Куру — редкое, неизлечимое и фатальное нейродегенеративное заболевание , которое ранее было распространено среди народа форе в Папуа — Новой Гвинее . Куру — это форма прионной болезни , которая приводит к тремору и потере координации из-за нейродегенерации . Термин куру означает «дрожь» и происходит от слова форе kuria или guria («трясти»). [2] [3] Она также известна как «смеющаяся болезнь» из-за патологических вспышек смеха, которые являются симптомом инфекции.
В настоящее время широко признано, что куру передавалась среди народа форе через погребальный каннибализм . Умерших членов семьи традиционно готовили и съедали, что, как считалось, помогало освободить дух мертвых. [4] Женщины и дети обычно потребляли мозг, орган, в котором инфекционные прионы были наиболее сконцентрированы, что позволяло передавать куру. Поэтому болезнь была более распространена среди женщин и детей.
Эпидемия, вероятно, началась, когда у жителя деревни развилась спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба , и он умер. Когда жители деревни съели мозг, они заразились болезнью, а затем передали ее другим жителям деревни, которые съели их инфицированные мозги. [5]
Хотя народ форе перестал употреблять человеческое мясо в начале 1960-х годов, когда впервые появились предположения, что оно передается через эндоканнибализм , болезнь сохранялась из-за длительного инкубационного периода куру , составлявшего от 10 до более 50 лет. [6] Эпидемия, наконец, резко пошла на спад через полвека, с 200 смертей в год в 1957 году до нуля смертей по крайней мере с 2010 года, но источники расходятся во мнениях относительно того, умерла ли последняя известная жертва куру в 2005 или 2009 году. [7] [8] [9] [10]
Куру, трансмиссивная губчатая энцефалопатия, является заболеванием нервной системы, вызывающим физиологические и неврологические эффекты, которые в конечном итоге приводят к смерти. Оно характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией или потерей координации и контроля над движениями мышц. [11] [12]
Доклиническая или бессимптомная фаза, также называемая инкубационным периодом, в среднем длится 10–13 лет, но может быть короче пяти лет и, по оценкам, может длиться до 50 лет и более после первоначального воздействия. [13]
Клиническая стадия, которая начинается с первого появления симптомов, длится в среднем 12 месяцев. Клиническое развитие куру делится на три конкретных стадии: ходячая, сидячая и терминальная. Хотя есть некоторые различия в этих стадиях от человека к человеку, они в значительной степени консервативны среди затронутой популяции. [11] До появления клинических симптомов у человека также могут проявляться продромальные симптомы, включая головную боль и боль в суставах ног. [14]
На амбулаторной стадии инфицированный человек может демонстрировать неустойчивую позу и походку, снижение мышечного контроля, трудности с произношением слов ( дизартрия ) и тремор ( титубация ). Эта стадия называется амбулаторной, потому что человек все еще может ходить, несмотря на симптомы. [14]
На малоподвижной стадии инфицированный человек не может ходить без поддержки и испытывает атаксию и сильный тремор. Кроме того, человек проявляет признаки эмоциональной нестабильности и депрессии, но при этом демонстрирует неконтролируемый и спорадический смех. Несмотря на другие неврологические симптомы, сухожильные рефлексы на этой стадии заболевания все еще не повреждены. [14]
На терминальной стадии имеющиеся у инфицированного человека симптомы, такие как атаксия, прогрессируют до такой степени, что он больше не может сидеть без поддержки. Также появляются новые симптомы: у человека развивается дисфагия , которая может привести к тяжелому недоеданию, а также может развиться недержание, потеря способности или желания говорить и отсутствие реакции на окружающую обстановку, несмотря на сохранение сознания. [14] К концу терминальной стадии у инфицированных часто развиваются хронические пролежни с язвами, которые могут легко инфицироваться. Инфицированный человек обычно умирает в течение трех месяцев или двух лет после первых симптомов терминальной стадии, часто из-за аспирационной пневмонии [15] или других вторичных инфекций . [16]
Исследования, проведенные на людях, инфицированных Куру, выявили информацию, объясняющую последствия, которые болезнь может иметь для мозга. На ранних стадиях заболевания инфицированные люди могут испытывать отстраненность, нарушение координации, тремор и скручивание пальцев ног и ступней. [17] Чтобы понять эти трудности с равновесием и координацией, были проведены исследования для анализа мозга людей, инфицированных Куру. Эти исследования Клатцо и др. показали, что нейроны в мозге человека, инфицированного Куру, были аномально маленькими и более светлыми по сравнению со здоровыми аналогами. [17] Пораженные нейроны выглядят «изъеденными молью» из-за их характерных деформаций. [17] Эти аномалии в нейронах мозга человека, инфицированного Куру, были похожи на нейроны мозга человека, инфицированного болезнью Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ). [17]
Куру в основном локализовано среди народа форе и людей, с которыми они вступали в браки. [18] Народ форе ритуально готовил и потреблял части тел членов своей семьи после их смерти, чтобы включить «тело умершего человека в тела живых родственников, таким образом помогая освободить дух мертвых». [19] Поскольку мозг является органом, обогащенным инфекционным прионом, женщины и дети, которые потребляли мозг, имели гораздо более высокую вероятность заражения, чем мужчины, которые предпочитали потреблять мышцы. [20]
Инфекционный агент представляет собой неправильно свернутый вид белка, кодируемого хозяином, называемого прионом (PrP). Прионные белки кодируются геном прионного белка ( PRNP ). [22] Две формы приона обозначаются как PrP c , который является нормально свернутым белком, и PrP sc , неправильно свернутая форма, которая вызывает заболевание. Две формы не отличаются по своей аминокислотной последовательности; однако патогенная изоформа PrP sc отличается от нормальной формы PrP c своей вторичной и третичной структурой. Изоформа PrP sc более обогащена бета-слоями , в то время как нормальная форма PrP c обогащена альфа-спиралями . [20] Различия в конформации позволяют PrP sc агрегировать и быть чрезвычайно устойчивым к деградации белка ферментами или другими химическими и физическими средствами. Нормальная форма, с другой стороны, подвержена полному протеолизу и растворяется в неденатурирующих детергентах. [14]
Было высказано предположение, что уже существующий или приобретенный PrP sc может способствовать преобразованию PrP c в PrP sc , который затем преобразует другой PrP c . Это инициирует цепную реакцию, которая обеспечивает его быстрое распространение, что приводит к патогенезу прионных заболеваний. [14]
В 1961 году австралийский исследователь-медик Майкл Альперс провел обширные полевые исследования среди народа форе в сопровождении антрополога Ширли Линденбаум . [9] Их историческое исследование показало, что эпидемия могла возникнуть около 1900 года от одного человека, который жил на окраине территории форе и, как полагают, спонтанно заболел какой-то формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. [23] Исследования Альперса и Линденбаума убедительно продемонстрировали, что куру легко и быстро распространялось среди народа форе из-за их эндоканнибалистических похоронных практик, в которых родственники съедали тела умерших, чтобы вернуть «жизненную силу» человека в деревню, социальную единицу форе. [24] Трупы членов семьи часто хоронили на несколько дней, а затем эксгумировали, как только трупы заселялись личинками насекомых, после чего труп расчленяли и подавали с личинками в качестве гарнира. [25]
Демографическое распределение, очевидное в показателях инфицирования – куру было в восемь-девять раз более распространено среди женщин и детей, чем среди мужчин на пике своего развития – объясняется тем, что мужчины племени Форе считали, что употребление в пищу человеческой плоти ослабит их во время конфликта или битвы, в то время как женщины и дети с большей вероятностью ели тела умерших, включая мозг, где частицы прионов были особенно сконцентрированы. Кроме того, существует большая вероятность того, что болезнь передавалась женщинам и детям легче, потому что они брали на себя задачу по очистке родственников после смерти и могли иметь открытые язвы и порезы на руках. [20]
Хотя проглатывание частиц приона может привести к заражению, [26] высокая степень передачи имела место, если частицы приона могли достичь подкожной ткани. С устранением каннибализма благодаря австралийскому колониальному правопорядку и усилиям местных христианских миссионеров , исследование Альперса показало, что куру уже снижалось среди форе к середине 1960-х годов. Однако средний инкубационный период заболевания составляет 14 лет, и было зарегистрировано семь случаев с латентностью 40 лет или более для тех, кто был наиболее генетически устойчив, продолжая появляться в течение еще нескольких десятилетий. Источники расходятся во мнениях относительно того, умер ли последний человек с куру в 2005 или 2009 году. [9] [10] [7] [8]
Куру диагностируется путем изучения истории мозжечковых признаков и симптомов у человека, проведения неврологических обследований и исключения других неврологических заболеваний во время обследований. [15] Оцениваемые симптомы обычно представляют собой проблемы с координацией и непроизвольные мышечные движения, но эти маркеры можно спутать с другими заболеваниями, которые поражают нервную и мышечную систему; для дифференциации Куру от других расстройств часто требуется физическое сканирование. [27] [28] Лабораторных тестов для определения наличия Куру не существует, за исключением посмертной оценки тканей центральной нервной системы (ЦНС), поэтому диагнозы ставятся путем исключения других возможных расстройств.
Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) используется для различения куру от болезни Крейтцфельдта-Якоба, похожей энцефалопатии (любой болезни, которая влияет на структуру мозга). [28] ЭЭГ ищет электрическую активность в мозге человека и измеряет частоту каждой волны, чтобы определить, есть ли проблема с активностью мозга. [29] Периодические комплексы (ПК), повторяющиеся паттерны с комплексами спайк-волн, возникающими через определенные интервалы, часто регистрируются при некоторых заболеваниях, но не представлены в показаниях куру. [30] Обследования и тесты, такие как ЭЭГ, МРТ, анализ крови и сканирование, могут использоваться для определения того, имеет ли инфицированный человек болезнь Куру или другую энцефалопатию. Однако тестирование в течение определенного периода времени может быть затруднительным.
