Мускариновый ацетилхолиновый рецептор M1

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Мускариновый ацетилхолиновый рецептор M ₁ , также известный как холинергический рецептор, мускариновый 1 , является мускариновым рецептором , который у людей кодируется геном CHRM1 . ^[5] Он локализован в 11q13. ^[5]

Этот рецептор обнаружен как посредник медленного ВПСП в ганглии постганглионарного нерва ^[6] , распространен в экзокринных железах и в ЦНС. ^{[7] [8]}

Он преимущественно обнаруживается связанным с G-белками класса G q ^{[9] [10]} , которые используют апрегуляцию фосфолипазы C и, следовательно, инозитолтрифосфата и внутриклеточного кальция в качестве сигнального пути. Связанный таким образом рецептор не будет восприимчив к CTX или PTX . Однако было показано, что Gi ₍ вызывающий последующее снижение цАМФ ) и G _s (вызывающий увеличение цАМФ) также участвуют во взаимодействиях в определенных тканях и поэтому будут восприимчивы к PTX и CTX соответственно.

Эффекты

• EPSP в вегетативных ганглиях ^{[ необходима цитата ]}
• Секреция слюнных желез
• Секреция желудочной кислоты из желудка ^[5]
• Через центральную нервную систему (особенно в мозге); опосредуя определенные основные аспекты восприятия , внимания, когнитивного функционирования и, вероятно, консолидации памяти . ^{[11] [12]} Это примечательный компонент в отношении рецептора M ₁ , поскольку он помогает объяснить, как фармакологические соединения, которые антагонизируют рецепторный участок, могут последовательно вызывать психические состояния, такие как делирий (серьезное нарушение внимания и снижение базового уровня когнитивного функционирования), а также перцептивные изменения и заметные галлюцинации, испытываемые при приеме делириозных препаратов, таких как дурман . По состоянию на 2015 год рецептор M ₁ остается единственным известным мускариновым рецептором, который имеет этот эффект галлюциногенного делирия, когда его функциональность подавлена ​​или антагонизирована. ^[13]
• Когнитивная гибкость
• Модуляция синаптической пластичности
• Тревожное поведение и спонтанная рабочая память
• Слюноотделение
• Переключение задач
• Бронхоконстрикция , вызванная блуждающим нервом ^[5]
• Опосредование обонятельного поведения и обнаружение «социальных запахов», которые имеют значение (для грызунов) в агрессии , спаривании и социальном поведении . ^[14]

Встречаемость у свободноживущих амеб

Структурный, но не последовательный гомолог человеческого рецептора M1 был обнаружен у Acanthamoeba castellanii ^[15] и Naegleria fowleri . ^[16] Было показано, что антагонисты человеческих рецепторов M1 (например, атропин , дифенгидрамин ) оказывают антипролиферативное действие на этих патогенов.

Механизм

Он соединяется с G q и, в небольшой степени, с Gi _и G s . Это приводит к замедлению EPSP и снижению проводимости K + ^{. [12] [17]} Он предварительно собирается в гетеротример G _q через многоосновной c-концевой домен . ^[9]

Лиганды

Агонисты

• Ацетилхолин
• Ареколин
• Карбахол ^[12]
• Цевимелин
• Итамелин
• Мускарин
• Оксотреморин
• Пилокарпин ^[18]
• Ведаклидин
• Ксаномелин
• 77-LH-28-1 - селективный аллостерический агонист M _{1 , проникающий в мозг}
• CDD-0097
• McN-A-343 - смешанный агонист M1/M4 ^[12]
• L-689, L-660 - смешанный агонист M1/M3

Аллостерические модуляторы

• бензилхинолонкарбоновая кислота ^[19]
• БКЗ-12 ^[20]
• ВУ-0090157 ^[21]
• ВУ-0029767 ^[21]
• VU0467319 ^[22]
• [ ³ H]PT-1284- M1-селективный радиолиганд PAM ^[23]

Антагонисты

• атропин ^[12]
• дифенгидрамин
• скополамин ^[24]
• трамадол ^[25]
• дицикловерин ^[12]
• флуоксетин
• гиосциамин ^[26]
• ипратропий ^[12]
• токсин мамбы мускариновый токсин 7 (MT7) ^[12]
• Многие антипсихотики, такие как оланзапин , кветиапин , клозапин , хлорпромазин
• пирензепин
• оксибутинин ^[12]
• Бензатропин
• телензепин
• пароксетин
• Трициклические и тетрациклические антидепрессанты, такие как кломипрамин , имипрамин , миртазапин , амитриптилин
• толтеродин ^[12]
• Бипериден ^[27]

Смотрите также

• Мускариновый ацетилхолиновый рецептор

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000168539 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032773 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. "Ген Entrez: холинергический рецептор CHRM1, мускариновый 1".
6. Messer WS (20 января 2000 г.). «Ацетилхолин». Университет Толедо. Архивировано из оригинала 14 октября 2007 г. Получено 27 октября 2007 г.
7. Джонсон Дж. (2002). PDQ Фармакология (2-е изд.). Гамильтон, Онтарио: BC Decker Inc., стр. 311 страниц. ISBN 1-55009-109-3.
8. Richelson E (1995). "Холинергическая трансдукция". В Bloom FE, Kupfer DJ (ред.). Психофармакология: четвертое поколение прогресса: официальное издание Американского колледжа нейропсихофармакологии (четвертое изд.). Нью-Йорк: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0781701662. Получено 27 октября 2007 г.
9. Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G(q), и гетеротримеров G(q)». Nature Chemical Biology . 7 (10): 740–747. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID  21873996. 
10. Burford NT, Nahorski SR (май 1996). «Активность аденилатциклазы, стимулированная мускариновым рецептором m1 в клетках яичников китайского хомячка, опосредована Gs alpha и не является следствием активации фосфоинозитидазы C». The Biochemical Journal . 315 (Pt 3): 883–888. doi :10.1042/bj3150883. PMC 1217289 . PMID  8645172. 
11. Dawson AH, Buckley NA (март 2016 г.). «Фармакологическое управление антихолинергическим делирием — теория, доказательства и практика». British Journal of Clinical Pharmacology . 81 (3): 516–524. doi : 10.1111/bcp.12839. PMC 4767198. PMID 26589572.  Делирий связан только с антагонизмом постсинаптических рецепторов M1, и на сегодняшний день другие подтипы рецепторов не были вовлечены. 
12. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). "10". Фармакология (5-е изд.). Elsevier Churchill Livingstone. стр. 139. ISBN 0-443-07145-4.
13. Dawson AH, Buckley NA (март 2016 г.). «Фармакологическое управление антихолинергическим делирием — теория, доказательства и практика». British Journal of Clinical Pharmacology . 81 (3): 516–524. doi : 10.1111/bcp.12839. PMC 4767198. PMID 26589572.  Делирий связан только с антагонизмом постсинаптических рецепторов M1, и на сегодняшний день другие подтипы рецепторов не были вовлечены. 
14. Смит RS, Ху Р., ДеСоуза А., Эберли CL, Крахе К., Чан В. и др. (Июль 2015 г.). «Дифференциальная мускариновая модуляция в обонятельной луковице». Журнал нейронауки . 35 (30): 10773–10785. doi :10.1523/JNEUROSCI.0099-15.2015. PMC 4518052. PMID  26224860 . 
15. Baig AM, Ahmad HR (июнь 2017 г.). «Доказательства наличия гомолога M1-мускаринового GPCR у одноклеточных эукариот: с использованием биоинформатики Acanthamoeba spp, 3D-моделирования и экспериментов». Journal of Receptor and Signal Transduction Research . 37 (3): 267–275. doi : 10.1080/10799893.2016.1217884. PMID  27601178. S2CID  5234123.
16. Baig AM (август 2016 г.). «Первичный амебный менингоэнцефалит: нейрохемотаксис и нейротропные предпочтения Naegleria fowleri». ACS Chemical Neuroscience . 7 (8): 1026–1029. doi : 10.1021/acschemneuro.6b00197 . PMID  27447543.
