Петлевые диуретики — диуретики , действующие на котранспортер Na-K-Cl по толстому восходящему колену петли Генле в нефронах почек . [4] Они в основном используются в медицине для лечения гипертонии и отеков , часто возникающих из-за застойной сердечной недостаточности или хронической болезни почек . В то время как тиазидные диуретики более эффективны у пациентов с нормальной функцией почек, петлевые диуретики более эффективны у пациентов с нарушенной функцией почек. [5]
Петлевые диуретики на 90% связаны с белками и секретируются в проксимальные извитые канальцы через переносчик органических анионов 1 (ОАТ-1), ОАТ-2 и ABCC4 . Петлевые диуретики действуют на симпортер Na + -K + -2Cl- ( NKCC2 ) в толстом восходящем отделе петли Генле, ингибируя реабсорбцию натрия, хлоридов и калия. Это достигается за счет конкуренции за сайт связывания Cl- . Петлевые диуретики также ингибируют NKCC2 в плотном пятне , уменьшая транспорт натрия в клетки плотного пятна. Это стимулирует высвобождение ренина , который через ренин-ангиотензиновую систему увеличивает задержку жидкости в организме, увеличивает перфузию клубочков , тем самым увеличивая скорость клубочковой фильтрации (СКФ). В то же время петлевые диуретики ингибируют механизм тубулогломерулярной обратной связи , поэтому увеличение количества солей в просвете вблизи плотного пятна не вызывает реакции, снижающей СКФ. [6]
Петлевые диуретики также ингибируют реабсорбцию магния и кальция в толстой восходящей конечности. Абсорбция магния и кальция зависит от положительного напряжения на люминальной стороне и менее положительного напряжения на интерстициальной стороне с градиентом трансэпителиального напряжения 10 мВ. Это приводит к отталкиванию ионов магния и кальция из люминальной стороны в интерстициальную, способствуя их абсорбции. Разница в потенциале в обе стороны создается за счет рециркуляции калия через наружный медуллярный калиевый канал почки . За счет ингибирования рециркуляции калия градиент напряжения устраняется, а реабсорбция магния и кальция ингибируется. [7] Нарушая реабсорбцию этих ионов, петлевые диуретики предотвращают образование гипертонуса мозгового вещества почек . Без такой концентрированной мозговой оболочки вода имеет меньшую осмотическую движущую силу, покидающую систему собирательных трубочек , что в конечном итоге приводит к увеличению выработки мочи . Петлевые диуретики по этому механизму вызывают уменьшение почечного кровотока. Этот диурез оставляет меньше воды для реабсорбции в кровь, что приводит к уменьшению объема крови.
Вторичным эффектом петлевых диуретиков является увеличение выработки простагландинов , что приводит к расширению сосудов и усилению кровоснабжения почек. [8] [9]
Коллективные эффекты уменьшения объема крови и расширения сосудов снижают артериальное давление и уменьшают отеки .
Петлевые диуретики сильно связываются с белками и поэтому имеют низкий объем распределения. Связанная с белками природа молекул петлевого диуретика заставляет его секретироваться через несколько молекул-транспортеров вдоль просветной стенки проксимальных извитых канальцев, чтобы иметь возможность выполнять свою функцию. Доступность фуросемида сильно варьируется и варьируется от 10% до 90%. Биологический период полувыведения фуросемида ограничен всасыванием из желудочно-кишечного тракта в кровоток. Очевидный период полувыведения его выше, чем кажущийся период полувыведения при пероральном всасывании. Таким образом, внутривенная доза фуросемида в два раза более эффективна, чем пероральный. [6]
Однако для торасемида и буметанида их пероральная биодоступность стабильно превышает 90%. Период полувыведения торасемида у пациентов с сердечной недостаточностью более длительный (6 часов) по сравнению с фуросемидом (2,7 часа). Петлевые диуретики обычно обладают «потолочным» эффектом, при котором существует максимальный уровень дозировки, при котором дальнейшее увеличение дозировки не увеличивает клинический эффект препарата. Доза 40 мг фуросемида эквивалентна 20 мг торасемида и 1 мг буметанида. [6]
Петлевые диуретики в основном применяются при следующих показаниях:
В рекомендациях KDIGO (Заболевания почек: улучшение глобальных результатов) 2012 года говорится, что диуретики не следует использовать для лечения острого повреждения почек, за исключением случаев объемной перегрузки. Диуретики не показали каких-либо преимуществ в предотвращении или лечении острого повреждения почек. [15]
Их также иногда используют при лечении тяжелой гиперкальциемии в сочетании с адекватной регидратацией. [16]
Резистентность к диуретикам определяется как неспособность диуретиков уменьшить задержку жидкости (может быть измерена по низкому уровню натрия в моче), несмотря на использование максимальной дозы лекарств. Существуют различные причины резистентности к петлевым диуретикам. После начального периода диуреза наступает период «постдиуретической задержки натрия», когда скорость выведения натрия не достигает такой величины, как начальный период диуреза. Увеличение потребления натрия в этот период компенсирует количество выводимого натрия и, таким образом, вызывает резистентность к диуретикам. Длительное использование петлевых диуретиков также способствует развитию резистентности за счет «феномена торможения». Это физиологическая реакция организма на уменьшение объема внеклеточной жидкости, при которой активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, что приводит к ремоделированию нефронов. Ремоделирование нефрона увеличивает количество дистальных извитых клеток, основных клеток и вставочных клеток. Эти клетки имеют симпортер хлорида натрия в дистальных извитых канальцах, эпителиальных натриевых каналах и пендрин, обменивающий хлорид-бикарбонат. Это будет способствовать реабсорбции натрия и задержке жидкости, вызывая резистентность к диуретикам. Другие факторы включают отек кишечника, который замедляет всасывание петлевых диуретиков. Хроническая болезнь почек (ХБП) снижает скорость почечного кровотока, уменьшая доставку молекул диуретиков в нефрон, ограничивая экскрецию натрия и увеличивая задержку натрия, вызывая резистентность к диуретикам. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут конкурировать с петлевыми диуретиками за переносчики органических ионов, предотвращая тем самым секрецию молекул диуретиков в проксимальные извитые канальцы. [6]
Пациенты с резистентностью к диуретикам, кардиоренальным синдромом и тяжелой дисфункцией правого желудочка могут лучше реагировать на постоянную инфузию диуретиков. Дозировка диуретиков подбирается таким образом, чтобы выделять от 3 до 5 литров мочи в день. Тиазиды (блокада симпортера хлорида натрия), амилорид (блокада эпителиальных натриевых каналов) и ингибиторы карбоангидразы (блокада хлорид-бикарбонатного обменника пендрина) были предложены в качестве дополнения к действию петлевых диуретиков в случаях резистентности, однако имеются ограниченные доказательства в пользу этого. поддержите их использование. [6]
Наиболее распространенные побочные реакции на лекарства (НЛР) являются дозозависимыми и возникают из-за влияния петлевых диуретиков на диурез и электролитный баланс.
К частым нежелательным реакциям относятся: гипонатриемия , гипокалиемия , гипомагниемия , обезвоживание , гиперурикемия , подагра , головокружение , постуральная гипотензия , обмороки . [16] Потеря магния в результате приема петлевых диуретиков также считается возможной причиной псевдоподагры ( хондрокальциноза ). [17]
Нечастые побочные реакции включают: дислипидемию , повышение концентрации креатинина в сыворотке , гипокальциемию, сыпь . Метаболический алкалоз также может наблюдаться при применении петлевых диуретиков.
Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) является серьезным, но редким побочным эффектом, связанным с применением петлевых диуретиков. Это может ограничиваться шумом в ушах и головокружением , но в серьезных случаях может привести к глухоте .
Петлевые диуретики также могут спровоцировать почечную недостаточность у пациентов, одновременно принимающих НПВП и ингибитор АПФ — так называемый эффект «тройного удара». [18]
Поскольку фуросемид, торасемид и буметанид технически являются сульфаниламидными препаратами, существует теоретический риск того, что пациенты, чувствительные к сульфонамидам , могут быть чувствительны к этим петлевым диуретикам. Этот риск указан на вкладышах в упаковку препарата. Однако реальный риск перекрестной реактивности в значительной степени неизвестен, и есть некоторые источники, которые оспаривают существование такой перекрестной реактивности. [19] [20] В одном исследовании было обнаружено, что только 10% пациентов с аллергией на сульфаниламиды антибиотиков также имели аллергию на сульфаниламиды-диуретики, но неясно, представляет ли это истинную перекрестную реактивность или природу склонности к аллергии. [21]
Этакриновая кислота — единственный препарат этого класса, не являющийся сульфаниламидом. Он имеет отчетливое осложнение, связанное с желудочно-кишечной токсичностью. [22]