В 2009 году исследователи из Медицинского исследовательского совета обнаружили в популяции Папуа-Новой Гвинеи естественный вариант прионного белка , который обеспечивает сильную устойчивость к куру. В исследовании, которое началось в 1996 году, [31] исследователи оценили более 3000 человек из пострадавших и близлежащих популяций Восточного нагорья и выявили вариацию в прионном белке G127. [32] Полиморфизм G127 является результатом миссенс-мутации и географически сильно ограничен регионами, где эпидемия куру была наиболее распространена. Исследователи полагают, что вариант PrnP появился совсем недавно, оценивая, что самый последний общий предок жил 10 поколений назад. [32]
Результаты исследования могут помочь исследователям лучше понять и разработать методы лечения других родственных прионных заболеваний, таких как болезнь Крейтцфельдта-Якоба [31] и других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера . [33]
Куру впервые была описана в официальных отчетах австралийских офицеров, патрулировавших Восточные нагорья Папуа-Новой Гвинеи в начале 1950-х годов. [34] Некоторые неофициальные отчеты помещают куру в регион еще в 1910 году. [7] В 1951 году Артур Кэри был первым, кто использовал термин куру в отчете для описания новой болезни, поражающей племена форе Папуа-Новой Гвинеи (ПНГ). В своем отчете Кэри отметил, что куру в основном поражало женщин форе, в конечном итоге убивая их. Куру была отмечена у народов форе, йейт и усуруфа в 1952–1953 годах антропологами Рональдом Берндтом и Кэтрин Берндт . [7] В 1953 году куру наблюдал патрульный офицер Джон МакАртур, который предоставил описание болезни в своем отчете. МакАртур считал, что куру была просто психосоматическим эпизодом, возникшим в результате колдовских практик племенных людей в регионе. [34] После того, как болезнь переросла в более масштабную эпидемию, племенные жители попросили Чарльза Пфарра, лютеранского врача, приехать в этот район, чтобы сообщить о болезни австралийским властям. [7]
Первоначально народ форе считал, что причиной куру является колдовство или ведовство. [35] Они также считали, что магия, вызывающая куру, заразна. Ее также называли неги-наги, что означало глупый человек, поскольку жертвы смеялись спонтанно. [36] Эту болезнь, как считали народ форе, вызывали призраки из-за тряски и странного поведения, которые сопровождают куру. Пытаясь вылечить ее, они кормили жертв корой казуарины . [37]
Когда болезнь куру стала эпидемией, Дэниел Карлтон Гайдусек , доктор медицины, вирусолог, и Винсент Зигас , другой врач, начали исследование этой болезни. В 1957 году Зигас и Гайдусек опубликовали отчет в Medical Journal of Australia , в котором предположили, что куру имеет генетическое происхождение, и что «какие-либо этнические и экологические переменные, которые действуют в патогенезе куру, еще не были определены». [38]
Каннибализм предполагался как возможная причина с самого начала, но официально он не был выдвинут в качестве гипотезы до 1967 года Глассом и более официально в 1968 году Мэтьюзом, Глассом и Линденбаумом. [36]
Еще до того, как антропофагия была связана с куру, австралийская администрация Папуа-Новой Гвинеи запретила каннибализм, и к 1960 году эта практика была почти искоренена. В то время как число случаев куру уменьшалось, медицинские исследователи наконец смогли должным образом изучить куру, что в конечном итоге привело к современному пониманию прионов как его причины. [39]
В попытке понять патологию болезни куру Гайдусек установил первые экспериментальные тесты на шимпанзе для куру в Национальном институте здравоохранения (NIH). [7] Майкл Альперс, австралийский врач, сотрудничал с Гайдусеком, предоставив образцы мозговых тканей, которые он взял у 11-летней девочки Форе, которая умерла от куру. [40] В своей работе Гайдусек также был первым, кто составил библиографию болезни куру. [41] Джо Гиббс присоединился к Гайдусеку, чтобы контролировать и регистрировать поведение обезьян в NIH и проводить их вскрытия. В течение двух лет у одной из шимпанзе, Дэйзи, развилась куру, что показало, что неизвестный фактор болезни передается через инфицированный биоматериал и что он способен преодолевать видовой барьер для других приматов. После того, как Элизабет Бек подтвердила, что этот эксперимент привел к первой экспериментальной передаче куру, это открытие было признано очень важным достижением в медицине человека, что привело к присуждению Гайдушеку Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1976 году. [7]
Впоследствии Э. Дж. Филд провел большую часть конца 1960-х и начала 1970-х годов в Новой Гвинее, исследуя это заболевание, [42] связывая его со скрепи и рассеянным склерозом . [43] Он отметил взаимодействие заболевания с глиальными клетками , включая критическое наблюдение о том, что инфекционный процесс может зависеть от структурной перестройки молекул хозяина. [44] Это было раннее наблюдение того, что позже стало прионной гипотезой. [45]