stringtranslate.com

Пиразинамид

Пиразинамид — это лекарство, используемое для лечения туберкулеза . [2] При активном туберкулезе его часто используют вместе с рифампицином , изониазидом и либо стрептомицином , либо этамбутолом . [3] Обычно его не рекомендуют для лечения латентного туберкулеза. [2] Его принимают внутрь . [1]

Распространенные побочные эффекты включают тошноту, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах, а также сыпь. [2] [4] Более серьезные побочные эффекты включают подагру , гепатотоксичность и чувствительность к солнечному свету. [2] Не рекомендуется лицам с серьезными заболеваниями печени или порфирией . [3] Неясно, безопасно ли использование во время беременности , но, вероятно, его можно использовать во время грудного вскармливания . [3] Пиразинамид относится к классу антимикобактериальных препаратов. [2] Принцип его действия не совсем ясен. [2]

Пиразинамид был впервые произведен в 1936 году, но не получил широкого распространения до 1972 года. [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6] Пиразинамид доступен в качестве дженерика. [2]

Медицинское применение

Пиразинамид используется только в сочетании с другими препаратами, такими как изониазид и рифампицин, при лечении Mycobacterium tuberculosis и в качестве терапии под непосредственным наблюдением (DOT). [4] Он никогда не используется сам по себе. У него нет других показаний для медицинского применения . В частности, он не используется для лечения других микобактерий ; Mycobacterium bovis и Mycobacterium leprae имеют врожденную устойчивость к пиразинамиду.

Пиразинамид используется в первые 2 месяца лечения для сокращения необходимой продолжительности лечения. [7] Режимы, не содержащие пиразинамид, должны приниматься в течение 9 месяцев или более.

Пиразинамид является мощным антиурикозурическим препаратом [8] и, следовательно, имеет нецелевое применение при диагностике причин гипоурикемии и гиперурикозурии . [9] Он действует на URAT1 . [9]

Побочные эффекты

Наиболее распространенным (примерно 1%) побочным эффектом пиразинамида являются боли в суставах (артралгия), но они обычно не настолько серьезны, чтобы пациентам пришлось прекратить его прием. [10] [11] Пиразинамид может спровоцировать обострение подагры , уменьшая почечную экскрецию мочевой кислоты. [12]

Самым опасным побочным эффектом пиразинамида является гепатотоксичность , которая зависит от дозы. Старая доза пиразинамида составляла 40–70 мг/кг в день, а частота лекарственного гепатита значительно снизилась с тех пор, как рекомендуемая доза была снижена до 12–30 мг/кг в день. В стандартной схеме из четырех препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол ) пиразинамид является наиболее частой причиной лекарственного гепатита. [13] Клинически невозможно отличить гепатит, вызванный пиразинамидом, от гепатита, вызванного изониазидом или рифампицином; требуется тестовая дозировка (это подробно обсуждается в лечении туберкулеза ) [ необходима цитата ]

Другие побочные эффекты включают тошноту и рвоту , анорексию , сидеробластную анемию , кожную сыпь , крапивницу , зуд , дизурию , интерстициальный нефрит , недомогание , редко порфирию и лихорадку . [ необходима ссылка ]

Фармакокинетика

Пиразинамид хорошо всасывается при приеме внутрь. Он проникает через воспаленные мозговые оболочки и является неотъемлемой частью лечения туберкулезного менингита . Он метаболизируется печенью , а продукты метаболизма выводятся почками. [ необходима цитата ]

Пиразинамид обычно используется во время беременности в Великобритании и в других странах мира; Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует его использование во время беременности; и обширный клинический опыт показывает, что он безопасен. В США пиразинамид не используется во время беременности, ссылаясь на недостаточные доказательства безопасности. [14] Пиразинамид выводится из организма при гемодиализе , поэтому дозы всегда следует вводить в конце сеанса диализа. [ необходима медицинская цитата ]

Механизм действия

Пиразинамид — это пролекарство , которое останавливает рост M. tuberculosis . [ необходима ссылка ]

Пиразинамид диффундирует в гранулему M. tuberculosis , где фермент туберкулеза пиразинамидаза преобразует пиразинамид в активную форму пиразиновой кислоты . [15] В кислых условиях pH от 5 до 6 пиразиновая кислота, которая медленно просачивается, преобразуется в протонированную сопряженную кислоту, которая, как полагают, легко диффундирует обратно в бациллы и накапливается. Чистый эффект заключается в том, что больше пиразиновой кислоты накапливается внутри бацилл при кислом pH, чем при нейтральном pH. [15] [16]

Считалось, что пиразиновая кислота ингибирует фермент синтазы жирных кислот (FAS) I, который необходим бактерии для синтеза жирных кислот [17], хотя это было исключено. [18] [19] Также предполагалось, что накопление пиразиновой кислоты нарушает мембранный потенциал и мешает выработке энергии, необходимой для выживания M. tuberculosis в кислом месте инфекции. Однако, поскольку кислая среда не является существенной для восприимчивости к пиразинамиду, а лечение пиразинамидом не приводит к интрабактериальному закислению или быстрому нарушению мембранного потенциала, эта модель также была исключена. [20] Было предложено, что пиразиновая кислота связывается с рибосомальным белком S1 (RpsA) и ингибирует транс-трансляцию , [21] но более подробные эксперименты показали, что она не обладает этой активностью. [22]

Текущая гипотеза заключается в том, что пиразиновая кислота блокирует синтез кофермента А. Пиразиновая кислота слабо связывается с аспартатдекарбоксилазой ( PanD ), вызывая ее деградацию. [23] Это необычный механизм действия, поскольку пиразинамид не блокирует действие своей цели напрямую, а косвенно запускает ее разрушение. [ необходима цитата ]

Сопротивление

Мутации в гене pncA M. tuberculosis , который кодирует пиразинамидазу и превращает пиразинамид в его активную форму пиразиновую кислоту, ответственны за большую часть резистентности к пиразинамиду у штаммов M. tuberculosis . [24] Также было выявлено несколько штаммов, устойчивых к пиразинамиду, с мутациями в гене rpsA . [21] Однако прямая связь между этими мутациями rpsA и резистентностью к пиразинамиду не установлена. Устойчивый к пиразинамиду штамм M. tuberculosis DHMH444, который несет мутацию в области кодирования карбокси-конца rpsA , полностью восприимчив к пиразиновой кислоте, а резистентность к пиразинамиду этого штамма ранее была связана со сниженной активностью пиразинамидазы. [25] Кроме того, было обнаружено, что этот штамм восприимчив к пиразинамиду в мышиной модели туберкулеза. [26] Таким образом, текущие данные указывают на то, что мутации rpsA , вероятно, не связаны с резистентностью к пиразинамиду. В настоящее время используются три основных метода тестирования устойчивости к пиразинамиду: 1) фенотипические тесты, при которых штамм туберкулеза выращивается в присутствии увеличивающихся концентраций пиразинамида, 2) измерение уровней фермента пиразинамидазы, продуцируемого штаммом туберкулеза, или 3) поиск мутаций в гене pncA туберкулеза. [15] Существуют опасения, что наиболее широко используемый метод тестирования фенотипической устойчивости может переоценивать количество устойчивых штаммов. [27] [28]

Глобальная устойчивость туберкулеза к пиразинамиду оценивается в 16% всех случаев, [ когда? ] и 60% людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью . [15]

Сокращения

Сокращения PZA и Z являются стандартными и широко используются в медицинской литературе, хотя передовая практика не рекомендует сокращать названия препаратов во избежание ошибок. [ необходима медицинская цитата ]

Презентация

Пиразинамид — это дженерик , который доступен в самых разных формах выпуска. Таблетки пиразинамида составляют самую объемную часть стандартной схемы лечения туберкулеза. Таблетки пиразинамида настолько велики, что некоторым людям их невозможно проглотить: сироп пиразинамида является вариантом. [ необходима цитата ]

Пиразинамид также доступен в составе комбинированных препаратов с фиксированными дозами других противотуберкулезных препаратов, таких как изониазид и рифампицин ( например, Рифатер ). [ необходима цитата ]

История

Пиразинамид был впервые обнаружен и запатентован в 1936 году, но не использовался против туберкулеза до 1952 года. [19] Его открытие в качестве противотуберкулезного средства было примечательным, поскольку он не проявлял активности против туберкулеза in vitro , поскольку не был активен при нейтральном pH, поэтому обычно не ожидалось, что он будет работать in vivo . [29] Однако было известно, что никотинамид обладает активностью против туберкулеза, и считалось, что пиразинамид имеет аналогичный эффект. Эксперименты на мышах в Lederle и Merck подтвердили его способность убивать туберкулез, и его быстро начали использовать для людей. [29]

Ссылки

  1. ^ ab Hamilton R (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition . Jones & Bartlett Learning. стр. 415. ISBN 9781284057560.
  2. ^ abcdefg "Пиразинамид". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
  3. ^ abc Всемирная организация здравоохранения (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (ред.). WHO Model Formulary . Всемирная организация здравоохранения. стр. 136, 140, 594, 608. hdl : 10665/44053 . ISBN 978-9241547659.
  4. ^ ab Льюис SM, Дирксен SR, Хейткемпер MM, Бухер L, Хардинг M (5 декабря 2013 г.). Медико-хирургический уход: оценка и управление клиническими проблемами (9-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Мосби. ISBN 978-0-323-10089-2. OCLC  228373703.
  5. ^ Дональд PR, ван Хелден PD (2011). Противотуберкулезная химиотерапия. Karger Medical and Scientific Publishers. стр. 8. ISBN 978-3805596282. Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
  6. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ «Контролируемое исследование четырех трехразовых еженедельных схем и ежедневной схемы, все из которых назначались в течение 6 месяцев для лечения туберкулеза легких». Lancet . 1 (8213): 171–174. Январь 1981. doi :10.1016/S0140-6736(02)95623-0. PMID  6109855.
  8. ^ Spaia S, Magoula I, Tsapas G, Vayonas G (2000). «Влияние пиразинамида и пробенецида на кинетику транспорта урата в брюшине во время непрерывного амбулаторного перитонеального диализа». Peritoneal Dialysis International . 20 (1): 47–52. doi : 10.1177/089686080002000109 . PMID  10716583. S2CID  19352495.
  9. ^ ab Ichida K, Hosoyamada M, Hisatome I, Enomoto A, Hikita M, Endou H, Hosoya T (январь 2004 г.). «Клинический и молекулярный анализ пациентов с почечной гипоурикемией в Японии — влияние гена URAT1 на экскрецию уратов с мочой». Журнал Американского общества нефрологии . 15 (1): 164–173. doi : 10.1097/01.ASN.0000105320.04395.D0 . PMID  14694169.
  10. ^ «Контролируемое клиническое исследование 4 краткосрочных курсов химиотерапии (три 6-месячных и один 8-месячный) для туберкулеза легких». Tubercle . 64 (3): 153–166. Сентябрь 1983. doi :10.1016/0041-3879(83)90011-9. PMID  6356538.
  11. ^ British Thoracic Society (октябрь 1984 г.). «Контролируемое исследование 6-месячной химиотерапии при туберкулезе легких. Окончательный отчет: результаты в течение 36 месяцев после окончания химиотерапии и далее. British Thoracic Society». British Journal of Diseases of the Chest . 78 (4): 330–336. doi :10.1016/0007-0971(84)90165-7. PMID  6386028.
  12. ^ Американское торакальное общество; CDC; Американское общество инфекционных заболеваний (июнь 2003 г.). «Лечение туберкулеза» (PDF) . MMWR. Рекомендации и отчеты . 52 (RR-11): 1–77. PMID  12836625.
  13. ^ Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D (июнь 2003 г.). «Частота серьезных побочных эффектов от противотуберкулезных препаратов первой линии среди пациентов, лечившихся от активного туберкулеза». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 167 (11): 1472–1477. doi :10.1164/rccm.200206-626OC. PMID  12569078.
  14. ^ Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN и др. (февраль 2003 г.). «Американское торакальное общество/Центры по контролю и профилактике заболеваний/Общество инфекционных заболеваний Америки: лечение туберкулеза». Американский журнал респираторной и интенсивной медицины . 167 (4): 603–662. doi :10.1164/rccm.167.4.603. PMID  12588714.
  15. ^ abcd Whitfield MG, Soeters HM, Warren RM, York T, Sampson SL, Streicher EM и др. (28 июля 2015 г.). «Глобальная перспектива устойчивости к пиразинамиду: систематический обзор и метаанализ». PLOS ONE . ​​10 (7): e0133869. Bibcode :2015PLoSO..1033869W. doi : 10.1371/journal.pone.0133869 . PMC 4517823 . PMID  26218737. 
  16. ^ Чжан И, Митчисон Д (январь 2003 г.). «Любопытные характеристики пиразинамида: обзор». Международный журнал туберкулеза и заболеваний легких . 7 (1): 6–21. PMID  12701830.
  17. ^ Zimhony O, Cox JS, Welch JT, Vilchèze C, Jacobs WR (сентябрь 2000 г.). «Пиразинамид ингибирует эукариотическую синтетазу жирных кислот I (FASI) Mycobacterium tuberculosis». Nature Medicine . 6 (9): 1043–1047. doi :10.1038/79558. PMID  10973326. S2CID  7409751.
  18. ^ Boshoff HI, Mizrahi V, Barry CE (апрель 2002 г.). «Влияние пиразинамида на синтез жирных кислот целыми микобактериальными клетками и очищенной синтазой жирных кислот I». Журнал бактериологии . 184 (8): 2167–2172. doi :10.1128/JB.184.8.2167-2172.2002. PMC 134955. PMID  11914348 . 
  19. ^ ab Zhang Y, Shi W, Zhang W, Mitchison D (2014). «Механизмы действия и устойчивости к пиразинамиду». Microbiology Spectrum . 2 (4): 1–12. doi :10.1128/microbiolspec.mgm2-0023-2013. PMC 4268777. PMID  25530919 . 
  20. ^ Peterson ND, Rosen BC, Dillon NA, Baughn AD (декабрь 2015 г.). «Разъединение pH окружающей среды и внутрибактериального закисления от восприимчивости к пиразинамиду у Mycobacterium tuberculosis». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 59 (12): 7320–7326. doi :10.1128/aac.00967-15. PMC 4649215 . PMID  26369957. 
  21. ^ ab Shi W, Zhang X, Jiang X, Yuan H, Lee JS, Barry CE и др. (сентябрь 2011 г.). «Пиразинамид ингибирует транс-трансляцию в Mycobacterium tuberculosis». Science . 333 (6049): 1630–1632. Bibcode :2011Sci...333.1630S. doi :10.1126/science.1208813. PMC 3502614 . PMID  21835980. 
  22. ^ Dillon NA, Peterson ND, Feaga HA, Keiler KC, Baughn AD (июль 2017 г.). «Противотуберкулезная активность пиразинамида не зависит от транс-трансляции и RpsA». Scientific Reports . 7 (1): 6135. Bibcode :2017NatSR...7.6135D. doi :10.1038/s41598-017-06415-5. PMC 5522395 . PMID  28733601. 
  23. ^ Gopal P, Sarathy JP, Yee M, Ragunathan P, Shin J, Bhushan S и др. (апрель 2020 г.). «Пиразинамид запускает деградацию своей целевой аспартатдекарбоксилазы». Nature Communications . 11 (1): 1661. Bibcode :2020NatCo..11.1661G. doi :10.1038/s41467-020-15516-1. PMC 7125159 . PMID  32245967. 
  24. ^ Scorpio A, Zhang Y (июнь 1996 г.). «Мутации в pncA, гене, кодирующем пиразинамидазу/никотинамидазу, вызывают устойчивость к противотуберкулезному препарату пиразинамиду у туберкулезной палочки». Nature Medicine . 2 (6): 662–667. doi :10.1038/nm0696-662. PMID  8640557. S2CID  8579133.
  25. ^ Speirs RJ, Welch JT, Cynamon MH (июнь 1995 г.). «Активность n-пропилпиразиноата против пиразинамид-устойчивых Mycobacterium tuberculosis: исследования механизма действия и механизма устойчивости к пиразинамиду». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 39 (6): 1269–1271. doi :10.1128/aac.39.6.1269. PMC 162725 . PMID  7574514. 
  26. ^ Klemens SP, Sharpe CA, Cynamon MH (январь 1996 г.). «Активность пиразинамида в мышиной модели против изолятов Mycobacterium tuberculosis с различными уровнями восприимчивости in vitro». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 40 (1): 14–16. doi :10.1128 / AAC.40.1.14. PMC 163048. PMID  8787871. 
  27. ^ Chedore P, Bertucci L, Wolfe J, Sharma M, Jamieson F (январь 2010 г.). «Возможность получения ошибочных результатов, указывающих на устойчивость при использовании системы Bactec MGIT 960 для тестирования восприимчивости Mycobacterium tuberculosis к пиразинамиду». Журнал клинической микробиологии . 48 (1): 300–301. doi :10.1128/JCM.01775-09. PMC 2812260. PMID  19923479 . 
  28. ^ Пьерсимони С., Мустаццолу А., Якобино А., Джаннони Ф., Санторо Г., Герарди Г. и др. (декабрь 2016 г.). «Тестирование чувствительности к пиразинамиду: предлагаемый новый стандарт с системой BACTECTM MGITTM 960». Международный журнал туберкулеза и болезней легких . 20 (12): 1677–1680. doi : 10.5588/ijtld.16.0360. ПМИД  27931346.
  29. ^ ab Zhang Y, Mitchison D (январь 2003 г.). «Любопытные характеристики пиразинамида: обзор». Международный журнал туберкулеза и заболеваний легких . 7 (1): 6–21. PMID  12701830.

Внешние ссылки