В медицине преждевременное половое созревание — это половое созревание, происходящее в необычно раннем возрасте. В большинстве случаев этот процесс нормален во всех аспектах, за исключением необычно раннего возраста, и просто представляет собой вариацию нормального развития . Существует раннее развитие вторичных половых признаков, а также гаметогенез начинается раньше. Преждевременное половое созревание бывает двух типов: истинное преждевременное половое созревание и псевдопреждевременное половое созревание. У меньшинства детей с преждевременным половым созреванием раннее развитие вызвано заболеванием, таким как опухоль или травма головного мозга . [ 1]
Даже если нет основного заболевания, необычно раннее половое созревание может иметь неблагоприятные последствия для социального поведения и психологического развития (наличие более зрелых знаний, чем у сверстников, чувство неполноценности, попытки посещать и устанавливать дружеские отношения со старшими людьми, депрессия ). Затронутые дети также сталкиваются с более низким потенциалом роста во взрослом возрасте и возможными пожизненными рисками для здоровья. Центральное преждевременное половое созревание можно лечить, подавляя гормоны гипофиза , которые вызывают выработку половых стероидов . Противоположное состояние - задержка полового созревания . [2] [3]
Термин используется с несколькими слегка отличающимися значениями, которые обычно очевидны из контекста. В самом широком смысле, и часто упрощенно как раннее половое созревание , «преждевременное половое созревание» иногда относится к любому физическому эффекту половых гормонов , вызванному любой причиной, происходящему раньше обычного возраста, особенно когда это рассматривается как медицинская проблема. Более строгие определения «преждевременного полового созревания» могут относиться только к центральному половому созреванию, начинающемуся до статистически определенного возраста на основе процентиля в популяции (например, 2,5 стандартных отклонения ниже среднего значения популяции), [4] на основе рекомендаций экспертов о возрасте, в котором существует более чем пренебрежимо малая вероятность обнаружения аномальной причины, или на основе мнения о возрасте, в котором раннее половое созревание может иметь неблагоприятные последствия. Общее определение для медицинских целей — начало до 8 лет у девочек или до 9 лет у мальчиков. [5]
Раннее оволосение лобка , развитие груди или половых органов может быть результатом естественного раннего созревания или ряда других состояний.
Если причина может быть прослежена до гипоталамуса или гипофиза , причина считается центральной. Другие названия этого типа — полное или истинное преждевременное половое созревание. [6]
Причинами центрального преждевременного полового созревания могут быть:
Центральное преждевременное половое созревание также может быть вызвано опухолями мозга , инфекцией (чаще всего туберкулезным менингитом , особенно в развивающихся странах), травмой, гидроцефалией и синдромом Ангельмана . [7] Преждевременное половое созревание связано с прогрессированием костного возраста, что приводит к раннему сращению эпифизов, что приводит к снижению конечного роста и низкорослости. [8]
Адренокортикальные онкоцитомы редки и в основном являются доброкачественными и нефункционирующими опухолями. Было только три случая функционирующей адренокортикальной онкоцитомы, которые были зарегистрированы до 2013 года. Дети с адренокортикальными онкоцитомами будут иметь "преждевременное пубархе, клиторомегалию и повышенный уровень дегидроэпиандростерона сульфата и тестостерона в сыворотке", которые являются некоторыми из проявлений, связанных с преждевременным половым созреванием. [9] [10]
Преждевременное половое созревание у девочек начинается до 8 лет. Самой молодой матерью, о которой было известно, является Лина Медина , которая родила в возрасте 5 лет, 7 месяцев и 17 дней [11] или 6 лет 5 месяцев, как упоминалось в другом отчете. [12]
«Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) было отмечено у некоторых пациентов с супраселлярными арахноидальными кистами (СК), а ЭГБК ( эпифизеолиз головки бедренной кости ) возникает у пациентов с ЦПП из-за быстрого роста и изменений секреции гормона роста». [13]
Если причину установить не удается, заболевание считается идиопатическим или конституциональным.
Вторичное половое развитие, вызванное половыми стероидами из других аномальных источников, называется периферическим преждевременным половым созреванием или преждевременным псевдополовым созреванием. Обычно это проявляется как тяжелая форма заболевания у детей. Симптомы обычно являются последствиями гиперплазии надпочечников (из-за дефицита 21-гидроксилазы или дефицита 11-бета-гидроксилазы , причем первый встречается чаще), которая включает, помимо прочего, гипертонию, гипотонию, нарушения электролитного баланса, неопределенные гениталии у женщин, признаки вирилизации у женщин. Анализы крови обычно показывают высокий уровень андрогенов при низком уровне кортизола.
Причины могут включать в себя:
Как правило, у пациентов с преждевременным половым созреванием развиваются фенотипически соответствующие вторичные половые признаки . Это называется изосексуальным преждевременным созреванием. [16]
В некоторых случаях у пациента могут развиться характеристики противоположного пола. Например, у мужчины может развиться грудь и другие женские характеристики, в то время как у женщины может развиться более низкий голос и растительность на лице. Это называется гетеросексуальным или контрсексуальным преждевременным созреванием. Это очень редко по сравнению с изосексуальным преждевременным созреванием и обычно является результатом необычных обстоятельств. Например, у детей с очень редким генетическим заболеванием, называемым синдромом избытка ароматазы , при котором присутствуют исключительно высокие уровни циркулирующего эстрогена, обычно развивается преждевременное половое созревание. Мужчины и женщины гиперфеминизируются из-за этого синдрома. [16] «Противоположным» случаем будет гипермаскулинизация как мужчин, так и женщин с врожденной гиперплазией надпочечников (ВГК) из-за дефицита 21-гидроксилазы , при котором наблюдается избыток андрогенов. Таким образом, при синдроме избытка ароматазы преждевременное половое созревание является изосексуальным у женщин и гетеросексуальным у мужчин, тогда как при ВГК оно является изосексуальным у мужчин и гетеросексуальным у женщин. [ необходима цитата ]
Хотя причины раннего полового созревания до сих пор неясны, девочки, которые питаются жирами и не ведут физически активный образ жизни или страдают ожирением , с большей вероятностью физически созреют раньше. [17] [18] [19] «У девочек с ожирением, которые весят не менее 10 килограммов (22 фунтов) лишнего веса, 80 процентов вероятности развития груди до девятого дня рождения и начала менструации до 12 лет — средний возраст менструации на Западе составляет около 12,7 лет». [19] Помимо диеты и физических упражнений, воздействие химических веществ, имитирующих эстроген (известных как ксеноэстрогены ), является еще одной возможной причиной раннего полового созревания у девочек. Было показано, что бисфенол А , ксеноэстроген, содержащийся в твердом пластике , влияет на половое развитие. [20] «Однако для объяснения более высокой распространенности раннего полового созревания у чернокожих девочек по сравнению с белыми необходимы и другие факторы, помимо ожирения, возможно, генетические и/или экологические». [18] В то время как все больше девочек вступают в половое созревание в более раннем возрасте, новые исследования показывают, что некоторые мальчики на самом деле начинают половое созревание позже ( задержка полового созревания ). [21] [22] «Увеличение показателей ожирения и избыточного веса у детей в Соединенных Штатах может способствовать более позднему началу полового созревания у мальчиков, говорят исследователи из Системы здравоохранения Мичиганского университета». [22]
Высокий уровень бета-ХГЧ в сыворотке и спинномозговой жидкости , наблюдаемый у 9-летнего мальчика, предполагает опухоль шишковидной железы. Опухоль называется опухолью шишковидной железы , секретирующей хорионический гонадотропин . Радиотерапия и химиотерапия уменьшили опухоль, а уровень бета-ХГЧ нормализовался. [23]
Результаты исследования с использованием неонатального мелатонина на крысах свидетельствуют о том, что повышенный уровень мелатонина может быть причиной некоторых случаев раннего полового созревания. [24]
Были зарегистрированы семейные случаи идиопатического центрального преждевременного полового созревания (ИЦПП), что привело исследователей к мысли о наличии специфических генетических модуляторов ИЦПП. Мутации в генах, таких как LIN28 , [25] [26] и LEP и LEPR, которые кодируют лептин и рецептор лептина, [27] были связаны с преждевременным половым созреванием. Связь между LIN28 и временем полового созревания была подтверждена экспериментально in vivo, когда было обнаружено, что мыши с эктопической сверхэкспрессией LIN28 демонстрируют длительный период препубертатного роста и значительную задержку начала полового созревания. [28]
Мутации в гене кисспептина (KISS1) и его рецепторе KISS1R (также известном как GPR54), участвующем в секреции ГнРГ и наступлении полового созревания, также считаются причиной ИКПБ [29] [30]. Однако это все еще спорная область исследований, и некоторые исследователи не обнаружили никакой связи между мутациями в генах LIN28 и KISS1/KISS1R, которые были бы общей причиной ИКПБ. [31]
Ген MKRN3, который является материнским импринтированным геном, был впервые клонирован Jong et al. в 1999 году. MKRN3 изначально был назван цинковым пальцем белка 127. Он расположен на человеческой хромосоме 15 на длинном плече в критической области синдрома Прадера-Вилли2 , и с тех пор был идентифицирован как причина преждевременного полового развития или CPP. [32] Выявление мутаций в MKRN3, приводящих к спорадическим случаям CPP, стало значительным вкладом в лучшее понимание механизма полового созревания. [33] MKRN3, по-видимому, действует как «тормоз» на центральном гипоталамо-гипофизарном доступе. Таким образом, мутации потери функции белка позволяют ранней активации пути ГнРГ и вызывают фенотипический CPP. Все пациенты с мутацией MKRN3 демонстрируют классические признаки CCP, включая раннее развитие груди и яичек, ускоренное старение костей и повышенные уровни гормонов ГнРГ и ЛГ. [34]
Исследования показывают, что развитие груди у девочек и появление лобковых волос как у девочек, так и у мальчиков начинается раньше, чем в предыдущих поколениях. [18] [35] [36] В результате «раннее половое созревание» у детей в возрасте 8 и 9 лет больше не считается ненормальным, особенно у девочек. Хотя это не считается ненормальным, это может расстраивать родителей [21] [37] и может быть вредным для детей, которые созревают физически в то время, когда они незрелы умственно. [38]
Ни один возраст не позволяет надежно отделить нормальные процессы у детей от аномальных, но считается, что следующие возрастные пороги для оценки минимизируют риск пропуска серьезной медицинской проблемы:
Медицинская оценка иногда необходима для того, чтобы распознать несколько детей с серьезными заболеваниями среди большинства, которые рано вступили в пубертат, но все еще являются нормальными с медицинской точки зрения. Раннее половое развитие требует оценки, поскольку оно может:
Одним из возможных методов лечения является анастрозол . Агонисты ГнРГ, включая гистрелин , трипторелин или лейпрорелин , являются другими возможными методами лечения. Непостоянное использование [ необходимо разъяснение ] агонистов ГнРГ стимулирует гипофиз к высвобождению фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). [ почему? ] [41] Депо трипторелина широко используется для лечения центрального преждевременного полового созревания (ЦПП) у детей. [42]
Блокаторы полового созревания работают путем стабилизации симптомов полового созревания, снижения скорости роста и замедления созревания скелета. [43] Результаты лечения оцениваются с точки зрения роста, репродуктивности, метаболизма и психосоциальных показателей. Наиболее выраженное влияние на рост наблюдалось у детей, у которых половое созревание началось до 6 лет; однако в разных исследованиях наблюдается изменчивость результатов по росту, что можно объяснить различиями в дизайне исследований, времени проявления симптомов и времени прекращения лечения. [44] Исследование, изучающее влияние блокаторов полового созревания на репродуктивное здоровье, не показало существенной разницы в количестве нерегулярных менструальных циклов, беременностей или исходов беременностей между женщинами, получавшими лечение преждевременного полового созревания, и теми, кто отказался от лечения. [45] Лица с преждевременным половым созреванием, ранним адренархе и ранним нормальным половым созреванием испытывают меньший стресс после лечения по сравнению с лицами без предшествующих нарушений развития. [46]
Блокаторы также используются при лечении центрального преждевременного полового созревания, вызванного такими состояниями, как гипоталамические гамартомы или врожденная гиперплазия надпочечников, где раннее начало полового созревания является симптомом. Кроме того, блокаторы полового созревания могут быть назначены детям с тяжелыми формами идиопатической низкорослости, что дает больше времени для роста до закрытия пластин роста. [47]
В США с 1993 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA ) поддерживает использование блокаторов полового созревания для лечения преждевременного полового созревания. [48] В настоящее время в соответствии с правилами FDA использование блокаторов полового созревания считается разрешенным для лечения центрального преждевременного полового созревания. [49] ] [50]
В течение многих лет FDA , Эндокринологическое общество , Американская академия педиатрии (AAP) и многие другие педиатрические ассоциации поддерживали использование аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) при центральном преждевременном половом созревании (ЦПП). [51]
В 2009 году детское эндокринное общество Лоусона Уилкинса и Европейское общество детской эндокринологии опубликовали консенсусное заявление, в котором подчеркивается эффективность аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) при раннем центральном преждевременном половом созревании. [52] Они подтвердили, что использование аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) оказало положительное влияние на увеличение роста взрослых. [52] [53] Однако эти эндокринные общества считают, что необходимо провести дополнительные исследования, прежде чем рутинно предлагать ГнРГ для других состояний. [52] Все еще существует некоторая неопределенность относительно эффективности ГнРГ при использовании для других состояний.
В целом блокаторы полового созревания продемонстрировали превосходный профиль безопасности и эффективности при лечении преждевременного полового созревания.
Наиболее распространенными побочными эффектами являются неспецифические головные боли, приливы и кожные реакции, связанные с имплантатами. [54]
Систематический обзор исследований, изучающих долгосрочные эффекты лечения преждевременного полового созревания агонистами ГнРГ, показал, что минеральная плотность костной ткани снижается во время лечения, но затем нормализуется, без длительного воздействия на пиковую массу костной ткани . [55]
Раннее половое созревание, как утверждается, подвергает девочек более высокому риску сексуального насилия ; [19] [40] однако причинно-следственная связь пока не определена. [40] Раннее половое созревание также подвергает девочек более высокому риску насмешек или издевательств, расстройств психического здоровья и низкого роста во взрослом возрасте. [19] [39] [56] Девочки в возрасте 8 лет все чаще начинают менструировать , у них развивается грудь и растут лобковые и подмышечные волосы; эти «биологические вехи» обычно наступали только в 13 лет или старше. Афроамериканские девочки особенно склонны к раннему половому созреванию. [18]
Хотя мальчики сталкиваются с меньшим количеством проблем в раннем половом созревании, чем девочки, раннее половое созревание не всегда положительно для мальчиков. Раннее половое созревание у мальчиков может сопровождаться повышенной агрессивностью из-за всплеска половых гормонов. [57] Поскольку они выглядят старше своих сверстников, мальчики в период полового созревания могут сталкиваться с повышенным социальным давлением, чтобы соответствовать нормам взрослых; общество может рассматривать их как более эмоционально развитых, хотя их когнитивное и социальное развитие может отставать от их физического развития. [57] Исследования показали, что рано созревающие мальчики с большей вероятностью будут сексуально активными и с большей вероятностью будут участвовать в рискованном поведении. [58]
Pubertas praecox — латинский термин, используемый врачами с 1790-х годов. Различные гипотезы и выводы о пубертатном (менструальном, детородном) времени засвидетельствованы с древних времен, которые вплоть до раннего модерна объяснялись на основе темпераментных , гуморальных и юнгианских «комплексных» причин или общего или местного «полнокровия» (избытка крови). [59]
сих пор в детской возрастной группе было зарегистрировано только три случая функционирующей адренокортикальной онкоцитомы. Мы сообщаем о случае функционирующей адренокортикальной онкоцитомы у девочки в возрасте 3,5 лет, у которой наблюдались преждевременное пубархе, клиторомегалия и повышенный уровень дегидроэпиандростерона сульфата и тестостерона в сыворотке. Она была успешно вылечена с помощью правой адреналэктомии, а гистология опухоли соответствовала онкоцитоме надпочечника.