Полиоловый путь — это двухэтапный процесс, который преобразует глюкозу во фруктозу. [1] В этом пути глюкоза восстанавливается до сорбита, который затем окисляется до фруктозы. Его также называют сорбитол-альдозоредуктазным путем .
Этот путь участвует в осложнениях диабета , особенно в микрососудистых повреждениях сетчатки , [ 2] почек , [3] и нервов . [4]
Сорбитол не может пересекать клеточные мембраны , и, когда он накапливается, он создает осмотический стресс в клетках, притягивая воду в инсулиннезависимые ткани. [5]
Клетки используют глюкозу для получения энергии . Обычно это происходит путем фосфорилирования фермента гексокиназы. Однако, если присутствует большое количество глюкозы (как при сахарном диабете ), гексокиназа насыщается, и избыток глюкозы поступает в полиоловый путь, когда альдозоредуктаза восстанавливает ее до сорбитола. Эта реакция окисляет НАДФН до НАДФ+ . Затем сорбитолдегидрогеназа может окислить сорбит до фруктозы , которая производит НАДН из НАД+ . Гексокиназа может вернуть молекулу в путь гликолиза , фосфорилируя фруктозу с образованием фруктозо-6-фосфата. Однако у неконтролируемых диабетиков, у которых высокий уровень глюкозы в крови — больше, чем может выдержать путь гликолиза, — баланс массы реакции в конечном итоге благоприятствует производству сорбитола. [6]
Активация полиолового пути приводит к снижению восстановленного НАДФН и окисленного НАД+; это необходимые сопутствующие факторы в окислительно-восстановительных реакциях во всем организме, и в нормальных условиях они не являются взаимозаменяемыми. Снижение концентрации этих НАДФН приводит к снижению синтеза восстановленного глутатиона , оксида азота , мио-инозитола и таурина . Мио-инозитол особенно необходим для нормальной работы нервов. Сорбитол также может гликировать азот в белках , таких как коллаген , и продукты этих гликаций называются AGE — конечные продукты расширенного гликирования . Считается, что AGE вызывают заболевания в организме человека, одним из эффектов которых является RAGE (рецептор конечных продуктов расширенного гликирования) и вызванные ими воспалительные реакции. Они видны в тестах на гемоглобин A1C , проводимых у известных диабетиков для оценки их уровней контроля глюкозы. [6]
В то время как большинству клеток требуется действие инсулина для проникновения глюкозы в клетку, клетки сетчатки , почек и нервной ткани не зависят от инсулина, поэтому глюкоза свободно перемещается через клеточную мембрану , независимо от действия инсулина. Клетки будут использовать глюкозу для получения энергии, как обычно, и любая глюкоза, не использованная для получения энергии, поступит в полиоловый путь. Когда уровень глюкозы в крови нормальный (около 100 мг/дл или 5,5 ммоль/л), этот обмен не вызывает проблем, поскольку альдозоредуктаза имеет низкое сродство к глюкозе при нормальных концентрациях . [ необходима цитата ]
В гипергликемическом состоянии сродство альдозоредуктазы к глюкозе возрастает, что приводит к накоплению большого количества сорбита и использованию гораздо большего количества НАДФН , оставляя меньше НАДФН для других процессов клеточного метаболизма . [7] Это изменение сродства и есть то, что подразумевается под активацией пути. Однако количество накапливающегося сорбита может быть недостаточным для того, чтобы вызвать осмотический приток воды.
НАДФН действует, чтобы способствовать производству оксида азота и восстановлению глутатиона , и его дефицит вызовет дефицит глутатиона. Дефицит глутатиона, врожденный или приобретенный, может привести к гемолизу, вызванному окислительным стрессом . Оксид азота является одним из важных вазодилататоров в кровеносных сосудах. Таким образом, НАДФН предотвращает накопление активных форм кислорода и повреждение клеток. [6]
Избыточная активация полиолового пути увеличивает внутриклеточную и внеклеточную концентрацию сорбитола, увеличивает концентрацию активных форм кислорода и снижает концентрацию оксида азота и глутатиона. Каждый из этих дисбалансов может повредить клетки; при диабете есть несколько действующих вместе. Не было окончательно установлено, что активация полиолового пути повреждает микрососудистые системы. [6]