Плацебо-контролируемые исследования — это способ тестирования медицинской терапии, при котором в дополнение к группе субъектов, получающих оцениваемое лечение, отдельная контрольная группа получает фиктивное лечение « плацебо », специально разработанное так, чтобы не иметь реального эффекта. Плацебо чаще всего используется в слепых испытаниях, где субъекты не знают, получают ли они настоящее или плацебо-лечение. Часто также есть еще одна группа «естественного течения», которая вообще не получает никакого лечения.
Целью группы плацебо является учет эффекта плацебо , то есть эффектов от лечения, которые не зависят от самого лечения. К таким факторам относятся знание того, что человек получает лечение, внимание со стороны медицинских работников и ожидания эффективности лечения теми, кто проводит исследование. Без группы плацебо для сравнения невозможно узнать, оказало ли само лечение какой-либо эффект.
Пациенты часто демонстрируют улучшение даже при фиктивном или «поддельном» лечении. Такие намеренно инертные плацебо- лечения могут принимать различные формы, такие как таблетка, содержащая только сахар, хирургическое вмешательство, при котором на самом деле не делается ничего эффективного (только надрез и иногда незначительное прикосновение или обработка основных структур), или медицинское устройство (например, ультразвуковой аппарат ), которое на самом деле не включается. Кроме того, из-за естественной способности организма к исцелению и статистических эффектов, таких как регрессия к среднему , многие пациенты поправляются, даже если им вообще не назначают никакого лечения. Таким образом, при оценке лечения уместным вопросом является не «работает ли лечение?», а «работает ли лечение лучше, чем лечение плацебо или вообще никакого лечения?» Как писал один из ранних исследователей клинических испытаний , «первой целью терапевтического испытания является выяснение того, излечиваются ли пациенты, получающие исследуемое лечение, быстрее, полнее или чаще, чем без него». [1] стр.195 В более широком смысле, цель клинического испытания — определить, какие методы лечения, при каких обстоятельствах, для каких пациентов и в каких условиях являются наиболее эффективными. [2] [3]
Таким образом, использование плацебо является стандартным компонентом контроля большинства клинических испытаний, которые пытаются провести некоторую количественную оценку эффективности лекарственных препаратов или методов лечения. Такой тест или клиническое испытание называется плацебо-контролируемым исследованием, и его контроль относится к отрицательному типу. Исследование, контроль которого представляет собой ранее протестированное лечение, а не отсутствие лечения, называется исследованием с положительным контролем , потому что его контроль относится к положительному типу. Государственные регулирующие органы одобряют новые препараты только после того, как испытания установят не только то, что пациенты реагируют на них, но и то, что их эффект больше, чем у плацебо (путем воздействия на большее количество пациентов, более сильного воздействия на респондентов или и того, и другого).
Эта тесная связь эффектов плацебо с РКИ оказывает глубокое влияние на то, как эффекты плацебо понимаются и оцениваются в научном сообществе. [4]
Ослепление — это сокрытие информации от участников, которая может повлиять на них каким-либо образом, до завершения эксперимента. Хорошее ослепление может уменьшить или устранить экспериментальные предубеждения, такие как предвзятость подтверждения , эффект плацебо , эффект наблюдателя и другие. Ослепление может быть наложено на любого участника эксперимента, включая испытуемых, исследователей, техников, аналитиков данных и оценщиков. В некоторых случаях, хотя ослепление было бы полезным, оно невозможно или неэтично. Например, невозможно скрыть от пациента информацию о его лечении в ходе физиотерапевтического вмешательства. Хороший клинический протокол гарантирует, что ослепление будет максимально эффективным в рамках этических и практических ограничений. [ необходима цитата ]
В ходе эксперимента участник становится дезмаскированным, если он делает вывод или иным образом получает информацию, которая была скрыта от него. Дезмаскирование, которое происходит до завершения исследования, является источником экспериментальной ошибки, поскольку предвзятость, которая была устранена ослеплением, снова вводится. Дезмаскирование распространено в слепых экспериментах и должно быть измерено и сообщено. [ необходима цитата ]
Появилась практика использования дополнительной группы естественного течения в качестве так называемой « третьей руки » испытания ; испытания проводятся с использованием трех случайно выбранных , одинаково подобранных испытуемых групп. Рейли [5] писал: «... необходимо помнить, что прилагательное «случайный» [в термине «случайная выборка»] должно применяться к методу взятия образца, а не к самому образцу».