17. Uchimura N, North RA (март 1990). «Мускарин снижает внутреннюю выпрямляющую калиевую проводимость в нейронах прилежащего ядра крысы». Журнал физиологии . 422 (1): 369–380. doi :10.1113/jphysiol.1990.sp017989. PMC 1190137. PMID  1693682 . ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
18. Hamilton SE, Loose MD, Qi M, Levey AI, Hille B, McKnight GS и др. (ноябрь 1997 г.). «Нарушение гена рецептора m1 приводит к нарушению регуляции тока M, зависящего от мускариновых рецепторов, и судорожной активности у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (24): 13311–13316. Bibcode : 1997PNAS ...9413311H. doi : 10.1073/pnas.94.24.13311 . PMC 24305. PMID  9371842. 
19. Ширей Дж. К., Брэди А. Е., Джонс П. Дж., Дэвис А. А., Бриджес Т. М., Кеннеди Дж. П. и др. (ноябрь 2009 г.). «Селективный аллостерический потенциатор мускаринового ацетилхолинового рецептора М1 увеличивает активность медиальных префронтальных корковых нейронов и восстанавливает нарушения при обратном обучении». Журнал нейронауки . 29 (45): 14271–14286. doi :10.1523/JNEUROSCI.3930-09.2009. PMC 2811323. PMID  19906975 . 
20. Bradley SJ, Bourgognon JM, Sanger HE, Verity N, Mogg AJ, White DJ и др. (февраль 2017 г.). «M1 мускариновые аллостерические модуляторы замедляют прионную нейродегенерацию и восстанавливают потерю памяти». Журнал клинических исследований . 127 (2): 487–499. doi :10.1172/JCI87526. PMC 5272187. PMID  27991860 . 
21. Marlo JE, Niswender CM, Days EL, Bridges TM, Xiang Y, Rodriguez AL и др. (март 2009 г.). «Открытие и характеристика новых аллостерических потенциаторов мускариновых рецепторов M1 выявляет множественные режимы активности». Молекулярная фармакология . 75 (3): 577–588. doi :10.1124 / mol.108.052886. PMC 2684909. PMID  19047481. 
22. Номер клинического исследования NCT04051801 для «Исследования фазы I с многократной возрастающей дозой положительного аллостерического модулятора M1 VU0467319» на ClinicalTrials.gov
23. Smith DL, Davoren JE, Edgerton JR, Lazzaro JT, Lee CW, Neal S и др. (сентябрь 2016 г.). «Характеристика нового радиолиганда положительного аллостерического модулятора мускаринового ацетилхолинового рецептора M1, [3H]PT-1284». Молекулярная фармакология . 90 (3): 177–187. doi : 10.1124/mol.116.104737 . PMID  27382013.
24. Dawson AH, Buckley NA (март 2016 г.). «Фармакологическое управление антихолинергическим делирием — теория, доказательства и практика». British Journal of Clinical Pharmacology . 81 (3): 516–524. doi : 10.1111/bcp.12839. PMC 4767198. PMID 26589572.  Делирий связан только с антагонизмом постсинаптических рецепторов M1, и на сегодняшний день другие подтипы рецепторов не были вовлечены. 
25. Hennies HH, Friderichs E, Schneider J (июль 1988 г.). «Связывание рецепторов, анальгетическая и противокашлевая активность трамадола и других выбранных опиоидов». Arzneimittel-Forschung . 38 (7): 877–880. PMID  2849950.
26. Edwards Pharmaceuticals, Inc., Belcher Pharmaceuticals, Inc. (май 2010 г.). "ED-SPAZ- таблетка сульфата гиосциамина, распадающаяся во рту". DailyMed . Национальная медицинская библиотека США . Получено 13 января 2013 г.
27. Eltze M, Figala V (декабрь 1988 г.). «Сродство и селективность энантиомеров биперидена к подтипам мускариновых рецепторов». European Journal of Pharmacology . 158 (1–2): 11–19. doi :10.1016/0014-2999(88)90247-6. PMID  3220113.

Дальнейшее чтение

• Goyal RK (октябрь 1989). «Подтипы мускариновых рецепторов. Физиология и клинические аспекты». The New England Journal of Medicine . 321 (15): 1022–1029. doi :10.1056/NEJM198910123211506. PMID  2674717.
• Brann MR, Ellis J, Jørgensen H, Hill-Eubanks D, Jones SV (1993). "Глава 12: Подтипы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов: локализация и структура/функция". Холинергическая функция и дисфункция . Прогресс в исследованиях мозга. Том 98. стр. 121–7. doi :10.1016/S0079-6123(08)62388-2. ISBN 9780444897176. PMID  8248499.
• Nitsch RM, Slack BE, Wurtman RJ, Growdon JH (октябрь 1992 г.). «Выделение производных предшественников амилоида Альцгеймера, стимулированное активацией мускариновых ацетилхолиновых рецепторов». Science . 258 (5080): 304–307. Bibcode :1992Sci...258..304N. doi :10.1126/science.1411529. PMID  1411529.
• Arden JR, Nagata O, Shockley MS, Philip M, Lameh J, Sadée W (ноябрь 1992 г.). «Мутационный анализ доменов третьей цитоплазматической петли в сопряжении G-белка мускаринового рецептора HM1». Biochemical and Biophysical Research Communications . 188 (3): 1111–1115. doi :10.1016/0006-291X(92)91346-R. PMID  1445347.
• Gutkind JS, Novotny EA, Brann MR, Robbins KC (июнь 1991 г.). «Подтипы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов как агонист-зависимые онкогены». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (11): 4703–4707. Bibcode : 1991PNAS...88.4703G. doi : 10.1073 /pnas.88.11.4703 . PMC  51734. PMID  1905013.
• Chapman CG, Browne MJ (апрель 1990 г.). "Выделение гена мускаринового ацетилхолинового рецептора человека ml (Hml) методом ПЦР-амплификации". Nucleic Acids Research . 18 (8): 2191. doi :10.1093/nar/18.8.2191. PMC  330717. PMID  2336407 .
• Ashkenazi A, Ramachandran J, Capon DJ (июль 1989). «Аналог ацетилхолина стимулирует синтез ДНК в клетках, полученных из мозга, через определенные подтипы мускариновых рецепторов». Nature . 340 (6229): 146–150. Bibcode :1989Natur.340..146A. doi :10.1038/340146a0. PMID  2739737. S2CID  4312544.
• Bonner TI, Buckley NJ, Young AC, Brann MR (июль 1987 г.). «Идентификация семейства генов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов». Science . 237 (4814): 527–532. Bibcode :1987Sci...237..527B. doi :10.1126/science.3037705. PMID  3037705.
• Peralta EG, Ashkenazi A, Winslow JW, Smith DH, Ramachandran J, Capon DJ (декабрь 1987 г.). «Отдельные первичные структуры, лиганд-связывающие свойства и тканеспецифическая экспрессия четырех человеческих мускариновых ацетилхолиновых рецепторов». The EMBO Journal . 6 (13): 3923–3929. doi :10.1002/j.1460-2075.1987.tb02733.x. PMC  553870 . PMID  3443095.
• Allard WJ, Sigal IS, Dixon RA (декабрь 1987 г.). "Последовательность гена, кодирующего человеческий мускариновый ацетилхолиновый рецептор M1". Nucleic Acids Research . 15 (24): 10604. doi :10.1093/nar/15.24.10604. PMC  339984. PMID  3697105 .
• Свобода П., Миллиган Г. (сентябрь 1994 г.). «Индуцированный агонистами перенос альфа-субъединиц регуляторных белков Gq и G11, связывающих гуаниновые нуклеотиды, и мускариновых ацетилхолиновых рецепторов m1 из плазматических мембран в легкую везикулярную мембранную фракцию». European Journal of Biochemistry . 224 (2): 455–462. doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.00455.x . PMID  7925360.
• Crespo P, Xu N, Daniotti JL, Troppmair J, Rapp UR, Gutkind JS (август 1994 г.). «Сигнализация через трансформирующие рецепторы, связанные с G-белком, в клетках NIH 3T3 включает активацию c-Raf. Доказательства независимого от протеинкиназы C пути». Журнал биологической химии . 269 (33): 21103–21109. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31935-X . PMID  8063729.
• Russell M, Winitz S, Johnson GL (апрель 1994 г.). «Регуляция синтеза циклического АМФ мускариновым рецептором m1 ацетилхолина контролирует стимуляцию активности Raf фактором роста». Молекулярная и клеточная биология . 14 (4): 2343–2351. doi :10.1128/mcb.14.4.2343. PMC 358601.  PMID 8139539  .
• Offermanns S, Wieland T, Homann D, Sandmann J, Bombien E, Spicher K и др. (май 1994 г.). «Трансфицированные мускариновые ацетилхолиновые рецепторы селективно соединяются с белками G типа Gi и Gq/11». Молекулярная фармакология . 45 (5): 890–898. PMID  8190105.
• Mullaney I, Mitchell FM, McCallum JF, Buckley NJ, Milligan G (июнь 1993 г.). «Человеческий мускариновый ацетилхолиновый рецептор M1 при экспрессии в клетках CHO активирует и подавляет как Gq alpha, так и G11 alpha в равной степени и неизбирательно». FEBS Letters . 324 (2): 241–245. Bibcode :1993FEBSL.324..241M. doi : 10.1016/0014-5793(93)81401-K . PMID  8508928. S2CID  84364768.
• Курсо А., Гросджордж Дж., Годрэ П., Паннетт А.А., Форбс С.А., Уильямсон С. и др. (ноябрь 1996 г.). «Определение минимальной области-кандидата MEN1 на основе интегрированной карты проксимального участка 11q13 размером 5 МБ. Европейский консорциум по Men1 (GENEM 1; Groupe d'Etude des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 1)». Геномика . 37 (3): 354–365. дои : 10.1006/geno.1996.0570. ПМИД  8938448.
• Ishiyama A, López I, Wackym PA (сентябрь 1997 г.). «Молекулярная характеристика мускариновых рецепторов вестибулярной периферии человека. Значение для фармакотерапии». The American Journal of Otology . 18 (5): 648–654. PMID  9303164.
• Ishizaka N, Noda M, Yokoyama S, Kawasaki K, Yamamoto M, Higashida H (март 1998). «Подтипы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов в радужной оболочке глаза человека». Brain Research . 787 (2): 344–347. doi :10.1016/S0006-8993(97)01554-0. PMID  9518684. S2CID  22664866.

Внешние ссылки

• "Ацетилхолиновые рецепторы (мускариновые): M1". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2 января 2015 г. Получено 25 ноября 2008 г.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .