stringtranslate.com

3C-подобная протеаза

3C -подобная протеаза ( 3CL pro ) или основная протеаза ( M pro ), официально известная как эндопептидаза C30 или 3-химотрипсин-подобная протеаза [2] , является основной протеазой, обнаруженной в коронавирусах . Она расщепляет полипротеин коронавируса в одиннадцати консервативных сайтах. Это цистеиновая протеаза и член клана протеаз PA . Она имеет цистеин-гистидиновую каталитическую диаду в своем активном центре и расщепляет пептидную связь Gln– ( Ser / Ala / Gly ) .

Комиссия по ферментам называет это семейство основной протеиназой коронавируса SARS ( M pro ; EC 3.4.22.69). Протеаза 3CL соответствует неструктурному белку 5 коронавируса (nsp5). «3C» в общепринятом названии относится к протеазе 3C (3C pro ), которая является гомологичной протеазой, обнаруженной в пикорнавирусах .

Функция

3C-подобная протеаза способна каталитически расщеплять пептидную связь между глутамином в позиции P1 и небольшой аминокислотой ( серин , аланин или глицин ) в позиции P1'. Например, коронавирус SARS 3CLpro может самостоятельно расщеплять следующие пептиды : [3] [4] [5]

TSAVL Q - S GFRK-NH2 и SGVTF Q - G KFKK - два пептида, соответствующие двум сайтам саморасщепления протеиназы SARS 3C-подобной.

Протеаза играет важную роль в обработке полипротеина репликазы коронавируса ( P0C6U8 ). Это основная протеаза коронавирусов, соответствующая неструктурному белку 5 (nsp5). [6] Она расщепляет полипротеин коронавируса в 11 консервативных участках. Протеаза 3CL имеет цистеин -гистидиновую каталитическую диаду в своем активном центре. [4] Сера цистеина действует как нуклеофил , а имидазольное кольцо гистидина — как общее основание . [7]

Номенклатура

Альтернативные названия, предоставленные ЕК, включают 3CLpro , 3C-подобную протеазу , коронавирусную 3C-подобную протеазу , Mpro , SARS 3C-подобную протеазу , протеазу коронавируса SARS 3CL , главную пептидазу коронавируса SARS , главную протеазу коронавируса SARS , фермент SARS-CoV 3CLpro , главную протеазу SARS-CoV , SARS-CoV Mpro и главную протеазу коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома .

В качестве цели лечения

Нирматрелвир связан с 3CL PDB : 7RFW
Нирматрелвир , ингибитор 3CLpro, разработанный компанией Pfizer в клинических испытаниях фазы II/III в качестве комбинированного препарата с ритонавиром . [9] [10]

Разрабатывается ряд ингибиторов протеазы, нацеленных на 3CLpro и гомологичный 3Cpro , включая CLpro-1 , GC376 , рупинтривир , люфотрелвир , PF-07321332 и AG7404. [11] [12] [13] [14] [1] Внутривенно вводимое пролекарство PF-07304814 (люфотрелвир) поступило в клинические испытания в сентябре 2020 года. [ 15]

После клинических испытаний в декабре 2021 года пероральный препарат нирматрелвир (ранее PF-07321332) стал коммерчески доступен в соответствии с разрешениями на экстренное применение (EUA) как часть комбинированной терапии нирматрелвир/ритонавир (торговая марка Paxlovid). [16] [17] В мае 2023 года препарат получил полное одобрение FDA для взрослых из группы высокого риска, в то время как дети в возрасте 12–18 лет по-прежнему подпадали под действие EUA. [18]

Ингибитор протеазы 3C энзитрелвир получил разрешение на лечение COVID-19 в Японии в 2022 году. [19] [20]

В 2022 году сверхбольшая виртуальная скрининговая кампания из 235 миллионов молекул смогла идентифицировать новый ингибитор широкого спектра действия, нацеленный на основную протеазу нескольких коронавирусов. Он необычно не является пептидомиметиком. [21]

Диаграмма связывания лиганда, показывающая аминокислотные остатки в контакте с ковалентно связанным ингибитором пептидомиметической протеазы . Маленькие красные сферы — это молекулы воды . [1]

Другие 3C(-подобные) протеазы

3C-подобные протеазы (3C(L)pro) широко распространены в вирусах (+)ssRNA . Все они являются цистеиновыми протеазами с химотрипсин -подобной складкой (клан PA), использующими каталитическую диаду или триаду . Они имеют некоторые общие сходства по субстратной специфичности и эффективности ингибитора. Они делятся на подсемейства по сходству последовательностей, соответствующие семейству вирусов, в которых они обнаружены: [22]

Дополнительные члены известны из Potyviridae и не- Coronaviridae Nidovirales . [23]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Dai W, Zhang B, Jiang XM, Su H, Li J, Zhao Y и др. (июнь 2020 г.). «Структурное проектирование кандидатов на противовирусные препараты, нацеленных на основную протеазу SARS-CoV-2». Science . 368 (6497): 1331–1335. Bibcode :2020Sci...368.1331D. doi : 10.1126/science.abb4489 . PMC  7179937 . PMID  32321856.
  2. ^ Ахмад Б., Батул М., Айн Кью, Ким М.С., Чой С. (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 с помощью молекулярной динамики и моделирования свободной энергии связывания». Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524. PMID  34502033 . 
  3. ^ Goetz DH, Choe Y, Hansell E, Chen YT, McDowell M, Jonsson CB, Roush WR, McKerrow J, Craik CS (июль 2007 г.). «Профилирование специфичности субстрата и идентификация нового класса ингибиторов для основной протеазы коронавируса SARS». Биохимия . 46 (30): 8744–52. doi :10.1021/bi0621415. PMID  17605471.
  4. ^ ab Fan K, Wei P, Feng Q, Chen S, Huang C, Ma L, Lai B, Pei J, Liu Y, Chen J, Lai L (январь 2004 г.). «Биосинтез, очистка и субстратная специфичность протеиназы 3C-подобного коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома». Журнал биологической химии . 279 (3): 1637–42. doi : 10.1074/jbc.m310875200 . PMC 7980035. PMID  14561748. 
  5. ^ Akaji K, Konno H, Onozuka M, Makino A, Saito H, Nosaka K (ноябрь 2008 г.). «Оценка ингибиторов пептидного альдегида с использованием мутанта R188I протеазы SARS 3CL в качестве мутанта, устойчивого к протеолизу». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 16 (21): 9400–8. doi :10.1016/j.bmc.2008.09.057. PMC 7126698 . PMID  18845442. 
  6. ^ Fehr AR, Perlman S (2015). «Коронавирусы: обзор их репликации и патогенеза». В Maier HJ, Bickerton E, Britton P (ред.). Коронавирусы . Методы в молекулярной биологии. Т. 1282. Springer. стр. 1–23. doi :10.1007/978-1-4939-2438-7_1. ISBN 978-1-4939-2438-7. PMC  4369385 . PMID  25720466. См. раздел: Структура вириона.
  7. ^ Ryu YB, Park SJ, Kim YM, Lee JY, Seo WD, Chang JS и др. (март 2010 г.). «Ингибирующее действие тритерпенов хинон-метида из Tripterygium regelii на SARS-CoV 3CLpro». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (6): 1873–6. doi : 10.1016 /j.bmcl.2010.01.152. ISSN  0960-894X. PMC 7127101. PMID  20167482. 
  8. ^ Chuck CP, Chow HF, Wan DC, Wong KB (2011). «Профилирование субстратной специфичности 3C-подобных протеаз из коронавирусов группы 1, 2a, 2b и 3». PLOS ONE . 6 (11): e27228. Bibcode : 2011PLoSO...627228C. doi : 10.1371/journal.pone.0027228 . PMC 3206940. PMID  22073294 . 
  9. ^ Vandyck K, Deval J (август 2021 г.). «Соображения относительно открытия и разработки ингибиторов цистеиновой протеазы 3-химотрипсина, нацеленных на инфекцию SARS-CoV-2». Curr Opin Virol . 49 : 36–40. doi : 10.1016/j.coviro.2021.04.006. PMC 8075814. PMID  34029993 . 
  10. ^ "Pfizer начинает дозирование в исследовании фазы II/III противовирусного препарата для Covid-19". Clinical Trials Arena . 2 сентября 2021 г.
