10.1046/j.1468-2982.1994.1405320.x. PMID  7828188. S2CID  29949980.
  24. ^ Ferrari MD, Saxena PR (июнь 1993 г.). «О серотонине и мигрени: клинический и фармакологический обзор». Cephalalgia . 13 (3): 151–65. doi :10.1046/j.1468-2982.1993.1303151.x. PMID  8395342. S2CID  23099581.
  25. ^ Goadsby PJ, Edvinsson L (июнь 1994). «Доказательства in vivo тригеминоваскулярной активации при кластерной головной боли у человека. Изменения нейропептидов и эффекты терапии острых приступов». Brain . 117 (Pt 3) (3): 427–34. doi :10.1093/brain/117.3.427. PMID  7518321.
  26. ^ abcd Теппер С. «Что нужно знать о новых вариантах лечения мигрени CGRP». Американский фонд мигрени . Получено 23 февраля 2019 г.
  27. ^ Pellesi L, Guerzoni S, Pini LA (ноябрь 2017 г.). «В центре внимания моноклональные антитела против CGRP при мигрени: клинические данные на сегодняшний день». Клиническая фармакология в разработке лекарств . 6 (6): 534–547. doi :10.1002/cpdd.345. PMC 5697612. PMID  28409893 . 
  28. ^ abc Durham PL (июнь 2006 г.). "Пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) и мигрень". Головная боль . 46 (Suppl 1): S3-8. doi :10.1111/j.1526-4610.2006.00483.x. PMC 3134175 . PMID  16927957. 
  29. ^ ab Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R (август 1990 г.). «Выделение вазоактивного пептида в экстрацеребральном кровообращении человека во время мигрени». Annals of Neurology . 28 (2): 183–7. doi :10.1002/ana.410280213. PMID  1699472. S2CID  12568270.
  30. ^ ab Edvinsson L (2006). «Нейрональные сигнальные вещества как биомаркеры мигрени». Головная боль . 46 (7): 1088–94. doi :10.1111/j.1526-4610.2006.00502.x. PMID  16866713. S2CID  24433430.
  31. ^ Лассен Л.Х., Хадерслев П.А., Якобсен В.Б., Иверсен Х.К., Сперлинг Б., Олесен Дж. (февраль 2002 г.). «CGRP может играть причинную роль в мигрени». Цефалгия . 22 (1): 54–61. дои : 10.1046/j.1468-2982.2002.00310.x . PMID  11993614. S2CID  24779840.
  32. ^ Pardridge WM (декабрь 2017 г.). «Доставка биологических препаратов через гематоэнцефалический барьер с помощью технологии молекулярного троянского коня». BioDrugs . 31 (6): 503–519. doi :10.1007/s40259-017-0248-z. PMID  29067674. S2CID  9282946.
  33. ^ Ферри Н., Беллоста С., Балдессен Л., Бочча Д., Раканьи Г., Корсини А. (сентябрь 2016 г.). «Фармакокинетика взаимодействия моноклональных антител». Фармакологические исследования . 111 : 592–599. дои : 10.1016/J.phrs.2016.07.015. ПМИД  27438459.
  34. ^ Wang W, Wang EQ, Balthasar JP (ноябрь 2008 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика моноклональных антител». Клиническая фармакология и терапия . 84 (5): 548–58. doi :10.1038/clpt.2008.170. PMID  18784655. S2CID  7994962.
  35. ^ Bank J (2018-01-16). "CGRP: Что вам нужно знать". National Headache Foundation . Получено 23 февраля 2019 .
  36. ^ Rosenberg J (18 мая 2018 г.). «FDA одобряет Erenumab, первый ингибитор CGRP для профилактики мигрени». AJMC.com . Получено 23 февраля 2019 г. .
  37. ^ Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Vernieri F, Corradetti T, Dobran M, Silvestrini M (март 2019 г.). «Эренумаб для профилактического лечения мигрени: систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности». Drugs . 79 (4): 417–431. doi :10.1007/s40265-019-01069-1. PMID  30793254. S2CID  67790108.
  38. ^ "FDA одобряет второе лечение мигрени с помощью анти-CGRP". Американский фонд мигрени . Получено 23 февраля 2019 г.
  39. ^ Bigal ME, Rapoport AM, Silberstein SD, Walter S, Hargreaves RJ, Aycardi E (ноябрь 2018 г.). «От LBR-101 до фреманезумаба при мигрени». CNS Drugs . 32 (11): 1025–1037. doi :10.1007/s40263-018-0579-4. PMID  30311143. S2CID  52962394.
  40. ^ "Lilly's Emgality™ (galcanezumab-gnlm) получает одобрение FDA США для профилактического лечения мигрени у взрослых". Lilly . Получено 23 февраля 2019 г. .
  41. ^ Lamb YN (ноябрь 2018 г.). «Галканезумаб: первое глобальное одобрение». Drugs . 78 (16): 1769–1775. doi :10.1007/s40265-018-1002-7. PMID  30378008. S2CID  53107438.
  42. ^ "FDA одобряет Qulipta (atogepant) — пероральный антагонист рецепторов CGRP для профилактического лечения мигрени". Drugs.com . Получено 19 сентября 2024 г. .
  43. ^ "Деграданты, образующиеся при обработке фитоканнабиноидов". www.caymanchem.com . Получено 10.05.2023 .
  44. ^ Zygmunt PM, Andersson DA, Hogestatt ED (июнь 2002 г.). «Δ9-тетрагидроканнабинол и каннабинол активируют чувствительные к капсаицину сенсорные нервы через механизм, независимый от каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2». Журнал нейронауки . 22 (11): 4720–7. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-11-04720.2002. PMC 6758782. PMID  12040079 . 

Внешние ссылки