Эффект первого прохождения (также известный как метаболизм первого прохождения или пресистемный метаболизм ) — это явление метаболизма лекарственных средств в определенном месте в организме, которое приводит к снижению концентрации активного лекарственного средства до того, как оно достигнет места действия или системного кровообращения. [1] [2] Эффект в основном связан с перорально принимаемыми препаратами, но некоторые препараты все еще подвергаются метаболизму первого прохождения даже при доставке через альтернативный путь (например, внутривенно, внутримышечно и т. д.). [3] Во время этого метаболизма лекарственное средство теряется в процессе абсорбции, который обычно связан с печенью и стенкой кишечника. Печень является основным местом эффекта первого прохождения; однако он также может возникать в легких, сосудистой системе или других метаболически активных тканях организма. Известные препараты, которые испытывают значительный эффект первого прохождения, это бупренорфин , хлорпромазин , циметидин , диазепам , этанол (употребление алкоголя), имипрамин , инсулин , лидокаин , мидазолам , морфин , петидин , пропранолол и тетрагидроканнабинол (ТГК). Метаболизм первого прохождения не следует путать с метаболизмом фазы I, который является отдельным процессом.
Пресистемный метаболизм может происходить в печени (для пропранолола, лидокаина, клометиазола и нитроглицерина) или в кишечнике (для бензилпенициллина и инсулина ). [4]
После того, как лекарство проглочено, оно всасывается пищеварительной системой и попадает в печеночную портальную систему . Оно переносится через воротную вену в печень, прежде чем достигнет остальной части тела. Печень метаболизирует многие лекарства, иногда в такой степени, что только небольшое количество активного лекарства выходит из печени в остальную часть кровеносной системы . Таким образом, это первое прохождение через печень может значительно снизить биодоступность лекарства.
Примером препарата, где метаболизм первого прохода является осложнением и недостатком, является противовирусный препарат ремдесивир . Ремдесивир нельзя вводить перорально, поскольку вся доза будет задержана в печени, мало достигнув системного кровообращения или целевых органов и клеток (например, клеток, инфицированных SARS-CoV-2 ). [5] [6] По этой причине ремдесивир вводят путем внутривенной инфузии, минуя воротную вену. Однако значительная печеночная экстракция все еще происходит из-за метаболизма второго прохода, при котором часть венозной крови проходит через воротную вену печени и гепатоциты.
Четыре основные системы, которые влияют на эффект первого прохождения лекарственного средства, — это ферменты желудочно -кишечного тракта , ферменты стенки кишечника, бактериальные ферменты и печеночные ферменты.
При разработке лекарственных препаратов потенциальные лекарственные препараты могут обладать хорошими свойствами , но не проходить процесс первого прохождения метаболизма, поскольку он является биохимически селективным. [ неоднозначно ]
Альтернативные пути введения , такие как инсуффляция , суппозитории , внутривенное , внутримышечное , ингаляционный аэрозоль , трансдермальное или сублингвальное введение , позволяют избежать эффекта первого прохождения, поскольку они позволяют лекарственным средствам всасываться непосредственно в системный кровоток .
Препараты с высоким эффектом первого прохождения обычно имеют значительно более высокую пероральную дозу, чем сублингвальная или парентеральная доза. Существуют выраженные индивидуальные различия в пероральной дозе из-за различий в степени метаболизма первого прохождения, часто среди нескольких других факторов. Пероральная биодоступность многих уязвимых препаратов, по-видимому, увеличивается у пациентов с нарушенной функцией печени. Биодоступность также увеличивается, если одновременно дается другой препарат, конкурирующий за ферменты метаболизма первого прохождения (например, пропранолол и хлорпромазин ).