  11. ^ Tian D, Liu Y, Liang C, Xin L, Xie X, Zhang D, Wan M, Li H, Fu X, Liu H, Cao W (май 2021 г.). «Обновленный обзор новых вариантов терапии малыми молекулами для COVID-19». Биомедицина и фармакотерапия . 137 : 111313. doi : 10.1016/j.biopha.2021.111313. PMC 7857046. PMID  33556871. 
  12. ^ Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR (март 2020 г.). «Изучение прошлого: возможные срочные варианты профилактики и лечения тяжелых острых респираторных инфекций, вызванных 2019-nCoV». ChemBioChem . 21 (5): 730–738. doi :10.1002/cbic.202000047. PMC 7162020 . PMID  32022370. 
  13. ^ Лю Ц, Чжоу Цюй, Ли И, Гарнер Л. В., Уоткинс С. П., Картер Л. Дж. и др. (март 2020 г.). «Исследования и разработки терапевтических средств и вакцин для COVID-19 и связанных с ним заболеваний, вызванных коронавирусом человека». ACS Central Science . 6 (3): 315–331. doi : 10.1021/acscentsci.0c00272 . PMC 7094090. PMID  32226821 . 
  14. ^ Ramajayam R, Tan KP, Liang PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. doi :10.1042/BST0391371. PMID  21936817.
  15. ^ "Первое исследование на людях для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики после однократных и многократных возрастающих доз PF-07304814 у госпитализированных участников с COVID-19". Клинические испытания . 24 июня 2021 г. . Получено 3 июля 2021 г. .
  16. ^ Информационный бюллетень для поставщиков медицинских услуг: Разрешение на экстренное использование препарата Паксловид (PDF) (Технический отчет). Pfizer . 22 декабря 2021 г. LAB-1492-0.8. Архивировано из оригинала 23 декабря 2021 г.
  17. ^ «Pfizer получает экстренное разрешение FDA США на использование нового перорального противовирусного препарата для лечения COVID-19» (пресс-релиз). Pfizer . 22 декабря 2021 г. Архивировано из оригинала 22 декабря 2021 г. Получено 22 декабря 2021 г. – через Business Wire.
  18. ^ "FDA одобряет первый пероральный противовирусный препарат для лечения COVID-19 у взрослых". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 26 мая 2023 г. Получено 26 мая 2023 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  19. ^ "Таблетки Xocova (Ensitrelvir Fumaric Acid) 125 мг одобрены в Японии для лечения инфекции SARS-CoV-2 в рамках системы чрезвычайного нормативного одобрения". Shionogi (пресс-релиз). 22 ноября 2022 г. Получено 28 ноября 2022 г.
  20. ^ Ленхаро, Мариана (18 октября 2023 г.). «Новая таблетка помогает быстро избавиться от потери обоняния и вкуса при COVID». Scientific American . Получено 28 октября 2023 г.
  21. ^ Luttens A, Gullberg H, Abdurakhmanov E, Vo DD, Akaberi D, Talibov VO и др. (Февраль 2022 г.). «Сверхбольшой виртуальный скрининг выявляет основные ингибиторы протеазы SARS-CoV-2 с широким спектром активности против коронавирусов». J Am Chem Soc . 144 (7): 2905–2920. doi :10.1021/jacs.1c08402. ISSN  0002-7863. PMC 8848513. PMID 35142215  . 
  22. ^ Kim Y, Lovell S, Tiew KC, Mandadapu SR, Alliston KR, Battaile KP и др. (ноябрь 2012 г.). «Противовирусные препараты широкого спектра действия против 3C или 3C-подобных протеаз пикорнавирусов, норовирусов и коронавирусов». Журнал вирусологии . 86 (21): 11754–62. doi :10.1128/JVI.01348-12. PMC 3486288. PMID 22915796  . 
  23. ^ Ziebuhr J, Bayer S, Cowley JA, Gorbalenya AE (январь 2003 г.). «3C-подобная протеиназа беспозвоночного нидовируса связывает гомологи коронавируса и потивируса». Журнал вирусологии . 77 (2): 1415–26. doi : 10.1128/jvi.77.2.1415-1426.2003 . PMC 140795. PMID  12502857 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки