stringtranslate.com

Рацетам

2-пирролидон
Пирацетам

Рацетамы , также иногда известные просто как пирролидоны , [1] представляют собой класс препаратов , которые разделяют ядро ​​пирролидона . [2] [3] [4] Многие, но не все, имеют ядро ​​2- оксо -1- пирролидинацетамида ( пирацетама ) . Некоторые рацетамы, такие как пирацетам , анирацетам , оксирацетам , прамирацетам и фенилпирацетам , считаются ноотропами . [5] Фенилпирацетам также является стимулятором . [2] Другие, такие как леветирацетам , бриварацетам и селетрацетам , являются противосудорожными средствами . [6]

Механизм

Не существует универсально принятого механизма действия рацетамов. Рацетамы обычно показывают незначительное сродство к общим рецепторам центральной нервной системы , но сообщалось о модуляции центральных нейротрансмиттеров , включая ацетилхолин и глутамат . Хотя анирацетам и небрацетам показывают некоторое сродство к мускариновым ацетилхолиновым рецепторам , только нефирацетам демонстрирует наномолярные взаимодействия с нейротрансмиттерными рецепторами. Другая гипотеза — модификация мембранно-локализованных механизмов центральной сигнальной трансдукции. [3]

Подобно некоторым ампакинам , некоторые рацетамы, такие как пирацетам и анирацетам, являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора AMPA . [7]

Предполагается, что рацетамы действуют путем аллостерической модуляции рецепторов глутамата , в частности рецепторов AMPA, что приводит к притоку Ca 2+ , который является возбуждающим. [8] Предполагается, что рацетамы улучшают память посредством взаимодействия с рецепторами глутамата в центральной нервной системе.

Фенилпирацетам, уникальный среди рацетамов, поскольку является фенэтиламином и стимулятором, представляет собой атипичный ингибитор обратного захвата дофамина . [9] [10] [11] [12]

Противосудорожные рацетамы, включая леветирацетам , бриварацетам и селетрацетам , действуют как лиганды синаптического везикулярного гликопротеина 2A (SV2A) . [6] Более новый аналог этих агентов, падсевонил, больше не является рацетамом, но гораздо более эффективен по сравнению с ним и взаимодействует не только с SV2A, но и с синаптическим везикулярным гликопротеином 2B (SV2B) и синаптическим везикулярным гликопротеином 2C (SV2C). [6]

Метилфенилпирацетам , производное фенилпирацетама, является положительным аллостерическим модулятором рецептора сигма σ 1 . [10] [13] [14] [15] В настоящее время это единственный рацетам, который, как известно, обладает таким действием. [ 10]

Кофакторы

В исследованиях со старыми крысами было отмечено заметное улучшение когнитивных задач в экспериментальных группах, которым давали пирацетам. Производительность еще больше возросла, когда пирацетам сочетался с холином . Данные исследований с крысами показали, что эффективность пирацетама увеличивается при его совместном применении с холином . [16]

Список рацетамов

Химия

Рацетамы являются производными 2-пирролидона и иногда могут называться просто пирролидонами (2-оксопирролидинами). [1] Многие, но не все, имеют в своем составе ядро ​​2- оксо -1- пирролидинацетамида , которое является химической структурой пирацетама .

Рацетамы являются циклическими производными ингибирующего нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). [2] Они также структурно связаны с эндогенной циклической аминокислотой пироглутаминовой кислотой (пироглутамат), циклическим аналогом эндогенного возбуждающего нейромедиатора глутаминовой кислоты (глутамата). [3] [4 ]

Некоторые агенты, входящие в семейство рацетамов, технически не являются рацетамами с точки зрения химической структуры, а вместо этого являются близкородственными соединениями. [17] Их можно назвать «рацетамоподобными». [17] [2] К этим агентам относятся алорацетам , молрацетам, омберацетам (ноопепт), падсевонил и тенилсетам. [17] [6] [18]

Общество и культура

Законность

Австралия

Все рацетамы являются веществами списка 4 в Австралии в соответствии со Стандартом по ядам (февраль 2020 г.) . [19] Вещество списка 4 классифицируется как «Лекарственные средства, отпускаемые только по рецепту, или рецептурные средства для животных — вещества, использование или поставка которых должны осуществляться лицами, которым разрешено выписывать лекарства законодательством штата или территории, или по их распоряжению, и которые должны быть доступны у фармацевта по рецепту». [19]

Ссылки

  1. ^ ab Shorvon S (декабрь 2001 г.). «Производные пирролидона». Lancet . 358 (9296): 1885–1892. doi :10.1016/S0140-6736(01)06890-8. PMID  11741647.
  2. ^ abcd Малых АГ, Садаи МР (февраль 2010 г.). «Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: от фундаментальной науки к новым клиническим применениям при расстройствах ЦНС». Drugs . 70 (3): 287–312. doi :10.2165/11319230-000000000-00000. PMID  20166767.
  3. ^ abc Gualtieri F, Manetti D, Romanelli MN, Ghelardini C (2002). «Разработка и изучение пирацетамоподобных ноотропов, спорных представителей проблемного класса препаратов, усиливающих когнитивные функции». Current Pharmaceutical Design . 8 (2): 125–138. doi :10.2174/1381612023396582. PMID  11812254.
  4. ^ ab Gouliaev AH, Senning A (май 1994). «Пирацетам и другие структурно родственные ноотропы». Brain Res Brain Res Rev. 19 ( 2): 180–222. doi :10.1016/0165-0173(94)90011-6. PMID  8061686.
  5. ^ Коэн, Питер А.; Захаревич, Игорь; Герона, Рой (25 ноября 2019 г.). «Присутствие пирацетама в диетических добавках для улучшения когнитивных функций». JAMA Internal Medicine . 180 (3): 458–459. doi :10.1001/jamainternmed.2019.5507. PMC 6902196. PMID  31764936 . 
  6. ^ abcd Wu PP, Cao BR, Tian FY, Gao ZB (май 2024 г.). «Разработка лигандов SV2A для лечения эпилепсии: обзор леветирацетама, бриварацетама и падсевонила» (PDF) . Neurosci Bull . 40 (5): 594–608. doi :10.1007/s12264-023-01138-2. PMID  37897555.
  7. ^ Ahmed AH, Oswald RE (март 2010 г.). «Пирацетам определяет новый сайт связывания для аллостерических модуляторов рецепторов альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (AMPA)». Журнал медицинской химии . 53 (5): 2197–203. doi :10.1021/jm901905j. PMC 2872987. PMID  20163115 . 
  8. ^ Copani A, Genazzani AA, Aleppo G, Casabona G, Canonico PL, Scapagnini U, Nicoletti F (апрель 1992 г.). «Ноотропные препараты положительно модулируют чувствительные к альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоте глутаматные рецепторы в нейрональных культурах». Journal of Neurochemistry . 58 (4): 1199–204. doi :10.1111/j.1471-4159.1992.tb11329.x. PMID  1372342.
  9. ^ Molina-Carballo A, Checa-Ros A, Muñoz-Hoyos A (июль 2016 г.). «Лечение и композиции для синдрома дефицита внимания и гиперактивности: обзор патентов». Expert Opin Ther Pat . 26 (7): 799–814. doi :10.1080/13543776.2016.1182989. PMID  27138211. Рацетамы обладают различной активностью [например, фенилпирацетам является стимулятором, разработанным и продаваемым в России, пирацетам является ноотропом, а леветирацетам широко используется как противосудорожное средство (рисунок 17)].
  10. ^ abc Veinberg G, Vavers E, Orlova N, Kuznecovs J, Domracheva I, Vorona M, Zvejniece L, Dambrova M (2015). "Stereochemistry of phenylpiracetam and its methyl derived: improve of the pharmacological profile". Chemistry of Heterocyclic Compounds . 51 (7): 601–606. doi :10.1007/s10593-015-1747-9. ISSN  0009-3122. Фенилпирацетам изначально был разработан как ноотропный препарат для поддержания и улучшения физического состояния и когнитивных способностей советских космических экипажей.2 Позднее, особенно в последнее десятилетие, фенилпирацетам был введен в общую клиническую практику в России и некоторых странах Восточной Европы. Возможные целевые рецепторы и механизмы острой активности этого препарата оставались неясными, пока совсем недавно не было обнаружено, что (R)-фенилпирацетам (5) (MRZ-9547) является селективным ингибитором транспортера дофамина, который умеренно стимулирует высвобождение дофамина в полосатом теле.19
  11. ^ Sommer S, Danysz W, Russ H, Valastro B, Flik G, Hauber W (декабрь 2014 г.). «Ингибитор обратного захвата дофамина MRZ-9547 увеличивает прогрессивное отношение реагирования у крыс». Международный журнал нейропсихофармакологии . 17 (12): 2045–2056. doi :10.1017/S1461145714000996. PMID  24964269. Здесь мы проверили влияние MRZ-9547 [...] и его l-энантиомера MRZ-9546 на принятие решений, связанных с усилиями, у крыс. Рацемическая форма этих соединений, называемая фенотропилом, как было показано, стимулирует двигательную активность у крыс (Zvejniece et al., 2011) и повышает физическую работоспособность и когнитивные способности у людей (Malykh and Sadaie, 2010). [...] MRZ-9547 оказался ингибитором DAT, как показано замещением связывания [125I] RTI-55 (IC50 = 4,82 ± 0,05 мкМ, n = 3) с человеческим рекомбинантным DAT, экспрессируемым в клетках CHO-K1, и ингибированием захвата DA (IC50 = 14,5 ± 1,6 мкМ, n = 2) в функциональных анализах в тех же клетках. Он ингибировал транспортер норадреналина (NET) с IC50 182 мкМ (один эксперимент в дубликате). Эффективность l-энантиомера MRZ-9546 была следующей: связывание DAT (Ki = 34,8 ± 14,8 мкМ, n = 3), функция DAT (IC50 = 65,5 ± 8,3 мкМ, n = 2) и функция NET (IC50 = 667 мкМ, один эксперимент был проведен в двух повторностях).
  12. ^ Stutz PV, Golani LK, Witkin JM (февраль 2019 г.). «Животные модели усталости при большом депрессивном расстройстве». Physiology & Behavior . 199 : 300–305. doi :10.1016/j.physbeh.2018.11.042. PMID  30513290. В исследовании, проведенном Sommer et al. (2014), здоровые крысы, получавшие селективный ингибитор транспорта дофамина (DAT) MRZ-9547 (рис. 1), выбирали высокие усилия и высокое вознаграждение чаще, чем их нелеченые соответствующие контрольные группы. Однако, в отличие от аналогичных исследований, депрессивные симптомы не были вызваны до лечения; вместо этого исходные здоровые контрольные группы сравнивались со здоровыми крысами, получавшими MRZ-9547. [...] В одном исследовании селективный ингибитор DAT MRZ-9547 увеличил количество нажатий на рычаг больше, чем необработанные контрольные группы (Sommer et al., 2014). Исследователи пришли к выводу, что такое основанное на усилиях «принятие решений у грызунов может предоставить животную модель для мотивационных дисфункций, связанных с затратой усилий, таких как усталость, например, при болезни Паркинсона или тяжелой депрессии». Основываясь на результатах с MRZ-9547, они предположили, что этот механизм действия препарата может быть ценным терапевтическим средством для лечения усталости при неврологических и нейропсихиатрических расстройствах. [...] Высокая степень смещения усилия была зарегистрирована при использовании бупропиона (Randall et al., 2015), лиздексамфетамина (Yohn et al., 2016e) и блокаторов захвата дофамина MRZ-9547 (Sommer et al., 2014), PRX-14040 (рис. 1) (Yohn et al., 2016d) и GBR12909 (рис. 1) (Yohn et al., 2016c).
  13. ^ Vavers E, Zvejniece L, Maurice T, Dambrova M (2019). «Аллостерические модуляторы рецептора сигма-1: обзор». Front Pharmacol . 10 : 223. doi : 10.3389/fphar.2019.00223 . PMC 6433746. PMID  30941035 . 
  14. ^ Zvejniece L, Vavers E, Svalbe B, Vilskersts R, Domracheva I, Vorona M, Veinberg G, Misane I, Stonans I, Kalvinsh I, Dambrova M (февраль 2014 г.). «Познавательно-усилительная активность E1R, нового положительного аллостерического модулятора рецепторов сигма-1». Br J Pharmacol . 171 (3): 761–771. doi :10.1111/bph.12506. PMC 3969087. PMID  24490863 . 
  15. ^ Vavers E, Zvejniece L, Veinberg G, Svalbe B, Domracheva I, Vilskersts R, Dambrova M (2015). "Novel positive allosteric modulators of sigma-1 receptor". SpringerPlus . 4 (Suppl 1): P51. doi : 10.1186/2193-1801-4-S1-P51 . PMC 4797911 . Энантиомеры R -конфигурации метилфенилпирацетама являются более активными положительными аллостерическими модуляторами рецептора сигма-1, чем энантиомеры S -конфигурации. 
  16. ^ Bartus RT, Dean RL, Sherman KA, Friedman E, Beer B (1981). «Глубокие эффекты комбинирования холина и пирацетама на улучшение памяти и холинергической функции у старых крыс». Neurobiology of Aging . 2 (2): 105–11. doi :10.1016/0197-4580(81)90007-5. PMID  7301036.
  17. ^ abc "Статус классификации рацетамов" (PDF) . Medsafe. 2015 . Получено 1 октября 2024 г. Многие из продуктов основаны на группе соединений, известных под общим названием рацетамы или «рацетамоподобные» вещества. [...] Кроме того, три вещества, которые не совсем соответствуют определению рацетама (из-за отсутствия 2-пирролидонового кольца), обычно описываются как часть семейства рацетамов. Это алорацетам, молрацетам и ноопепт.
  18. ^ https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/stembook-2018.pdf
  19. ^ ab Poisons Standard Февраль 2020. comlaw.gov.au