stringtranslate.com

Раковая вакцина

Вакцина против рака , или онковакцина , — это вакцина , которая либо лечит существующий рак , либо предотвращает его развитие. [1] Вакцины, которые лечат существующий рак, известны как терапевтические противораковые вакцины или вакцины против опухолевых антигенов . Некоторые из вакцин являются «аутологичными», их готовят из образцов, взятых у пациента, и они специфичны для этого пациента.

Некоторые исследователи утверждают, что раковые клетки обычно возникают и уничтожаются иммунной системой ( иммунонаблюдение ); [2] и что опухоли образуются, когда иммунная система не может их уничтожить. [3]

Некоторые виды рака , такие как рак шейки матки и рак печени , вызываются вирусами ( онковирусами ). Традиционные вакцины против этих вирусов, такие как вакцина против ВПЧ [4] и вакцина против гепатита B , предотвращают эти виды рака. Другие виды рака в некоторой степени вызваны бактериальными инфекциями (например, рак желудка и Helicobacter pylori [5] ). Традиционные вакцины против бактерий , вызывающих рак ( онкобактерий ), в этой статье далее не обсуждаются.

Метод

Один из подходов к вакцинации против рака заключается в отделении белков от раковых клеток и иммунизации пациентов против этих белков в качестве антигенов в надежде стимулировать иммунную систему уничтожить раковые клетки. В настоящее время проводятся исследования противораковых вакцин для лечения рака молочной железы , легких , толстой кишки , кожи , почек , простаты и других видов рака. [6]

Другой подход заключается в создании иммунного ответа in situ у пациента с использованием онколитических вирусов . Этот подход был использован в препарате талимоген лагерпарепвек , варианте вируса простого герпеса , созданном для избирательной репликации в опухолевой ткани и экспрессии иммуностимулирующего белка GM-CSF . Это усиливает противоопухолевый иммунный ответ на опухолевые антигены , высвобождаемые после лизиса вируса , и обеспечивает создание вакцины, специфичной для пациента. [7]

Механизм действия

Вакцины против опухолевых антигенов действуют так же, как и вирусные вакцины, обучая иммунную систему атаковать клетки, содержащие антигены в вакцине. Разница в том, что антигены вирусных вакцин получают из вирусов или клеток, инфицированных вирусом, тогда как антигены вакцин против опухолевых антигенов происходят из раковых клеток. Поскольку опухолевые антигены — это антигены, обнаруженные в раковых клетках, но не в нормальных клетках, вакцинация, содержащая опухолевые антигены, должна научить иммунную систему нацеливаться на раковые клетки, а не на здоровые клетки. Рак-специфичные опухолевые антигены включают пептиды белков, которые обычно не обнаруживаются в нормальных клетках, но активируются в раковых клетках, или пептиды, содержащие специфичные для рака мутации. Антигенпрезентирующие клетки (АПК), такие как дендритные клетки , поглощают антигены из вакцины, преобразуют их в эпитопы и представляют эпитопы Т-клеткам через белки главного комплекса гистосовместимости . Если Т-клетки распознают эпитоп как чужеродный, адаптивная иммунная система активируется и нацеливается на клетки, экспрессирующие антигены. [8]

Профилактика против лечения

Вирусные вакцины обычно предотвращают распространение вируса. Аналогичным образом, вакцины против рака могут быть разработаны так, чтобы воздействовать на общие антигены до того, как рак разовьется, если у человека есть соответствующие факторы риска. Дополнительные профилактические применения включают предотвращение дальнейшего развития рака или метастазирования , а также предотвращение рецидива после ремиссии. Терапевтические вакцины направлены на уничтожение существующих опухолей. Хотя в целом была продемонстрирована безопасность противораковых вакцин, их эффективность все еще нуждается в улучшении. Одним из способов потенциального улучшения вакцинотерапии является объединение вакцины с другими видами иммунотерапии, направленными на стимуляцию иммунной системы. Поскольку опухоли часто развивают механизмы подавления иммунной системы, блокада иммунных контрольных точек в последнее время привлекла большое внимание как потенциальное лечение, которое можно сочетать с вакцинами. Что касается терапевтических вакцин, комбинированная терапия может быть более агрессивной, но при использовании комбинаций, включающих профилактические вакцины, необходима большая осторожность для обеспечения безопасности относительно здоровых пациентов. [9]

Типы

Противораковые вакцины могут быть клеточными, белковыми, пептидными или генными (ДНК/РНК). [9]

Клеточные вакцины включают опухолевые клетки или лизаты опухолевых клеток. Предполагается, что опухолевые клетки пациента будут содержать наибольший спектр соответствующих антигенов, но этот подход является дорогостоящим и часто требует слишком большого количества опухолевых клеток пациента, чтобы быть эффективным. [10] Использование комбинации известных линий раковых клеток, напоминающих опухоль пациента, может преодолеть эти барьеры, но этот подход еще не эффективен. Канваксин, в состав которого входят три клеточные линии меланомы, не прошел клинические испытания III фазы. [10] Другая стратегия вакцинации на основе клеток включает аутологичные дендритные клетки (дендритные клетки, полученные от пациента), к которым добавляются опухолевые антигены. В этой стратегии антигенпрезентирующие дендритные клетки непосредственно стимулируют Т-клетки, а не полагаются на процессинг антигенов нативными АПК после доставки вакцины. Самая известная вакцина на основе дендритных клеток — Sipuleucel-T (Provenge), которая улучшила выживаемость только на четыре месяца. Эффективность вакцин на основе дендритных клеток может быть ограничена из-за трудностей с миграцией клеток в лимфатические узлы и взаимодействием с Т-клетками. [9]

Вакцины на основе пептидов обычно состоят из ракоспецифичных эпитопов и часто требуют адъюванта (например, GM-CSF ) для стимуляции иммунной системы и повышения антигенности. [8] Примеры этих эпитопов включают пептиды Her2 , такие как GP2 и NeuVax . Однако этот подход требует профилирования MHC пациента из-за ограничений MHC . [11] Необходимость выбора профиля MHC можно преодолеть за счет использования более длинных пептидов («синтетических длинных пептидов») или очищенного белка, которые затем обрабатываются в эпитопы с помощью APC. [11]

Генные вакцины состоят из нуклеиновой кислоты (ДНК/РНК), кодирующей ген. Затем ген экспрессируется в APC, и полученный белковый продукт преобразуется в эпитопы. Доставка гена особенно сложна для этого типа вакцины. [9] По крайней мере, один кандидат на лекарство, mRNA-4157/V940 , исследует недавно разработанные мРНК-вакцины для использования в этом приложении. [12] [13]

Клинические испытания

На веб-сайте Clinicaltrials.gov перечислено более 1900 исследований, связанных с термином «раковая вакцина». Из них 186 относятся к фазе 3. [ когда? ]

В следующей таблице, суммирующей информацию из другого недавнего обзора, показан пример антигена, используемого в вакцине, протестированной в клинических испытаниях фазы 1/2 для каждого из 10 различных видов рака: [10]

Разрешенные онковакцины

Онкофаж был одобрен в России в 2008 году для лечения рака почки . Он продается компанией Antigenics Inc.

Сипулейцел-Т , Provenge , был одобрен FDA в апреле 2010 года для лечения метастатического гормонорефрактерного рака простаты . Его продает Dendreon Corp.

CimaVax-EGF был одобрен на Кубе в 2011 году. [17] Как и Oncophage, он еще не одобрен для использования в Соединенных Штатах, хотя с этой целью он уже проходит II фазу испытаний. [18] [19]

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) была одобрена FDA в 1990 году в качестве вакцины против рака мочевого пузыря на ранних стадиях. [20] БЦЖ можно вводить внутрипузырно (непосредственно в мочевой пузырь) или в качестве адъюванта в других противораковых вакцинах.

Заброшенные исследования

CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (персонализированная иммунотерапия MyVax) и FavId FavId (Favrille Inc) являются примерами проектов по разработке вакцин против рака, которые были прекращены из-за плохих результатов фазы III и IV. [ нужна цитата ]

Желательные характеристики

Противораковые вакцины нацелены на опухолеспецифический антиген , в отличие от собственных белков. Требуется выбор подходящего адъюванта для активации антигенпрезентирующих клеток с целью стимуляции иммунных ответов. Bacillus Calmette-Guérin , соль на основе алюминия и эмульсия сквален-масло-вода одобрены для клинического применения. Эффективная вакцина должна также стимулировать долговременную иммунную память, чтобы предотвратить рецидив опухоли. Некоторые ученые утверждают, что для полной ликвидации опухоли необходимо активировать как врожденную , так и адаптивную иммунную систему . [21]

Кандидаты в антигены

Опухолевые антигены были разделены на две категории: общие опухолевые антигены; и уникальные опухолевые антигены. Общие антигены экспрессируются многими опухолями. Уникальные опухолевые антигены возникают в результате мутаций, вызванных физическими или химическими канцерогенами; поэтому они экспрессируются только отдельными опухолями.

Согласно одному подходу, вакцины содержат целые опухолевые клетки, хотя эти вакцины менее эффективны в индукции иммунных ответов на моделях спонтанного рака. Определенные опухолевые антигены снижают риск аутоиммунитета, но поскольку иммунный ответ направлен на один эпитоп , опухоли могут избежать разрушения за счет дисперсии потери антигена. Процесс, называемый «распространением эпитопа» или «спровоцированный иммунитет», может смягчить эту слабость, поскольку иногда иммунный ответ на один антиген может привести к иммунитету против других антигенов в той же опухоли. [21]

Например, поскольку Hsp70 играет важную роль в презентации антигенов разрушенных клеток, в том числе раковых, [22] этот белок может быть использован в качестве эффективного адъюванта при разработке противоопухолевых вакцин. [23]

Предполагаемые проблемы

Вакцину против конкретного вируса создать относительно легко. Вирус чужероден для организма и поэтому экспрессирует антигены , которые может распознать иммунная система . Более того, вирусы обычно предоставляют лишь несколько жизнеспособных вариантов. Напротив, разработка вакцин против постоянно мутирующих вирусов, таких как грипп или ВИЧ, оказалась проблематичной. Опухоль может состоять из множества типов клеток, каждый из которых имеет разные антигены на клеточной поверхности. Эти клетки получают от каждого пациента и содержат мало антигенов, чужеродных этому человеку, или вообще их вообще не содержат. Это затрудняет иммунной системе различение раковых клеток от нормальных клеток. Некоторые ученые полагают, что рак почки и меланома — это два вида рака с наибольшим количеством доказательств спонтанного и эффективного иммунного ответа, возможно, потому, что они часто содержат антигены, которые оцениваются как чужеродные. Многие попытки разработки противораковых вакцин направлены против этих опухолей. Однако успех Провенжа в лечении рака простаты, заболевания, которое никогда не регрессирует спонтанно, предполагает, что другие виды рака, кроме меланомы и рака почки, могут быть в равной степени поддаются иммунной атаке. [ нужна цитата ]

Однако большинство клинических испытаний вакцин не увенчались успехом или дали скромные результаты в соответствии со стандартными критериями RECIST . [24] Точные причины неизвестны, но возможные объяснения включают:

