Абрин представляет собой чрезвычайно токсичный токсальбумин , обнаруженный в семенах гороха розария (или гороха джекирити), Abrus precatorius . Его средняя смертельная доза составляет 0,7 микрограмма на килограмм массы тела при внутривенном введении мышам (примерно в 31,4 раза более токсична, чем рицин , и составляет 22 микрограмма на килограмм). [1] Средняя токсическая доза для человека колеблется от 10 до 1000 микрограммов на килограмм при приеме внутрь и составляет 3,3 микрограмма на килограмм при вдыхании. [2]
Абрин — это белок , ингибирующий рибосомы , такой как рицин , токсин, который можно найти в семенах клещевины [ 3] и пульчеллин, токсин, который можно найти в семенах Abrus pulchellus . [4] В соответствии с законодательством США Абрин классифицируется как « избранный агент » .
Абрин в природе образуется только из гороха розария. Ярко окрашенные семена этого растения содержат около 0,08% абрина. Токсин содержится в семенах, и его высвобождение предотвращается семенной кожурой. Если семенная оболочка повреждена или разрушена (например, при жевании), может произойти выделение токсина.
Абрин представляет собой водорастворимый [5] лектин . Абрин в порошкообразном виде имеет желтовато-белый цвет. Это стабильное вещество, способное выдерживать экстремальные условия окружающей среды. [5] [6] Хотя он горюч , он не полимеризуется легко и не является особенно летучим . [6]
Химически абрин представляет собой смесь четырех изотоксинов: абрин-a ( P11140 ), -b ( Q06077 ), -c ( P28590 ) и -d ( Q06076 ). Иногда нетоксичный гемагглютинин Abrus precatorius ( Q9M6E9 ; AAG ) также включается в качестве пятого белка под общим названием «абрин».
Абрин-а является наиболее мощным из четырех изотоксинов, кодируется геном , не содержащим интронов , и состоит из двух субъединиц или цепей, А и В. Первичный продукт биосинтеза белка, препроабрин, состоит из последовательности сигнального пептида , аминокислотные последовательности субъединиц А и В и линкер. Молекула абрина-а содержит в общей сложности 528 аминокислот и имеет массу около 65 кДа. Абрин-а образуется после расщепления последовательности сигнального пептида и посттрансляционных модификаций , таких как гликозилирование и образование дисульфидного мостика в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). Остальные три абрина, а также агглютинин имеют сходную структуру.
По структуре абрин-а родствен лектину рицину , вырабатываемому семенами Ricinus communis .
Неизвестно, был ли Абрин использован в качестве оружия. [5] Однако из-за его высокой токсичности и возможности переработки в аэрозоль использование абрина в качестве биологического оружия в принципе возможно. [7] Несмотря на это, горох четок дает небольшое количество абрина, что снижает риск.
В природе абрин содержится в семенах гороха- розария , растения, распространенного в тропических регионах, которое иногда используется в качестве лекарственного средства при определенных заболеваниях. [8] Хотя внешняя оболочка семени защищает его содержимое от желудка большинства млекопитающих, кожуру семени иногда прокалывают, чтобы сделать украшения из бисера. Это может привести к отравлению, если проглотить семя или носить такое украшение на поврежденной коже. [6] Было показано, что абрин действует как иммуноадъювант при лечении рака у мышей. [9]
Симптомы отравления абрином включают диарею , рвоту , колики , тахикардию и тремор . Смерть обычно наступает через несколько дней из-за почечной недостаточности , сердечной недостаточности и/или паралича дыхания .
Хотя не существует единого мнения относительно уровня смертельной дозы для человека после перорального приема, предполагается, что прием от 0,1 до 1 микрограмма на килограмм массы тела или употребление одного семени гороха четок может привести к летальному исходу. но эта информация недостаточно документирована. [7] По другим оценкам, значение ЛД 50 абрина составляет от 10 до 1000 мкг/кг и сопоставимо с таковым для рицина. [10] Тяжесть последствий отравления абрином варьируется в зависимости от способа воздействия вещества (вдыхание, проглатывание или инъекция). [5] [6] Воздействие абрина на кожу может вызвать аллергическую реакцию , проявляющуюся в виде волдырей , покраснения , раздражения и боли, [6] однако признаков токсичности после контакта с кожей нет.
Абрин значительно более токсичен при внутривенном введении. Полученные значения LD 50 варьируются от 0,03 до 0,06 мкг/кг у кроликов и от 1,25 до 1,3 мкг/кг у собак, в зависимости от вида. [11] В клинических исследованиях с участием онкологических больных внутривенное введение иммунотоксина абрина в дозе до 0,3 мкг/кг переносилось без развития серьезных симптомов токсичности.
Токсичность абрина также увеличивается при его вдыхании. У крыс ЛД 50 для этого пути введения составляет 3,3 мкг/кг. [12]
Абрин похож на рицин тем, что он также является белком, инактивирующим рибосомы 2 типа (RIP-II), и имеет аналогичный механизм действия, но эффект абрина более мощный, чем эффект рицина. [13] Токсическое действие абрина обусловлено внутриклеточным многоэтапным процессом. Абрин действует путем связывания и проникновения в клетки организма, ингибируя синтез клеточного белка после транспортировки в эндоплазматический ретикулум (ЭР). Присоединяя свою неспецифически связывающуюся В-цепь, которая действует как гаптомер, к углеводной цепи гликопротеина на поверхности клетки, молекула абрина закрепляется в клетке и впоследствии поглощается, однако в результате происходит как специфическое, так и неспецифическое связывание. в поглощении абрина посредством эндоцитоза , а также в активации цепи А, вызванной расщеплением цепи В. Активированная А-цепь абрина, эффектомер, затем проникает во внутренние части клетки, где она отщепляет нуклеиновое основание аденина (А4324) от 28S рРНК большой рибосомальной субъединицы рибосомы на ЭР или рядом с ней, ингибируя регулярный процесс. синтеза клеточного белка. Без этих белков клетки не могут выжить. Это вредно для человеческого организма и может привести к летальному исходу даже при незначительном воздействии. Кроме того, абрин может также связываться с клетками, специфически несущими рецептор маннозы на своей клеточной поверхности, поскольку этот рецептор обнаруживается в особенно высокой плотности на клетках ретикулогистиоцитарной системы , системы, на которую особенно влияет токсичность абрина. [7]
Информация о токсикокинетике абрина ограничена и противоречива. Из-за его биохимических свойств и сходства с рицином считается, что абрин по крайней мере частично разлагается в желудочно-кишечном тракте . [14] Размер молекулы также ограничивает всасывание через желудочно-кишечный тракт. Тем не менее, многочисленные случаи смерти, вызванные употреблением семян гороха четки, подтверждают, что по крайней мере небольшая часть токсина может всасываться в системный кровоток через желудочно-кишечный тракт. [7]
Исследования на мышах показали, что после инъекции происходит накопление абрина в печени , почках , селезенке , клетках крови, легких и сердце . Молекула выводится через почки с мочой после протеолитического расщепления. [15]
Основные симптомы отравления абрином зависят от пути воздействия и полученной дозы, хотя в тяжелых случаях могут поражаться многие органы. Как правило, симптомы могут появиться от нескольких часов до нескольких дней после заражения. Первоначальные симптомы отравления абрином при вдыхании могут проявиться в течение 8 часов после воздействия, но более типичное течение составляет 18–24 часа; они могут оказаться смертельными в течение 36–72 часов. После приема абрина первые симптомы обычно возникают быстро, но их появление может занять до пяти дней. [6]
Более поздние признаки и симптомы воздействия вызваны цитотоксическим действием абрина, убивающим клетки почек, печени, надпочечников и центральной нервной системы. [6]
В течение нескольких часов после вдыхания абрина общие симптомы включают лихорадку, кашель, раздражение дыхательных путей, чувство стеснения в груди , отек легких (избыточное накопление жидкости в легких) и тошноту . Это затрудняет дыхание (так называемое одышка ), а кожа может стать синей или черной, что приводит к состоянию, называемому цианозом , которое является симптомом гипоксии . Избыток жидкости в легких можно диагностировать с помощью рентгена или прослушивания грудной клетки с помощью стетоскопа . По мере прогрессирования воздействия абрина у человека может возникнуть потоотделение (сильное потоотделение), и жидкость может накапливаться дальше. У них может резко упасть кровяное давление , из-за чего кислород не достигнет мозга и других жизненно важных органов, что приведет к состоянию, называемому шоком , и может возникнуть дыхательная недостаточность , которая может привести к летальному исходу в течение 36–72 часов. Если воздействие абрина при вдыхании не является фатальным, дыхательные пути могут стать сенсибилизированными или раздраженными. [6]
Проглатывание любого количества абрина может привести к медленному развитию тяжелых симптомов. Ранние симптомы включают тошноту , рвоту , боль во рту, горле и пищеводе, диарею , дисфагию (проблемы с глотанием), спазмы и боль в животе . По мере прогрессирования симптомов в желудочно-кишечном тракте начинаются кровотечения и воспаления. У пострадавшего может возникнуть рвота с кровью ( гематемезис ), кровь в кале, что приводит к образованию черного смолистого стула, называемого меленой , а также к усилению внутреннего кровотечения. Потеря объема крови и воды из-за тошноты, рвоты, диареи и кровотечения приводит к падению артериального давления и началу повреждения органов, что можно увидеть по тому, что у человека появляется сонливость /сонливость, гематурия (кровь в моче), ступор , судороги , полидипсия (чрезмерная жажда) и олигурия (низкое выделение мочи). В конечном итоге это приводит к полиорганной недостаточности , гиповолемическому шоку , сосудистому коллапсу и смерти. [6]
Абрин может впитываться через поврежденную кожу или проникать через кожу, если его растворить в определенных растворителях. Его также можно вводить в виде небольших гранул и всасывать при попадании в глаза. Абрин в форме порошка или тумана может вызвать покраснение и боль в глазах (например, конъюнктивит ) в небольших дозах. Небольшие дозы, попавшие через глаза, также могут вызвать слезотечение ( слезоточение ). Более высокие дозы могут вызвать повреждение тканей, сильное кровотечение в задней части глаза ( кровоизлияние в сетчатку ), а также ухудшение зрения или слепоту . Достаточно большая доза может всасываться в кровоток и приводить к системной токсичности. [6]
Поскольку для абрина не существует противоядия , наиболее важным фактором является в первую очередь избежание воздействия абрина. Если воздействия невозможно избежать, наиболее важным фактором является как можно более быстрое выведение абрина из организма. Воздействие абрина можно предотвратить, если он присутствует в больших количествах, используя соответствующие средства индивидуальной защиты . Отравление абрином лечат поддерживающей терапией , чтобы свести к минимуму последствия отравления. Этот уход варьируется в зависимости от пути заражения и времени, прошедшего с момента заражения. При недавнем проглатывании можно использовать активированный уголь и промывание желудка . Использование рвотного средства (рвотного средства) не является полезным лечением. При попадании в глаза промывание глаз физиологическим раствором помогает удалить абрин. Важными компонентами лечения также являются кислородная терапия , обеспечение проходимости дыхательных путей , вспомогательная вентиляция легких , мониторинг , внутривенное введение жидкости и восполнение электролитов . [6]