Легкая амилоидная цепь ( AL ) амилоидоза , также известная как первичный амилоидоз , является наиболее распространенной формой системного амилоидоза . [1] Заболевание возникает, когда клетки, вырабатывающие антитела, не функционируют должным образом и производят аномальные белковые волокна, состоящие из компонентов антител, называемых легкими цепями . Эти легкие цепи объединяются, образуя амилоидные отложения, которые могут вызвать серьезные повреждения различных органов. [2] [3] Аномальная легкая цепь в моче известна как белок Бенс-Джонса .
AL-амилоидоз может поражать широкий спектр органов и, следовательно, проявляться рядом симптомов. Неспецифические симптомы могут включать усталость и потерю веса. [4] Почки обычно поражаются при системном AL-амилоидозе, у 60–70% людей поражаются почки. [4] [5] Симптомы заболевания почек и почечной недостаточности могут включать задержку жидкости, отеки и одышку. [6] Другие проявления поражения почек могут включать потерю белка с мочой, низкий уровень альбумина в крови и вторичную гиперлипидемию ( нефротический синдром ). Поражение почек при AL-амилоидозе может прогрессировать до терминальной стадии заболевания, требующей диализа . [4]
У 70–80% людей с AL-амилоидозом есть поражение сердца, и поражение сердца является основной причиной смерти. [4] Осложнения на сердце включают сердечную недостаточность и нерегулярное сердцебиение . Раннее поражение сердца при AL-амилоидозе может проявляться в виде низковольтных электрических ритмов на электрокардиографе , концентрической гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции. [4] У человека может развиться явная сердечная недостаточность из-за кардиомиопатии по мере прогрессирования отложения амилоидных фибриллярных частиц в сердечной мышце. Дополнительные признаки поражения сердца при AL-амилоидозе включают сердечные аритмии ( брадикардия , желудочковая тахикардия ), которые могут потребовать установки кардиостимулятора или имплантируемого дефибриллятора , а также снижение сократимости предсердий с сопутствующим риском образования тромбов в предсердиях. [4]
AL амилоидоз может также вызывать повреждение нервов ( нейропатию ), которое может проявляться болью, дискомфортом или потерей чувствительности в конечностях в случаях периферической нейропатии или расстройств моторики желудочно-кишечного тракта, трудностями в регуляции артериального давления при изменении положения или нейрогенным мочевым пузырем в случаях дисфункции вегетативной нервной системы . [4] Другие системы органов, которые могут быть вовлечены, включают желудочно-кишечный тракт, кровь, легкие и кожу. Другие симптомы могут включать инсульт , желудочно-кишечные расстройства, увеличение печени , снижение функции селезенки , снижение функции надпочечников и других эндокринных желез , изменение цвета кожи или наросты, проблемы с легкими или проблемы с кровотечением и синяками . [6] [7] Увеличенный язык, или макроглоссия , иногда наблюдается при AL амилоидозе. [4]
AL-амилоидоз вызывается отложением аномальных свободных от антител легких цепей. Аномальные легкие цепи продуцируются моноклональными плазматическими клетками , и, хотя AL-амилоидоз может возникнуть без диагностики другого заболевания, он часто связан с другими заболеваниями плазматических клеток , такими как множественная миелома и макроглобулинемия Вальденстрема . [6] Примерно у 10–15 % пациентов с множественной миеломой может развиться явный AL-амилоидоз. [8] AL-амилоидоз никогда не является наследственным . [9]
Диагностика AL-амилоидоза требует идентификации амилоидных отложений в образце ткани и подтверждения заболевания плазматических клеток. [4] Как кровь, так и моча могут быть исследованы на наличие легких цепей, которые образуют амилоидные отложения, однако для диагностики требуется образец амилоидного отложения. [6] [10] Для диагностики AL-амилоидоза может быть проведена тонкоигольная аспирация (FNA) брюшной жировой ткани (которая обычно содержит амилоидные отложения). Абдоминальная жировая ткань гораздо легче доступна для биопсии, чем целевые органы, пораженные амилоидом (такие как сердце или почки), и подтверждение отложений легких цепей амилоида в брюшной жировой ткани используется в качестве диагностического заменителя амилоидных отложений в других органах при сочетании с визуализацией. FNA брюшной жировой ткани показывает отложения амилоида в 70–75 % случаев предполагаемого AL-амилоидоза и диагностируется в 85 % случаев при сочетании с биопсией костного мозга. [4] Другие периферические области, такие как слюнные железы , десны , прямая кишка или кожа, также могут быть подвергнуты биопсии, однако в некоторых случаях может потребоваться биопсия целевого органа. [4] При микроскопическом исследовании образцов биопсии амилоидные отложения выглядят зелеными («яблочно-зеленое двойное лучепреломление») при окрашивании красителем Конго красным и просмотре в поляризованном свете. [4] [11]
