Клиренс (фармакология)

Фармакокинетическое измерение

В фармакологии клиренс ( ) — фармакокинетический параметр , отражающий эффективность выведения лекарственного средства. Это скорость выведения вещества, деленная на его концентрацию. ^[1] Параметр также указывает теоретический объем плазмы , из которого вещество будет полностью удалено за единицу времени. Обычно клиренс измеряется в л/ч или мл/мин. ^[2] Количество отражает скорость выведения препарата, деленную на концентрацию в плазме. С другой стороны, экскреция представляет собой измерение количества вещества, выведенного из организма в единицу времени (например, мг/мин, мкг/мин и т. д.). Хотя клиренс и выведение вещества взаимосвязаны, это не одно и то же. Концепция клиренса была описана Томасом Аддисом , выпускником Медицинской школы Эдинбургского университета . ${\displaystyle Cl_{tot}}$

Вещества из организма могут выводиться различными органами, включая почки, печень, легкие и т. д. Таким образом, общий клиренс из организма равен сумме клиренса вещества каждым органом (например, почечный клиренс + печеночный клиренс + легочный клиренс = общий клиренс кузова). Однако для многих препаратов клиренс является исключительно функцией почечной экскреции. В этих случаях клиренс почти синоним почечного клиренса или почечного клиренса из плазмы . Каждое вещество имеет определенный клиренс, который зависит от того, как вещество обрабатывается нефроном. Клиренс является функцией 1) клубочковой фильтрации , 2) секреции из перитубулярных капилляров в нефрон и 3) реабсорбции из нефрона обратно в перитубулярные капилляры . Клиренс является переменным в кинетике нулевого порядка, поскольку в единицу времени выводится постоянное количество препарата, но он постоянен в кинетике первого порядка , поскольку количество препарата, выводимого в единицу времени, меняется в зависимости от концентрации препарата в крови. ^{[3] [4]}

Клиренс может относиться к объему плазмы, из которого вещество удаляется (т. е. выводится ) в единицу времени, или, в некоторых случаях, межкомпартментный клиренс может обсуждаться, когда речь идет о перераспределении между отделами тела, такими как плазма, мышцы и жир. . ^[2]

Определение

Схема, показывающая основные физиологические механизмы работы почек.

Клиренс вещества – это объем плазмы, содержащий такое же количество вещества, которое было удалено из плазмы в единицу времени. ^{[5] : 228}

Когда речь идет о функции почек , клиренс считается количеством жидкости, отфильтрованной из крови, которая перерабатывается почками, или количеством крови, очищенной за раз, поскольку он имеет единицы объемной скорости потока [ объем на единицу объема]. единица времени ]. Однако это не относится к реальной стоимости; «почка не полностью удаляет вещество из общего почечного плазменного потока». ^[6] С точки зрения массопереноса ^[7] и физиологически объемный кровоток (к диализному аппарату и/или почке) является лишь одним из нескольких факторов, которые определяют концентрацию крови и удаление вещества из организма. Другие факторы включают коэффициент массопереноса , поток диализата и поток рециркуляции диализата для гемодиализа, а также скорость клубочковой фильтрации и скорость канальцевой реабсорбции для почек. Физиологическая интерпретация клиренса (в равновесном состоянии) заключается в том, что клиренс представляет собой соотношение образования массы и концентрации в крови (или плазме ) .

Его определение следует из дифференциального уравнения , которое описывает экспоненциальное затухание и используется для моделирования функции почек и функции аппарата гемодиализа :

Где:

• ${\displaystyle {\dot {m}}}$- скорость образования массы вещества - предполагается постоянной, т.е. не функцией времени (равной нулю для экзогенных (чужих) веществ/лекарств) [ммоль/мин] или [моль/с]
• t — время диализа или время с момента инъекции вещества/препарата [мин] или [с]
• V — объем распределения или общее количество воды в организме [л] или [м ³ ]
• K — клиренс [мл/мин] или [м ³ /с]
• C — концентрация [ммоль/л] или [моль/м ³ ] (в США часто [мг/мл])

Из приведенных выше определений следует, что это первая производная концентрации по времени, т.е. изменение концентрации со временем. ${\displaystyle {\frac {dC}{dt}}}$

Его получают из баланса масс.

Клиренс вещества иногда выражается как обратная величина постоянной времени , которая описывает скорость его выведения из организма, деленная на объем его распределения (или общее количество воды в организме).

