stringtranslate.com

Рецептор лейкотриена B4 2

Рецептор лейкотриена B 4 2 , также известный как BLT2 , рецептор BLT2 и BLTR2 , представляет собой интегральный мембранный белок , который кодируется геном LTB4R2 у людей и геном Ltbr2 у мышей. [5] [6] [7]

Обнаруженный через несколько лет после лейкотриенового рецептора B 4 1 (BLT1), рецептор BLT2 связывает лейкотриен B 4 (LTB 4 ) с гораздо более низким сродством, чем рецептор BLT1, и поэтому был назван рецептором LTB 4 с низким сродством . Через некоторое время после своего первоначального открытия было показано, что рецептор BLT2 связывается и активируется несколькими другими метаболитами арахидоновой кислоты, один из которых, 12-гидроксигептадекатриеновая кислота (12-HHT), имеет в 10–100 раз более высокое сродство к нему, чем LTB 4 ; 12-HHT не связывается и не активирует рецепторы BLT1. Хотя рецепторы BLT2 обладают некоторыми действиями, аналогичными рецепторам BLT1, они обладают другими действиями, которые явно противоположны действиям BLT1 в регуляции воспаления и аллергических реакций; Рецепторы BLT2 также обладают действием, выходящим за рамки рецепторов BLT1. Лабораторные, животные и другие доклинические исследования показывают, что рецепторы BLT2 могут быть вовлечены не только в воспаление и аллергию, но и в рак человека.

Функция

BLT2 — это рецептор клеточной поверхности , который функционирует путем распознавания, связывания и опосредования ответов на определенный набор молекул-мессенджеров или лигандов . Эти лиганды-мессенджеры представляют собой любой из ряда структурно различных метаболитов арахидоновой кислоты , которые производятся и высвобождаются близлежащими клетками, чтобы действовать как паракринные сигналы для координации ответов между клетками или аутокринные сигналы для модуляции ответов их родительских клеток. [ необходима цитата ]

Гены

Через несколько лет после идентификации лейкотриенового рецептора B 4 (LTB 4 ), названного BLT1 или BLTR1 и кодируемого геном LTB4R1, [8] Шимизу и его коллеги идентифицировали второй рецептор LTB 4 , BLT2 или BLTR2, кодируемый геном LTB4R2. [9] LTBR1 и LTBR2 кодируют белки с 45% идентичностью аминокислот , которые принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком . Эти два гена образуют кластер на человеческой и мышиной хромосоме 14; у людей, но не у мышей, этот кластер имеет очень необычную конфигурацию, в которой открытая рамка считывания LTBR2 перекрывает промотор и 5'- нетранслируемую область LTBR1. [9] [10] Значимость этого перекрытия неизвестна. Было также показано, что обезьяны, крысы и собаки экспрессируют ортологи LTB4R2 . [11]

Два рецептора типа BLT2, Blt2a и Blt2b, с 49% аминокислотной идентичностью друг другу и 34% и 29% аминокислотной идентичностью человеческому BLT2, соответственно, были клонированы из эмбрионов данио-рерио . [11] Последняя цитата представляет собой филогенетическое дерево аминокислотной родственности этих двух рецепторов, а также рецепторов людей, обезьян, собак, крыс и мышей друг с другом.

Механизм действия

Рецепторы BLT2, подобные рецепторам BLT1, представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белком , которые при связывании с лигандом активируют G-белки , содержащие либо субъединицу G i альфа и, следовательно, ингибируются коклюшным токсином , либо субъединицу G q альфа и, следовательно, не ингибируются коклюшным токсином. (Чувствительность к коклюшному токсину является импортированным тестом для связей рецепторов G-белка.) Рецепторы BLT2 стимулируют клетки к кратковременному повышению концентрации ионов цитозольного кальция, тем самым активируя активируемые кальцием внутриклеточные сигнальные молекулы; они также стимулируют клетки активировать внеклеточные сигнально-регулируемые киназы (ERK), протеинкиназу B (также известную как Akt), N-концевые киназы c-Jun (JNK), белок Янус-киназы (JAK) - STAT (т. е. преобразователь сигнала и активатор транскрипции), НАДФН-оксидазу (NOX) и пути NF-κB. Один из важных путей активации клеток включает активацию рецептора BLT2 NOX2 или NOX1 с последующим образованием активных форм кислорода , которые, в свою очередь, активируют функцию NF-κB, индуцирующую транскрипцию. [12] [13] [14]

Распределение в тканях

Рецептор BLT2 человека экспрессируется в широком спектре тканей, включая селезенку, лейкоциты крови, печень, яичники, поджелудочную железу, сердце, предстательную железу, яички, тонкий кишечник, почки, легкие, толстую кишку, тимус, мышцы и плаценту; это контрастирует с рецептором BLT1, который, по-видимому, имеет более ограниченный паттерн экспрессии, включающий в основном циркулирующие лейкоциты крови и лимфоциты. [15] [16] [17] Рецептор BLT2 мыши также показывает более ограниченный паттерн распределения, чем рецептор BLT2 человека, показывая заметную экспрессию в тонком кишечнике и коже и низкую экспрессию в толстой кишке и селезенке. [17] [18]

Лиганды

Первоначально определяемый как рецептор с низким сродством к продукту 5-липоксигеназы метаболизма арахидоновой кислоты, LTB 4 , BLT2 связывается и активируется не только LTB 4 , но и ферментным путем циклоксигеназы – тромбоксансинтазы метаболизма арахидоновой кислоты, 12-гидроксигептадекатриеновой кислотой (12-HHT), а также тремя продуктами 12-липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, 12( S )-HETE, 12( S )-HpETE и 12( R )-HETE (см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), членом 15-липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, 15( S )-HETE (см. 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), и другим членом семейства LTB 4 Метаболиты арахидоновой кислоты, 20-гидрокси-LTB 4 ; относительные сродства к связыванию рецептора BLT2 этих 7 метаболитов составляют ~1000, 100, 10, 10, 3, 3 и 1 соответственно. [19] [20] Таким образом, недавно обнаруженный лиганд, 12-HHT, который не связывается с рецепторами BLT1, демонстрирует наибольшую аффинность среди всех протестированных лигандов для рецепторов BLT2. Среди этих 7 лигандов, напротив, BLT1 связывается и активируется только LTB 4 и 20-гидрокси-LTB 4 .

Два BLT4-подобных рецептора у данио-рерио, Blt2a и Blt2b, при трансфекции в клетки яичников китайского хомячка вызывают повышение цитозольного кальциевого ответа как на 12-HHT, так и на LTB 4, причем 12-HHT при этом примерно в 500–1000 раз сильнее LTB 4 ; 12-HHT неактивен в этом анализе в клетках яичников китайского хомячка, созданных для экспрессии рецептора LTB 4-1 данио-рерио (Blt1). [11] Таким образом, рецептор BLT1 проявляет исключительную специфичность, связывая 5( S ),12( R )-дигидрокси-6 Z ,8 E ,10 E ,14 Z -эйкозатетраеновую кислоту (т. е. LTB 4 ), но не 12( S ) или 6 Z -изомеры LTB 4 , тогда как рецептор BLT2 проявляет паттерн связывания, который включает стереоизомеры S и R , метаболиты арахидоновой кислоты, состоящие из 17 и 20 атомов углерода, и метаболиты с гидроксильным остатком в положении 5, 12 или 15. Паттерн связывания BLT2 можно рассматривать только как беспорядочный. [10] Этот беспорядочный паттерн связывания усложняет определение того, какой метаболит арахидоновой кислоты и какая метаболитобразующая оксигеназа (т. е. циклооксигеназа или липоксигеназа) ответственны за любой данный BLT2-зависимый ответ. Эти определения часто имеют решающее значение для определения всех задействованных механизмов, а также средств подавления или стимуляции функций BLT2.