Рекомендации

В январе 2009 г. в обзорной статье были даны следующие рекомендации по успешной разработке онковакцины: [25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Квок М., Фрич Э.Ф., Ву CJ (январь 2021 г.). «Рак и COVID-19: в поисках эффективных вакцин». Открытие рака крови . 2 (1): 13–18. дои : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0205 . ПМЦ  8500734 . ПМИД  34661150.
  2. ^ Шанкаран В., Икеда Х., Брюс А.Т., Уайт Дж.М., Суонсон П.Е., Олд Л.Дж., Шрайбер Р.Д. (апрель 2001 г.). «ИФН-гамма и лимфоциты предотвращают развитие первичной опухоли и формируют иммуногенность опухоли». Природа . 410 (6832): 1107–1111. Бибкод : 2001Natur.410.1107S. дои : 10.1038/35074122. PMID  11323675. S2CID  205016599.
  3. ^ Dunn GP, ​​Old LJ, Schreiber RD (2004). «Три Э иммуноредактирования рака». Ежегодный обзор иммунологии . 22 (и): 329–360. doi :10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803. ПМИД  15032581.
  4. ^ Бабу Р.А., Кумар К.К., Редди Г.С., Анурадха С. (2010). «Вакцина против рака: обзор». Журнал орофациальных наук . 2 (3): 77–82. дои : 10.4103/0975-8844.103507 . S2CID  68256825.
  5. ^ «Оральная вакцина может бороться с источником рака желудка» . Репортажи о вакцинах. Архивировано из оригинала 24 апреля 2015 года . Проверено 22 июня 2010 г.
  6. ^ Джарелли Э (октябрь 2007 г.). «Вакцины против рака: новый рубеж в профилактике и лечении». Онкология . 21 (11 Suppl Nurse Ed): 11–7, обсуждение 18. PMID  18154203.
  7. ^ Пресс-релиз ab Amgen. Компания Amgen объявляет о первых результатах третьей фазы исследования талимогена лагерпарепвека при меланоме. 19 марта 2013 г. Доступно здесь. Архивировано 21 января 2014 г. на Wayback Machine.
  8. ^ ab Sayour EJ, Митчелл Д.А. (6 февраля 2017 г.). «Манипулирование врожденным и адаптивным иммунитетом с помощью противораковых вакцин». Журнал иммунологических исследований . 2017 : 3145742. doi : 10.1155/2017/3145742 . ПМК 5317152 . ПМИД  28265580. 
  9. ^ abcd Лоллини PL, Кавалло Ф, Нанни П., Кваглино Э (июнь 2015 г.). «Обещание профилактических вакцин против рака». Вакцина . 3 (2): 467–489. doi : 10.3390/vaccines3020467 . ПМЦ 4494347 . ПМИД  26343198. 
  10. ^ abc Тальямонте М, Петриццо А, Торнеселло МЛ, Буонагуро FM, Буонагуро Л (31 октября 2014 г.). «Антигенспецифические вакцины для лечения рака». Человеческие вакцины и иммунотерапия . 10 (11): 3332–3346. дои : 10.4161/21645515.2014.973317. ПМК 4514024 . ПМИД  25483639. 
  11. ^ abc Пол Дж., Блой Н., Буке А., Эггермонт А., Кремер И., Сотес-Фридман С. и др. (апрель 2015 г.). «Наблюдение за испытаниями: противораковые вакцины на основе пептидов». Онкоиммунология . 4 (4): e974411. дои : 10.4161/2162402X.2014.974411. ПМЦ 4485775 . ПМИД  26137405. 
  12. ^ «Точная медицина встречается с вакцинами против рака» . Природная медицина . 29 (6): 1287. 16 июня 2023 г. doi : 10.1038/s41591-023-02432-2 . PMID  37328586. S2CID  259184146.
  13. ^ Бафалукос, Димитриос (2023). «Эволюция и прогресс мРНК-вакцин в лечении меланомы: перспективы на будущее». Вакцина . 11 (3): 636. doi : 10.3390/vaccines11030636 . ПМЦ 10057252 . ПМИД  36992220. 
  14. ^ Терапия идиотипической вакциной (BiovaxID) при фолликулярной лимфоме в стадии первой полной ремиссии: результаты клинических испытаний III фазы. Архивировано 27 сентября 2011 г. в Wayback Machine SJ Schuster и др. Ежегодное собрание ASCO 2009 г., J Clin Oncol 27:18, 2009 г. (приложение; абстракт 2)
  15. ^ "Письмо-разрешение - Провенж" . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 29 апреля 2010 г. Архивировано из оригинала 23 июля 2017 г. Проверено 16 декабря 2019 г.
  16. ^ «Что будет после мести Дендреона?» 18 октября 2010 года. Архивировано из оригинала 14 августа 2016 года . Проверено 18 октября 2010 г.
  17. ↑ Диллоу, Клэй (8 сентября 2011 г.). «Куба объявляет о выпуске первой в мире вакцины от рака легких». Популярная наука . Архивировано из оригинала 25 августа 2017 года . Проверено 12 мая 2023 г.
  18. ^ «Эксперт по раку легких Розуэлл-Парк делится первоначальными результатами первого североамериканского исследования CIMAvax» . Комплексный онкологический центр Розуэлл-Парк . 26 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 12 мая 2023 г. Проверено 12 мая 2023 г.
  19. ^ «После завершения анализа безопасности Розуэлл-Парк продвигается вперед с расширенным исследованием CIMAvax» . Комплексный онкологический центр Розуэлл-Парк . 30 марта 2019 года. Архивировано из оригинала 12 мая 2023 года . Проверено 12 мая 2023 г.
  20. ^ «Иммунотерапия рака мочевого пузыря». Научно-исследовательский институт рака . Архивировано из оригинала 13 октября 2019 года . Проверено 13 октября 2019 г.
  21. ^ аб Пежавар-Гэдди С., Финн О.Дж. (август 2008 г.). «Вакцины против рака: достижения и проблемы». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 67 (2): 93–102. doi : 10.1016/j.critrevonc.2008.02.010. ПМИД  18400507.
  22. ^ Нишикава М., Такэмото С., Такакура Ю. (апрель 2008 г.). «Производные белков теплового шока для доставки антигенов к антигенпредставляющим клеткам». Международный фармацевтический журнал . Специальный выпуск в честь профессора Цунэдзи Нагаи. 354 (1–2): 23–27. doi : 10.1016/j.ijpharm.2007.09.030. ПМИД  17980980.
  23. ^ Савватеева Л.В., Шварц А.М., Горшкова Л.Б., Гороховец Н.В., Макаров В.А., Редди В.П. и др. (1 января 2015 г.). «Профилактический прием реконструированных in vitro комплексов рекомбинантных белков теплового шока человека и антигенных пептидов меланомы активирует антимеланомные реакции у мышей». Современная молекулярная медицина . 15 (5): 462–468. дои : 10.2174/1566524015666150630125024. ПМИД  26122656.
  24. ^ Розенберг С.А., Ян Дж.К., Рестифо НП (сентябрь 2004 г.). «Иммунотерапия рака: выход за рамки существующих вакцин». Природная медицина . 10 (9): 909–915. дои : 10.1038/нм1100. ПМЦ 1435696 . ПМИД  15340416. 
  25. ^ Джонсон Р.С., Уокер А.И., Уорд С.Дж. (январь 2009 г.). «Вакцины против рака: научимся ли мы когда-нибудь?». Экспертный обзор противораковой терапии . 9 (1): 67–74. дои : 10.1586/14737140.9.1.67. PMID  19105708. S2CID  26656379.

Внешние ссылки