В установившемся состоянии он определяется как скорость образования массы вещества (которая равна скорости удаления массы), деленная на его концентрацию в крови .

Клиренс, период полувыведения и объем распределения.

Существует важная взаимосвязь между клиренсом, периодом полувыведения и объемом распределения. Константа скорости выведения лекарственного средства равна общему клиренсу, деленному на объем распределения. ${\displaystyle K_{el}}$

${\displaystyle K_{el}={\dfrac {Cl_{tot}}{V_{d}}}}$

(обратите внимание на использование Cl, а не К, чтобы не путать с ). Но также эквивалентно разделенному на скорость полувыведения , . Таким образом, . Это означает, например, что увеличение общего клиренса приводит к снижению скорости полувыведения при условии, что объем распределения постоянен. ^[8] ${\displaystyle K_{el}}$ ${\displaystyle K_{el}}$ ${\displaystyle \ln 2}$ ${\displaystyle t_{1/2}}$ ${\displaystyle K_{el}={\dfrac {\ln 2}{t_{1/2}}}}$ ${\displaystyle Cl_{tot}={\dfrac {\ln 2\cdot V_{d}}{t_{1/2}}}}$

Эффект связывания с белками плазмы

Клиренс веществ, которые в значительной степени связываются с белками плазмы , обычно зависит от общей концентрации (свободных + связанных с белками), а не от свободной концентрации. ^[9]

У большинства веществ в плазме регулируются прежде всего свободные концентрации, которые, таким образом, остаются неизменными, поэтому интенсивное связывание с белками увеличивает общую концентрацию в плазме (свободные + связанные с белками). Это снижает клиренс по сравнению с тем, что было бы, если бы вещество не связывалось с белком. ^[9] Однако скорость удаления массы одинакова, ^[9] поскольку она зависит только от концентрации свободного вещества и не зависит от связывания с белками плазмы, даже несмотря на то, что концентрация белков плазмы в дистальном почечном клубочке увеличивается по мере Плазма фильтруется в капсулу Боумена, поскольку относительное увеличение концентраций вещества-белка и незанятого белка одинаково и, следовательно, не приводит к чистому связыванию или диссоциации веществ с белками плазмы, что обеспечивает постоянную концентрацию свободных веществ в плазме по всему клубочку. , что также имело бы место без какого-либо связывания с белками плазмы.

Однако в других местах, кроме почек, где клиренс осуществляется мембранными транспортными белками, а не фильтрацией, обширное связывание с белками плазмы может увеличивать клиренс, поддерживая концентрацию свободного вещества достаточно постоянной по всему капиллярному руслу, подавляя снижение клиренса, вызванное снижением концентрации. свободного вещества через капилляр.

Вывод уравнения

Уравнение 1 получено из баланса масс :

где:

• ${\displaystyle \Delta t}$это период времени
• ${\displaystyle \Delta m_{\text{body}}}$изменение массы токсина в организме в течение ${\displaystyle \Delta t}$
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{in}}}$это скорость поступления токсина
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{out}}}$это скорость удаления токсина
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{gen.}}}$это скорость образования токсина

Проще говоря, приведенное выше уравнение гласит:

Изменение массы токсина в организме ( ) за некоторое время равно поступлению токсина плюс образование токсина минус выведение токсина. ${\displaystyle \Delta m}$ ${\displaystyle \Delta t}$

С

и

Уравнение A1 можно переписать так:

Если объединить in и gen. слагаемые вместе, т.е. и деление на результат представляет собой разностное уравнение : ${\displaystyle {\dot {m}}={\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}}$ ${\displaystyle \Delta t}$

Если применить предел , получится дифференциальное уравнение: ${\displaystyle \Delta t\to 0}$

Используя правило произведения , это можно переписать так:

Если предположить, что изменение объема незначительно, то есть результатом будет уравнение 1 : ${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=0}$

Решение дифференциального уравнения

Общее решение приведенного выше дифференциального уравнения (1): ^{[10] [11]}

Где:

• C _o — концентрация в начале диализа или начальная концентрация вещества/препарата (после его распределения) [ммоль/л] или [моль/м ³ ]
• е — основание натурального логарифма

Стационарное решение

Решение приведенного выше дифференциального уравнения ( 9 ) в бесконечности времени (стационарное состояние):

Приведенное выше уравнение ( 10a ) можно переписать как:

Приведенное выше уравнение ( 10b ) проясняет взаимосвязь между удалением массы и клиренсом . В нем говорится, что (при постоянном образовании массы) концентрация и клиренс изменяются обратно пропорционально друг другу. Применительно к креатинину (т.е. клиренсу креатинина ) из уравнения следует, что если креатинин сыворотки удваивает клиренс, то клиренс уменьшается вдвое, а если креатинин сыворотки увеличивается в четыре раза, то клиренс уменьшается вчетверо.

Измерение почечного клиренса

Почечный клиренс можно измерить путем своевременного сбора мочи и анализа ее состава с помощью следующего уравнения (которое следует непосредственно из вывода ( 10b )):

Где:

• K – клиренс [мл/мин]
• C _U — концентрация мочи [ммоль/л] (в США часто [мг/мл])
• Q — поток мочи (объем/время) [мл/мин] (часто [мл/24 ч])
• C _B — концентрация в плазме [ммоль/л] (в США часто [мг/мл])

Когда веществом «С» является креатинин, эндогенное химическое вещество, которое выводится только путем фильтрации, клиренс приблизительно соответствует скорости клубочковой фильтрации . Клиренс инулина реже используется для точного определения скорости клубочковой фильтрации.

Обратите внимание : приведенное выше уравнение ( 11 ) справедливо только для установившегося состояния. Если выводимое вещество не имеет постоянной концентрации в плазме (т.е. не находится в стационарном состоянии), K должен быть получен из (полного) решения дифференциального уравнения ( 9 ).

Смотрите также

• Увеличенный почечный клиренс
• Клиренс креатинина
• Кт/В
• Фармакокинетика
• Коэффициент почечного клиренса
• Коэффициент просеивания
• Стандартизированный Кт/В
• Таблица лекарств, секретируемых почками
• Коэффициент снижения мочевины

Рекомендации

1. Ма, Гуанда (2020). «Нелинейное устранение» (PDF) . clinpharmacol.fmhs.auckland.ac.nz . Проверено 18 сентября 2023 г.
2. Роуленд М, Тозер ТМ (2011). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика, концепции и приложения (4-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
3. «Цели фармакокинетики». Фармакология2000.com. 27 декабря 2006 г. Проверено 6 мая 2013 г.
4. Kaplan Step1 Pharmacology 2010, стр. 14
5. Райт, Самсон (1972). Прикладная физиология Самсона Райта. Сирил Артур Кил, Нил Эрик (12-е изд.). Лондон: Книжное общество английского языка и издательство Оксфордского университета. ISBN 0-19-263321-Х. ОСЛК  396722036.
6. Селдин Д.В. (2004). «Разработка концепции оформления». Журнал нефрологии . 17 (1): 166–71. ПМИД  15151274.
7. Бэбб А.Л., Попович Р.П., Кристофер Т.Г., Скрибнер Б.Х. (1971). «Происхождение гипотезы квадратного метра в час». Труды Американского общества искусственных внутренних органов . 17 : 81–91. ПМИД  5158139.
8. Риттер Дж., Флауэр Р., Хендерсон Г., Ранг Х. Ранг и Фармакология Дейла. 8-е изд. Лондон. Черчилль Ливингстон; 2015 год
9. Зима Я (2003). «Связывание с белками плазмы». Основная клиническая фармакокинетика (4-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 32. ISBN 978-0-7817-4147-7.
10. Готч Ф.А. (1998). «Текущее место кинетического моделирования мочевины в отношении различных методов диализа». Нефрология, Диализ, Трансплантация . 13 (Приложение 6): 10–4. дои : 10.1093/ndt/13.suppl_6.10 . ПМИД  9719197.Полный текст
11. Готч Ф.А., Сарджент Дж.А., Кин М.Л. (август 2000 г.). «Куда делся Kt/V?». Почки Интернешнл . 76 (Приложение 76): С3-18. дои : 10.1046/j.1523-1755.2000.07602.x . ПМИД  10936795.

дальнейшее чтение

• Шарифи М., Гафурян Т. (январь 2014 г.). «Оценка выведения с желчью чужеродных соединений по свойствам молекулярной структуры». Журнал AAPS . 16 (1): 65–78. doi : 10.1208/s12248-013-9541-z. ПМЦ  3889537 . ПМИД  24202722.