На основании довольно больших структурных различий в известных лигандах рецептора BLT2 могут быть и другие, пока не определенные лиганды, которые связываются с этим рецептором и активируют его. Например, рецептор формилпептида 2 (рецептор FPL2) изначально предполагался как второй рецептор с ~70% аминокислотной идентичностью с рецептором формилпептида 1 (рецептором FPL1). Оба типа рецепторов связываются и активируются серией формилированных олигопептидных хемотаксических факторов , но рецептор FLP2, по-видимому, является беспорядочным рецептором, поскольку он также связывается и активируется липоксинами и резольвинами, а также различными полипептидами и белками. Рецептор FLP2, по-видимому, в первую очередь участвует в смягчении и разрешении воспалительных реакций, действиях, которые, по-видимому, диаметрально противоположны провоспалительным действиям рецепторов FLP1.

Мыши с нокаутом Btr2

Экспрессия рецепторов Blt2 у мышей, по-видимому, ограничена меньшим количеством тканей, чем экспрессия рецептора BLT2 у людей; Blt1 активно экспрессируется только в тонком кишечнике и коже мышей. [17] [18] [21] Таким образом, исследования на мышах с нокаутом LTB4R2 могут выявить более ограниченную роль рецептора BLT2, чем у людей.

Мыши с нокаутом рецептора BLT2 демонстрируют ослабленную аллергическую эозинофилию дыхательных путей, вызванную овальбумином, и содержание интерлейкина 13 (IL-13) в их бронхоальвеолярной лаважной жидкости по сравнению с мышами дикого типа , а CD4-положительные Т-клетки, выделенные из мышей с нокаутом, показали снижение продукции IL-13, но не было никаких изменений в реакции бронхоспазма на овальбумин у этих мышей. [22] Лиганд(ы) рецептора BLT2 и метаболический(е) путь(и), продуцирующий(ие) этот(ие) лиганд(ы), не были идентифицированы. Эти результаты указывают на то, что рецептор Blt2 функционирует для стимулирования воспаления на основе эозинофилов, которое сопровождает и может способствовать аллергическому заболеванию легких; этот эффект может быть частично обусловлен его способностью снижать продукцию проаллергического цитокина IL-13; рецептор, по-видимому, не отвечает за бронхоспазм, вызванный аллергеном. Рецептор BLT2 может играть аналогичную роль в аллергических заболеваниях человека, таких как астма .

В ответ на пероральное введение индуктора воспаления декстрана сульфата натрия у мышей с нокаутом рецептора Blt2, по сравнению с мышами дикого типа или нокаутом рецептора Blt1, наблюдалось: а) более тяжелое воспаление колита и потеря веса тела; б) повышенная экспрессия мРНК для провоспалительных цитокинов интерферона-γ , IL1B и интерлейкина 6 , двух провоспалительных хемокинов , а именно, хемокинового лиганда 9 (также называемого хемокиновым лигандом 10 ) и хемокина 19 ( CCL19 ), а также металлопротеиназ -3, -10 и -13 в воспаленных тканях толстой кишки; в) повышенное накопление макрофагов, продуцирующих интерферон, в пораженных тканях толстой кишки; г) повышенное фосфорилирование сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (т. е. STAT3 ) в криптах пораженной ткани толстой кишки; и e) снижение целостности слизистой оболочки толстой кишки и барьерной функции, как выведено из эффектов исследований in vitro по влиянию экспрессии рецептора BLT2 на утечку FITC-декстрана в клетках почек собак Madin-Darby II. Эти результаты предполагают, что рецепторы Blt2 обычно функционируют для подавления воспаления толстой кишки у мышей; на основании его массового содержания в пораженных тканях толстой кишки, 12-HHT, по-видимому, по крайней мере частично отвечает за поддержание этой функции путем стимуляции рецепторов Blt2. [23] Подобная роль оси 12-HHT-BLT2 может иметь место у людей и иметь отношение к таким заболеваниям, как язвенный колит и болезнь Крона .

Нокаут гена LTB4R1 обеспечивает полную защиту от воспаления суставов, возникающего в мышиной модели ревматоидного артрита (коллаген-индуцированный артрит); двойной нокаут генов LTB4R1 и ​​LTB4R2 не изменил полную защиту, обеспечиваемую нокаутом LTB4R1. [24] Дополнительные доказательства роли BLT2 в артрите были получены в модели артрита с переносом сыворотки, где потеря BLT2 привела к ослаблению воспаления и повреждению суставов. [25]

Таким образом, доступные на сегодняшний день исследования по нокауту приписывают рецепторам BLT2 защитную роль в смягчении определенных аллергических и воспалительных реакций; эта роль контрастирует с назначением рецепторов BLT1 как способствующих обоим этим типам реакций. [24] [26] Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, защищают ли рецепторы BLT2 от других аллергических и воспалительных реакций и функционируют ли они аналогичным образом у людей.

Трансгенные мыши Bltr2

Сверхэкспрессия рецепторов BLT2 у трансгенных мышей Bltr2 усиливает способность подкожно вводимых LTB 4 и 12-HETE стимулировать образование новых кровеносных сосудов в коже. Исследования показывают, что действие обоих лигандов опосредовано рецепторами Blt2 и что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулирует экспрессию BLT2 и продукцию 12-HETE в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC), и что рецептор BLT2 или нокдаун 12-липоксигеназы ингибируют ангиогенез, индуцированный VEGF, в анализах in vitro. [27] Эти результаты предполагают, что рецепторы BLT2 играют решающую роль в развитии неоваскуляризации, индуцированной VEGF, и представляют особый интерес для роли рецепторов BLT2 в росте и распространении раковых заболеваний и воспалении (см. ниже).

Активность и клиническое значение

Аллергическое заболевание дыхательных путей

Тучные клетки костного мозга мышей и эозинофилы человека демонстрируют in vitro хемотаксические реакции на 12-HHT. [28] [29] Поскольку оба типа клеток участвуют в аллергических реакциях, это говорит о том, что рецепторы BLT2 могут способствовать аллергическим реакциям у мышей и людей. Однако в мышиной модели аллергического заболевания дыхательных путей, вызванного овальбумином: а) 12-HHT и его сопутствующие метаболиты циклооксигеназы, простагландин E2 и простагландин D2 , но не 12 других метаболитов липоксигеназы или циклооксигеназы, показали статистически значимое увеличение уровней жидкости бронхоальвеолярного лаважа после интратрахеальной провокации овальбумином; b) только 12-HHT среди контролируемых лигандов, активирующих рецептор BLT2 (т. е. LTB 4 , 12( S ) стереоизомер 12-HETE и 15( S )-HETE), поднялся до уровня, способного активировать рецепторы BLT2; и c) мыши с нокаутом BLT2 продемонстрировали значительно усиленную реакцию на введение овальбумина. [30] Это исследование также показало, что экспрессия рецепторов BLT2 была значительно снижена в CD4+ T-клетках (которые, как известно, опосредуют аллергические реакции), взятых у астматиков по сравнению с неастматиками. Таким образом, рецепторы BLT2 подавляют аллергическое заболевание дыхательных путей у мышей и могут функционировать аналогичным образом у людей. Эти исследования также позволяют предположить, что рецепторы BLT2 играют подавляющую роль при других аллергических заболеваниях.

Воспаление

Высокоаффинный агонист рецептора BLT2, 12-HHT, стимулирует in vitro хемотаксические реакции в человеческих нейтрофилах , [29] предполагая, что этот рецептор, подобно рецепторам BLT1, способствует воспалению, привлекая циркулирующие в крови нейтрофилы к поврежденным участкам ткани. [31] Однако другие исследования указывают на то, что роль рецепторов BLT2 в воспалении направлена ​​на другие типы клеток, нежели нейтрофилы, и сильно отличается от роли рецепторов BLT1. Иммортализованные клетки кератиноцитов кожи человека HaCaT реагируют на ультрафиолетовое излучение B (UVB), генерируя токсичные активные формы кислорода , которые, в свою очередь, вызывают апоптоз клеток и в конечном итоге их гибель. Этот ответ зависит от рецептора BLT2, поскольку а) местная обработка кожи мыши антагонистом рецептора BLT2, LY255283, защищает от апоптоза, вызванного УФ-излучением B; b) Трансгенные мыши с повышенной экспрессией BLT2 демонстрируют более обширный апоптоз кожи в ответ на УФ-В-облучение, чем мыши дикого типа ; [32] и c) 12-HHT ингибирует синтез клетками HaCaT провоспалительного медиатора, интерлейкина-6 (IL-6), в ответ на УФ-В-облучение. [33] Кроме того, мыши с нокаутом рецептора BLT2 демонстрируют более тяжелую реакцию кишечного воспаления на декстран сульфат натрия, чем мыши дикого типа или мыши с нокаутом рецептора BLT1 (см. Исследования с нокаутом). Таким образом, рецепторы BLT2, по-видимому, отвечают за подавление воспаления кожи, вызванного УФ-В, и, в отличие от рецепторов BLT1, противодействуют развитию и тем самым ослабляют тяжесть экспериментального колита у мышей.

Рак

Подсемейство Ras малых ГТФаз функционирует как белки сигнальной трансдукции , передавая присутствие внеклеточных стимулов для индукции экспрессии генов, которые регулируют клеточное выживание, пролиферацию, дифференцировку, присоединение к внеклеточному матриксу и подвижность, а также факторов, которые высвобождаются для стимуляции образования новых кровеносных сосудов (т. е. неоваскуляризации ) и изменения внеклеточного матрикса; три члена этого подсемейства, KRAS , NRAS (т. е. гомолог вирусного онкогена RAS нейробластомы ) и HRAS , развивают точечные мутации , становясь онкогенами , которые стимулируют рост и распространение около 20% всех видов рака у человека. [34] [35] Самые высокие уровни мутаций Ras обнаружены в аденокарциноме поджелудочной железы (90%), толстой кишки (50%) и легких (30%) [36] Bos, 1989).

Онкогены Ras могут стимулировать метаболизм арахидоновой кислоты: а) HRAS в линии эпителиальных клеток кишечника крысы и KRAS в линии эпителиальных клеток легких крысы повышают экспрессию COX2 и синтез простагландинов; [37] [38] [39] б) HRAS индуцирует 12-липоксигеназу в клетках эпидермоидной карциномы человека A431 ; [40] и в) HRAS стимулирует экспрессию 5-липоксигеназы, белка, активирующего 5-липоксигеназу , рецепторов LTB 4 и BLT2 в клеточных линиях Rat2 и фибробластов крысы , тем самым увеличивая способность последней клеточной линии к образованию опухолей у бестимусных мышей. [41] Эти исследования предполагают, что метаболиты циклооксигеназы, 5-липоксигеназы и 12-липоксигеназы, то есть 12-HHT, LTB 4 и 12-HTE, соответственно, могут действовать через рецепторы BLT2, способствуя росту и распространению раковых заболеваний, инициированных и/или онкогенными Ras и, возможно, другими онкогенами. Это подтверждается выводами о том, что BLT2 аномально экспрессируется во многих видах рака человека, которые одновременно сверхэкспрессируют эти пути метаболизма арахидоновой кислоты, а именно, фолликулярная аденома щитовидной железы , почечно-клеточная карцинома , переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря , плоскоклеточная карцинома пищевода , аденокарцинома толстой кишки , серозный цистаденокарциномный тип рака яичников и карцинома шейки матки . [41] Другие исследования связывают BLT2 с этими и другими типами рака следующим образом.