Результаты внутри каждой группы наблюдаются и сравниваются друг с другом, что позволяет нам измерить:
Вопрос интерпретации заключается в том, указывает ли значение P-NH на эффективность всего процесса лечения или на величину «плацебо-реакции» . Результаты этих сравнений затем определяют, считается ли конкретный препарат эффективным.
Группы естественной истории дают полезную информацию, когда отдельные группы субъектов используются в параллельном или продольном исследовании. Однако в перекрестных исследованиях , где каждый субъект проходит оба вида лечения последовательно, естественная история изучаемого хронического состояния (например, прогрессирование) хорошо понятна, при этом продолжительность исследования выбирается таким образом, чтобы интенсивность состояния была более или менее стабильной в течение этой продолжительности. (Ван и др. приводят пример поздней фазы диабета, естественная история которого достаточно длинна, так что даже перекрестное исследование продолжительностью в один год является приемлемым. [6] ) В этих обстоятельствах группа естественной истории не должна давать полезной информации.
В некоторых клинических испытаниях конкретных препаратов может случиться так, что уровень «плацебо-реакций», проявляемых субъектами испытания, будет либо значительно выше, либо ниже (по отношению к эффектам «активного» препарата), чем можно было бы ожидать от других испытаний подобных препаратов. В этих случаях, при прочих равных условиях , разумно заключить, что:
Однако в особых случаях, таких как использование циметидина для лечения язв, значительный уровень ответа на плацебо может также оказаться показателем того, насколько лечение было направлено на неправильную цель.
Проект по коронарным препаратам [7] был направлен на изучение безопасности и эффективности препаратов для долгосрочного лечения ишемической болезни сердца у мужчин. Те из группы плацебо, кто придерживался лечения плацебо (принимал плацебо регулярно, как было указано), показали почти половину уровня смертности по сравнению с теми, кто не придерживался лечения. Аналогичное исследование женщин также показало, что выживаемость была почти в 2,5 раза выше у тех, кто придерживался своего плацебо. [8] Этот очевидный эффект плацебо мог возникнуть из-за:
В некоторых случаях участник исследования может вывести или иным образом получить информацию, которая была скрыта от него. Например, пациент, принимающий психоактивный препарат, может осознать, что он принимает препарат. Когда это происходит, это называется раскрытием . Этот вид раскрытия может быть уменьшен с помощью активного плацебо , которое представляет собой препарат, который производит эффекты, аналогичные активному препарату, что затрудняет для пациентов определение того, к какой группе они относятся. [ необходима цитата ]
Активное плацебо использовалось в эксперименте Марш-Чапел , слепом исследовании , в котором экспериментальная группа получала психоделическое вещество псилоцибин, в то время как контрольная группа получала большую дозу ниацина , вещества, которое производит заметные физические эффекты, призванные заставить контрольных испытуемых поверить, что они получили психоактивный препарат. [9]
В 1747 году Джеймс Линд (1716–1794), судовой врач на HMS Salisbury , провел первое клиническое испытание , когда он исследовал эффективность цитрусовых в случаях цинги . Он случайным образом разделил двенадцать больных цингой, чьи «случаи были настолько похожи, насколько я мог», на шесть пар. Каждой паре давали разное лекарство. Согласно « Трактату о цинге в трех частях, содержащему исследование природы, причин и лечения этой болезни, а также критический и хронологический обзор опубликованных материалов по этому предмету» Линда 1753 года , лекарствами были: одна кварта сидра в день, двадцать пять капель эликсира купороса ( серной кислоты ) три раза в день, две ложки уксуса три раза в день, курс морской воды (полпинты каждый день), два апельсина и один лимон каждый день и электуарий (смесь, содержащая чеснок , горчицу , перуанский бальзам и мирру ). [10]
Он отметил, что пара, которой давали апельсины и лимоны, настолько выздоровела в течение шести дней лечения, что один из них вернулся к исполнению своих обязанностей, а другой был достаточно здоров, чтобы ухаживать за остальными больными. [10]
В 1784 году Французская королевская комиссия исследовала существование животного магнетизма , сравнивая эффекты якобы «намагниченной» воды с эффектами обычной воды. [11] [12] [13] Она не исследовала практику Франца Месмера , но исследовала существенно отличающуюся практику его коллеги Шарля д'Эслона (1739–1786). [ необходима ссылка ]
В 1799 году Джон Хейгарт [14] исследовал эффективность медицинских инструментов, называемых « тракторами Перкинса », сравнивая результаты, полученные с помощью муляжей деревянных тракторов с набором якобы «активных» металлических тракторов, и опубликовал свои выводы в книге « О воображении как причине и средстве лечения расстройств тела» . [15] [16]
В 1863 году Остин Флинт (1812–1886) провел первое в истории испытание, в котором напрямую сравнивалась эффективность манекена-симулятора с эффективностью активного лечения; хотя исследование Флинта не сравнивало их друг с другом в одном испытании. Тем не менее, это было значительным отходом от (тогдашней) общепринятой практики противопоставления последствий активного лечения тому, что Флинт описал как «естественное течение [нелеченой] болезни». [17] : 18
В статье Флинта впервые термины «плацебо» или «плацебоическое средство» были использованы по отношению к имитатору-манекену в клиническом исследовании.
... чтобы обеспечить моральный эффект средства, назначенного специально для этой болезни, пациентам давали плацебо, которое почти во всех случаях состояло из настойки квассии , очень сильно разбавленной. Это давалось регулярно и стало хорошо известно в моих палатах как плацебо-средство от ревматизма .
Флинт [17] : 21 лечил 13 пациентов больницы, у которых была ревматическая лихорадка ; 11 были « острыми », а 2 — «подострыми». Затем он сравнил результаты своего фиктивного «плацебоического средства» с результатами уже хорошо понятого активного лечения. (Флинт ранее проверил и сообщил об эффективности активного лечения.) Не было никакой значительной разницы между результатами активного лечения и его «плацебоического средства» в 12 случаях с точки зрения продолжительности заболевания, продолжительности выздоровления, количества пораженных суставов и возникновения осложнений . [17] : 32–34 В тринадцатом случае Флинт выразил некоторые сомнения относительно того, можно ли было бы предотвратить конкретные возникшие осложнения (а именно перикардит , эндокардит и пневмония ), если бы этому субъекту немедленно назначили «активное лечение». [17] : 36
В 1946 году [18] Еллинеку было предложено проверить, снизится ли общая эффективность лекарства от головной боли, если удалить некоторые ингредиенты. После Второй мировой войны в 1946 году фармацевтические химикаты были ограничены, и один производитель средств от головной боли в США продавал лекарство, состоящее из трех ингредиентов: a , b и c , причем химикат b был особенно дефицитным. [ необходима цитата ]
Еллинек организовал комплексное исследование, включающее 199 субъектов, все из которых страдали « частыми головными болями ». Испытуемые были случайным образом разделены на четыре тестовые группы. Он подготовил четыре тестовых препарата, включающих различные перестановки трех компонентов препарата, с плацебо в качестве научного контроля . Структура этого исследования имеет важное значение, поскольку в те дни плацебо использовалось только для того, чтобы выразить эффективность или неэффективность препарата с точки зрения «насколько лучше» препарат был, чем «плацебо ». [18] : 88 (Обратите внимание, что исследование, проведенное Остином Флинтом, является примером такого исследования эффективности препарата против эффективности плацебо.) Четыре тестовых препарата были идентичны по форме, размеру, цвету и вкусу: [ требуется ссылка ]
Каждый раз, когда у субъекта болела голова, он принимал назначенный его группе тестовый препарат и регистрировал, уменьшилась ли его головная боль (или нет). Хотя «у некоторых субъектов было только три приступа головной боли в течение двухнедельного периода, в то время как у других было до десяти приступов за тот же период», данные показали «большую согласованность» среди всех субъектов [18] : 88 Каждые две недели препараты групп менялись; так что к концу восьми недель все группы протестировали все препараты. Предписанный препарат (т. е. A , B , C , или D ) принимался так часто, как это было необходимо в течение каждого двухнедельного периода, и двухнедельные последовательности для каждой из четырех групп были следующими:
Из всей популяции из 199 субъектов 120 были «субъектами, реагирующими на плацебо» и 79 «субъектами, не реагирующими на плацебо». [18] : 89
При первоначальном анализе не было выявлено никакой разницы между сообщаемыми самими пациентами «показателями успешности» препаратов A , B и C (84%, 80% и 80% соответственно) («показатель успешности» препарата D , имитирующего плацебо, составил 52%); и из этого следует, что ингредиент b был совершенно не нужен.
Однако дальнейший анализ испытания показал, что ингредиент b внес значительный вклад в эффективность средства. Изучая свои данные, Еллинек обнаружил, что существует очень значительная разница в ответах между 120 плацебо-респондерами и 79 нереспондерами. Отчеты 79 нереспондеров показали, что если их рассматривать как совершенно отдельную группу, то существует значительная разница в «успеваемости» препаратов A , B и C : а именно, 88%, 67% и 77% соответственно. И поскольку эта значительная разница в облегчении от тестируемых препаратов могла быть приписана только присутствию или отсутствию ингредиента b , он пришел к выводу, что ингредиент b был необходим.
В результате этого исследования были сделаны два вывода:
Раньше считалось [20] , что первым рандомизированным клиническим испытанием было испытание [21], проведенное Медицинским исследовательским советом (MRC) в 1948 году по изучению эффективности стрептомицина при лечении туберкулеза легких . В этом испытании было две группы: [ необходимая цитата ]
Новым этот эксперимент сделало то, что субъекты были случайным образом распределены по своим тестовым группам. До того времени практика заключалась в распределении субъектов поочередно в каждую группу, на основе порядка, в котором они приходили на лечение. Эта практика могла быть предвзятой , поскольку те, кто принимал каждого пациента, знали, в какую группу этот пациент будет распределен (и поэтому решение о приеме или не приеме конкретного пациента могло зависеть от знания экспериментатором характера его заболевания и его знания группы, в которой он будет находиться).
Недавно было высказано предположение, что более раннее исследование MRC по антибиотику патулину при простуде [22] было первым рандомизированным исследованием. [23] Другое раннее и до недавнего времени игнорируемое рандомизированное исследование было опубликовано по строфантину в местном финском журнале в 1946 году. [24]
Со времен Клятвы Гиппократа вопросы этики медицинской практики широко обсуждались, и кодексы практики постепенно разрабатывались в ответ на достижения научной медицины. Нюрнбергский кодекс , который был издан в августе 1947 года в результате так называемого Суда врачей , который изучал эксперименты на людях , проводимые нацистскими врачами во время Второй мировой войны , предлагает десять принципов для законных медицинских исследований, включая осознанное согласие , отсутствие принуждения и благосклонность к участникам эксперимента.
В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация выпустила Хельсинкскую декларацию [25] , которая конкретно ограничила свои директивы медицинскими исследованиями, проводимыми врачами, и подчеркнула ряд дополнительных условий в обстоятельствах, когда «медицинские исследования сочетаются с медицинской помощью». Существенное различие между Нюрнбергским кодексом 1947 года и Хельсинкской декларацией 1964 года заключается в том, что первый представлял собой набор принципов, предложенных медицинской профессии судьями «Суда врачей», тогда как вторая была навязана самой медицинской профессией. В пункте 29 Декларации конкретно упоминаются плацебо:
29. Преимущества, риски, тяготы и эффективность нового метода должны быть проверены в сравнении с лучшими современными профилактическими, диагностическими и терапевтическими методами. Это не исключает использования плацебо или отсутствия лечения в исследованиях, где не существует доказанного профилактического, диагностического или терапевтического метода.
В 2002 году Всемирная медицинская ассоциация опубликовала следующее подробное заявление:
Примечание к разъяснению по пункту 29 Хельсинкской декларации ВМА
Настоящим ВМА подтверждает свою позицию о том, что необходимо проявлять крайнюю осторожность при использовании плацебо-контролируемого исследования и что в целом эта методология должна использоваться только при отсутствии существующей доказанной терапии. Тем не менее, плацебо-контролируемое исследование может быть этически приемлемым, даже если доказанная терапия доступна, при следующих обстоятельствах:
- — Когда по убедительным и научно обоснованным методологическим причинам его использование необходимо для определения эффективности или безопасности профилактического, диагностического или терапевтического метода; или
- — Когда профилактический, диагностический или терапевтический метод исследуется для незначительного состояния, и пациенты, получающие плацебо, не будут подвергаться дополнительному риску серьезного или необратимого вреда.
Все остальные положения Хельсинкской декларации должны соблюдаться, особенно необходимость проведения соответствующей этической и научной экспертизы.
Помимо требования о получении информированного согласия от всех участников испытаний лекарственных препаратов, стандартной практикой является информирование всех испытуемых о том, что они могут получить тестируемый препарат или плацебо.
«Разговорные терапии» (такие как гипнотерапия , психотерапия , консультирование и немедикаментозная психиатрия ) теперь должны иметь научное подтверждение в ходе клинических испытаний. Однако существуют разногласия относительно того, что может или не может быть подходящим плацебо для таких терапевтических методов лечения. Кроме того, существуют методологические проблемы, такие как ослепление человека, предоставляющего психологическое немедикаментозное вмешательство. В 2005 году Журнал клинической психологии посвятил выпуск [26] вопросу « Концепция плацебо в психотерапии », в котором содержался ряд статей по этому вопросу. Как отмечалось в аннотации одной статьи: «В отличие от области медицины, в которой логика плацебо относительно проста, концепция плацебо применительно к психотерапии чревата как концептуальными, так и практическими проблемами». [27]
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )