Петидин , также известный как меперидин и продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Демерол , представляет собой полностью синтетический опиоидный обезболивающий препарат класса фенилпиперидина . [4] [5] [6] [7] [8] [9] Синтезирован в 1938 году [10] как потенциальный антихолинергический агент немецким химиком Отто Эйслебом, его обезболивающие свойства были впервые признаны Отто Шауманом во время работы в IG Farben. , в Германии. [11] Петидин является прототипом большого семейства анальгетиков, включающего петидин-4-фенилпиперидины ( пиминодин , анилеридин и др.), продины ( альфапродин , МППП и др. ), бемидоны ( кетобемидон и др.) и другие, более отдаленные, включая дифеноксилат и аналоги. [12]
Петидин показан для лечения умеренной и сильной боли и поставляется в виде гидрохлорида в таблетках, в виде сиропа или внутримышечных , подкожных или внутривенных инъекций . На протяжении большей части 20-го века петидин был предпочтительным опиоидом для многих врачей; в 1975 году 60% врачей прописывали его при острой боли и 22% при сильной хронической боли. [13]
Он был запатентован в 1937 году и одобрен для медицинского применения в 1943 году. [14] По сравнению с морфином петидин считался более безопасным, вызывал меньший риск привыкания и превосходил в лечении боли, связанной со спазмом желчных путей или почечной коликой . его предполагаемого антихолинергического действия. [6] Позже было обнаружено, что эти предположения были неточными, поскольку он несет в себе такой же риск привыкания и не оказывает положительного воздействия на желчные спазмы или почечные колики по сравнению с другими опиоидами. Из-за нейротоксичности его метаболита норпетидина он более токсичен, чем другие опиоиды, особенно при длительном применении. [6] Было обнаружено, что метаболит норпетидина оказывает серотонинергическое действие, поэтому петидин, в отличие от большинства опиоидов, может увеличивать риск возникновения серотонинового синдрома . [6] [7]
Петидин является наиболее широко используемым опиоидом при родах. [15] В некоторых странах, таких как США, он потерял популярность среди других опиоидов из-за его потенциального лекарственного взаимодействия, особенно с серотонинергическими средствами, и его нейротоксичного метаболита норпетидина . [9] Он до сих пор широко используется в Соединенном Королевстве и Новой Зеландии, [16] и был предпочтительным опиоидом в Соединенном Королевстве для использования во время родов, но был в некоторой степени вытеснен другими сильными полусинтетическим опиоидами (например, гидроморфоном ). избегать взаимодействия серотонина с середины 2000-х годов. [17]
Петидин является предпочтительным обезболивающим средством при дивертикулите , поскольку он снижает внутрипросветное давление в кишечнике. [18] Петидин является предпочтительным препаратом для лечения дрожи во время терапевтической гипотермии , поскольку он обеспечивает наибольшее снижение порога дрожи. [19]
До 2003 года он входил в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения — наиболее эффективных и безопасных лекарств, необходимых в системе здравоохранения. [20] [21]
Побочные эффекты применения петидина в первую очередь присущи опиоидам как классу: тошнота, рвота, головокружение, потливость, задержка мочи и запор. Из-за умеренного стимулирующего эффекта, опосредованного ингибированием обратного захвата дофамина петидина и норэпинефрина, седативный эффект менее вероятен по сравнению с другими опиоидами. В отличие от других опиоидов, он не вызывает миоза из-за своих антихолинергических свойств. Передозировка может вызвать мышечную вялость, угнетение дыхания, помрачение сознания , психоз , холодную и липкую кожу, гипотонию и кому. [22] [23]
Наркотические антагонисты, такие как налоксон , показаны для устранения угнетения дыхания и других эффектов петидина. Серотониновый синдром возникал у пациентов, получавших одновременную терапию антидепрессантами с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) , ингибиторами моноаминоксидазы или другими типами лекарств (см. Взаимодействие ниже). Судорожные припадки, иногда наблюдаемые у пациентов, постоянно получающих петидин парентерально, объясняются накоплением в плазме метаболита норпетидина (нормеперидина). Смертельные случаи произошли после пероральной или внутривенной передозировки петидина. [24] [25]
Петидин имеет серьезные взаимодействия, которые могут быть опасными, с ингибиторами моноаминоксидазы (например, фуразолидоном, изокарбоксазидом, моклобемидом, фенэлзином, прокарбазином, селегилином, транилципромином). Такие пациенты могут страдать возбуждением, делирием, головной болью, судорогами и/или гипертермией . Сообщалось о фатальных взаимодействиях, включая смерть Либби Сион . [26]
При внутривенном введении трамадола после или вместе с петидином могут развиться судороги . [27] Он также может взаимодействовать с СИОЗС и другими антидепрессантами , противопаркинсоническими средствами, средствами от мигрени, стимуляторами и другими агентами, вызывающими серотониновый синдром . Считается, что это вызвано увеличением концентрации серотонина в мозгу. Вероятно, петидин также может взаимодействовать с рядом других лекарств, включая миорелаксанты, бензодиазепины и этанол .
Как и морфин , петидин оказывает обезболивающее действие, действуя как агонист мю -опиоидного рецептора . [28]
Петидин часто используется при лечении посленаркозной дрожи. Фармакологический механизм этого антидрожательного эффекта до конца не изучен [29] , но он может включать стимуляцию κ-опиоидных рецепторов . [30]
Петидин имеет структурное сходство с атропином и другими тропановыми алкалоидами и может иметь некоторые их эффекты и побочные эффекты. [31] В дополнение к этим опиоидергическим и антихолинергическим эффектам он обладает местной анестезирующей активностью, связанной с его взаимодействием с натриевыми ионными каналами .
Очевидная эффективность петидина in vitro в качестве спазмолитического средства обусловлена его местным анестезирующим действием. Он не оказывает спазмолитического действия in vivo . [32] Петидин также оказывает стимулирующее действие, опосредованное ингибированием переносчика дофамина (DAT) и переносчика норадреналина (NET). Благодаря своему ингибирующему действию на DAT петидин заменяет кокаин у животных, обученных отличать кокаин от физиологического раствора. [33]
Было синтезировано несколько аналогов петидина, таких как 4-фторпетидин , которые являются мощными ингибиторами обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров дофамина и норадреналина через DAT и NET. [34] [35] Это также было связано со случаями серотонинового синдрома , что предполагает некоторое взаимодействие с серотонинергическими нейронами , но взаимосвязь не была окончательно продемонстрирована. [33] [35] [36] [37]
Он более жирорастворим, чем морфин, что приводит к более быстрому началу действия. Продолжительность клинического эффекта составляет 120–150 минут, хотя обычно его вводят с интервалом 4–6 часов. Было показано, что петидин менее эффективен, чем морфин, диаморфин или гидроморфон, для облегчения сильной боли или боли, связанной с движением или кашлем. [33] [35] [37]
Как и другие опиоидные препараты, петидин может вызывать физическую зависимость или привыкание . Особенно тяжелые побочные эффекты, уникальные для петидина среди опиоидов — серотониновый синдром, судороги, бред, дисфория, тремор — в первую очередь или полностью обусловлены действием его метаболита, норпетидина . [35] [37]
Петидин быстро гидролизуется в печени до петидиновой кислоты , а также деметилируется до норпетидина, который обладает вдвое меньшей анальгетической активностью, чем петидин, но более длительным периодом полувыведения (8–12 часов); [38] накапливается при регулярном приеме или при почечной недостаточности . Норпетидин токсичен, оказывает конвульсивное и галлюциногенное действие.
Токсические эффекты, опосредованные метаболитами, не могут быть устранены антагонистами опиоидных рецепторов, такими как налоксон или налтрексон, и, вероятно, в первую очередь обусловлены антихолинергической активностью норпетидина, вероятно, из-за его структурного сходства с атропином, хотя его фармакология тщательно не изучена. Нейротоксичность метаболитов петидина является уникальной особенностью петидина по сравнению с другими опиоидами. Метаболиты петидина в дальнейшем конъюгируются с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой.
По данным Сети предупреждения о злоупотреблении наркотиками США , упоминания об опасном или вредном использовании петидина снизились в период с 1997 по 2002 год, в отличие от увеличения количества фентанила , гидроморфона, морфина и оксикодона. [39] Количество утерянных или украденных доз петидина в США увеличилось на 16,2% в период с 2000 по 2003 год, с 32 447 до 37 687. [40]
В данной статье используются термины «опасное употребление», «вредное употребление» и «зависимость» в соответствии со « Лексиконом терминов алкоголя и наркотиков » [41] , опубликованным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1994 году. [42] В использовании ВОЗ. , первые два термина заменяют термин «злоупотребление», а третий термин заменяет термин «наркомания». [42] [33]
Петидин можно получить двухстадийным синтезом. Первым этапом является реакция бензилцианида и хлорметина в присутствии амида натрия с образованием пиперидинового кольца. Нитрил затем преобразуется в сложный эфир . [43]
Петидин включен в Список II Закона о контролируемых веществах 1970 года США как наркотическое средство с номером ASCCN 9230 с совокупной квотой на производство 6250 кг по состоянию на 2014 год. Коэффициент конверсии свободного основания для солей включает 0,87 для гидрохлорида и 0,84 для гидробромида. Промежуточные соединения A, B и C при производстве петидина также контролируются: ASCCN составляет 9232 для A (с квотой в 6 граммов), 9233 для B (квота в 11 граммов) и 9234 для C (квота в 6 граммов). [44] Он включен в Единую конвенцию о контроле над наркотическими веществами 1961 года и контролируется в большинстве стран так же, как и морфин.
В книге Джона Д. Макдоналдса «Оденьте ее в индиго» (1969) одна из главных героинь говорит о том, чтобы убить своего обездвиженного врага, введя ему мепередин, оставшийся от мужа, который использовал его во время неизлечимой болезни.
В романе Рэймонда Чендлера « Долгое прощание » (1953) в ответ на вопрос «Как поживает миссис Уэйд?» лейтенант полиции Берни Олс отвечает: «Слишком расслаблена. Она, должно быть, взяла несколько таблеток. Там их с дюжину видов — даже демерол. Это плохая штука».
Гарольд Шипман на каком-то этапе пристрастился к петидину, был признан виновным в подделке рецептов для его получения, оштрафован на 500 фунтов стерлингов и некоторое время посещал клинику реабилитации наркозависимых. [45] [46]
Датская писательница Туве Дитлевсен всю жизнь страдала зависимостью от петидина после того, как ее муж, врач, ввел ей демерол в качестве обезболивающего при незаконном аборте в 1944 году. [47]
Петидин упоминается под торговой маркой Demerol в песне «Morphine» певца Майкла Джексона из его альбома 1997 года « Blood on the Dance Floor: HIStory in the Mix» . [48] Петидин был одним из нескольких отпускаемых по рецепту лекарств, от которых в то время пристрастился Майкл Джексон, и певец описывает это в тексте песни такими фразами, как «Расслабьтесь/Это не причинит вам вреда» и «Вчера вы получили его доверие/Сегодня он берет вдвое больше». [49]
Петидин упоминается в 3-м эпизоде 2-го сезона телешоу «Бродчерч» , поскольку его давали персонажу Бет после того, как она родила ребенка.
В малаяламском фильме 1987 года «Амрутам Гамая » персонаж Моханлала , доктор П. К. Харидас, вводит себе петидин и становится к нему зависимым.
Врач из телешоу «Вызовите акушерку» пристрастился к петидину. [50]
В книге Уильяма Гибсона «Нейромант» один из персонажей говорит: «Да, смесь кокаина и меперидина». Армянин вернулся к разговору, который вел с «Саньо». «Демерол, так они называли», — сказал финн. [51]
Современная рок-группа Crossfade из Южной Каролины упоминает Демерол в тексте своей песни 2004 года "Dead Skin".
В корейской драме «Панч» (сериал) главному герою Пак Чон Хвану врач незаконно дает демерол в обмен на юридическую консультацию.
В эпизоде « Бой » телешоу « Парки и зоны отдыха» некоторые персонажи опьяняются напитком под названием «Змеиный сок». Персонаж Энн (Рашида Джонс), медсестра, спрашивает: «Что, черт возьми, в змеином соке? Демерол?»
В книге Дэвида Фостера Уоллеса «Бесконечная шутка » один из главных героев, Дон Гейтли, является выздоравливающим наркоманом демерола.
Смерть Либби Зайон, 18-летней студентки колледжа, в нью-йоркской больнице 5 марта 1984 года привела к широко разрекламированной судебной тяжбе и создала скандал
из
-за отсутствия надзора за неопытными и перегруженными работой молодыми врачами. Но только намного позже эксперты сосредоточились на предотвратимом заболевании, которое, очевидно, привело к смерти г-жи Сион: форме отравления наркотиками, называемой серотониновым синдромом.