Неупорядоченные плазматические клетки с моноклональным белковым продуктом (легкие цепи иммуноглобулина) подтверждаются при AL-амилоидозе с помощью электрофореза белков сыворотки или мочи , анализов легких цепей иммуноглобулина без иммуноглобулина или идентификации лямбда- или каппа-ограниченных плазматических клеток в биопсии костного мозга. [4] Предшественник белка, который образует амилоидные фибриллы, может быть идентифицирован с помощью иммуногистохимических исследований, таких как иммунофлуоресценция или иммуноокрашивание, иммунозолотая электронная микроскопия или масс-спектроскопия (которая не является широкодоступной). [4] Масс-спектроскопия имеет чувствительность 88% и специфичность 96% при идентификации предшественника белка при AL-амилоидозе. [4]
Поражение сердца при AL-амилоидозе можно оценить с помощью эхокардиографии , магнитно-резонансной томографии сердца (МРТ сердца) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). [4]
Наиболее эффективным методом лечения является аутологичная трансплантация костного мозга с использованием стволовых клеток . Однако многие пациенты слишком слабы, чтобы переносить этот подход. [12] [13]
Другие методы лечения могут включать применение химиотерапии, аналогичной той, которая используется при множественной миеломе, которая нацелена на плазматические клетки, ответственные за выработку неправильно свернутых белков легких цепей. [13] Наиболее широко используемая схема и терапия первой линии для тех, кто не подходит для трансплантации стволовых клеток, — это циклофосфамид , бортезомиб и дексаметазон (CyBorD) с добавлением даратумумаба . [4] Даратумумаб, моноклональное антитело к CD38, белку, который экспрессируется на плазматических клетках, был одобрен в США и ЕС для лечения AL-амилоидоза в 2021 году. [14] [15] CyBorD с даратумумабом имеет 78% очень хороший частичный гематологический ответ или лучше, а также 55-55% органный ответ (уменьшение повреждения органов) через 18 месяцев, при этом добавление даратумумаба к CyBorD связано с улучшением результатов. [4] [16] CyBorD можно использовать отдельно, или бортезомиб- мелфалан -дексаметазон можно использовать в условиях ограниченных ресурсов, где даратумумаб недоступен. [4]
Биртамимаб и анселамимаб — это моноклональные антитела, которые в настоящее время проходят испытания. Оба антитела работают, нацеливаясь на неправильно свернутые легкие цепи иммуноглобулина, составляющие амилоидные фибриллы, и направляя их на разрушение макрофагами , тем самым разрушая отложения амилоидных микрофибрилл. [4]
Поддерживающее лечение при AL-амилоидозе заключается в ограничении потребления соли и приеме диуретиков у пациентов с сердечной недостаточностью или поражением почек. [4] Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) могут использоваться у пациентов со значительной протеинурией из-за заболевания почек. [4] Амиодарон или имплантируемый дефибриллятор иногда необходимы для пациентов с кардиомиопатией из-за AL-амилоидоза, которые подвержены риску желудочковых аритмий. [4] Пациентам с AL-амилоидозом и заболеванием почек может потребоваться диализ, если поражение почек прогрессирует. [4]
Медианная продолжительность жизни пациентов с диагнозом AL-амилоидоз составляла 13 месяцев в начале 1990-х годов, но десятилетие спустя она увеличилась примерно до 40 месяцев, а 5-летняя выживаемость также увеличилась с 15% в 1980-х годах до 48% в середине 2010-х годов. [17] [4] Поражение сердца связано с худшим прогнозом. [18]
AL-амилоидоз — редкое заболевание; в США ежегодно регистрируется всего 1200–3200 новых случаев, а в Великобритании — от 500 до 600. Две трети пациентов с AL-амилоидозом — мужчины, и менее 5% пациентов моложе 40 лет. [6] [19] [9]