рак простаты

12-HHT стимулирует линию клеток рака предстательной железы человека PC3 , активируя несколько сигнальных путей, способствующих росту и/или выживанию, включая протеинкиназу B , фосфоинозитид-3-киназу , протеинкиназу C , протоонкогенную тирозин-протеинкиназу Src и (путем индукции протеолитического расщепления и высвобождения лиганда для рецептора рецептора эпидермального фактора роста [EGFR] из HB-EGF ), EGFR. [42] При отсоединении от поверхностей культивируемые незлокачественные клетки рака предстательной железы PWR-1E и PC3 погибают, задействуя пути суицидального апоптоза , реакция называется аноикис . Это сопровождается повышенной экспрессией рецепторов BLT2, активацией НАДФН-оксидазы (NOX), увеличением NOX-опосредованной продукции активных форм кислорода (ROS) и ROS-индуцированной активацией фактора транскрипции, способствующего выживанию, NF-κB . Эктопическая экспрессия и стимуляция рецепторов BLT2 12( S )-HETE или синтетическим агонистом рецептора BLT2, CAY-10583, ингибирует, тогда как нокдаун гена с помощью интерференции мРНК или фармакологического ингибирования LY255283 усиливает реакцию этих клеток на аноикис при отрыве поверхности. [17] В отличие от клеток PC-3, клеточные линии рака простаты человека LNCaP и CWR22rv-1 требуют экзогенного андрогена для своего выживания; это имитирует зависимость от андрогена, проявляемую большинством видов рака простаты человека на ранних, нелеченных стадиях. Обе линии клеток сверхэкспрессируют рецепторы BLT2 по сравнению с линией незлокачественных клеток простаты человека PWR-1E. Лечение антагонистом рецептора BLT2, Ly255283, привело к тому, что обе линии клеток стали апоптотическими; кроме того, подавление рецептора BLT2 с помощью интерференционной мРНК вызвало апоптоз клеток LNCaP, но не PWR-1E. Эффект появляется из-за потери индуцированной BLT2 генерации NOX4 , последующей активации NF-κB, индуцированной реактивными формами кислорода, и стимулированной NF-κB экспрессии андрогенных рецепторов. [43] 12-HETE также увеличивает выживаемость клеток PC-3, помогая поддерживать высокие уровни фосфорилированного белка ретинобластомы Rb , эффект, который снижает способность белка ретинобластомы ингибировать синтез ДНК и, таким образом, деление клеток. [44] Наконец, 12-липоксигеназа сверхэкспрессируется, а масса 12-HETE намного выше в раке предстательной железы человека, чем в близлежащей нормальной ткани предстательной железы; [45]Эти результаты свидетельствуют о том, что рецепторы BLT2 способствуют выживанию, росту и распространению рака предстательной железы у человека. Остается неясным, какой из лигандов 12-HHT, LTB 4 и/или 12-HETE опосредует активацию рецептора BLT2 при этом заболевании у человека.

Рак мочевого пузыря

LTB 4 и 12( S )-HETE стимулируют инвазивность в анализе вторжения в матригеле in vitro высокозлокачественных человеческих клеток рака мочевого пузыря 253 J-BV; их активность в этом анализе полностью подавляется фармакологическим ингибированием или нокдауном siRNA рецепторов BLT2. Экспрессия 5-липоксигеназы, белка, активирующего 5-липоксигеназу , 12-липоксигеназы (ферментов, синтезирующих LTB 4 и 12( S )-HETE соответственно), а также LTB 4 и 12( S )-HETE была существенно повышена в этих клетках. Предварительная обработка этих клеток ингибитором рецепторов BLT2 снизила их способность к образованию опухолей после инъекции мышам; внутрибрюшинные инъекции LY255283 мышам также снизили способность клеток к образованию метастазов после инъекции в мочевой пузырь. Наконец, белок рецептора BLT2 был сверхэкспрессирован злокачественными тканями рака мочевого пузыря человека, и эта экспрессия была положительно связана с тяжестью этого рака. Действие рецепторов BLT2, аналогичное их действию на клетки рака простаты, по-видимому, включало активацию рецепторов NOX, реактивных видов кислорода, пути NK-κB. [46] [47] Эти результаты предполагают, что рецепторы BLT2 способствуют агрессивности и прогрессированию рака мочевого пузыря человека.

Рак молочной железы

По сравнению с незлокачественными линиями клеток рака молочной железы человека IMR-90 и иммортализованными, но незлокачественными линиями клеток рака молочной железы человека MCF-10A, линии клеток рака молочной железы человека MCF-7 , ZR-75-1 , T47-D , MDA-MB-231 , MDA-MB-468 , MDA-MB-453 и SK-BR-3 (см. список линий клеток рака молочной железы ) сверхэкспрессируют мРНК и белок BLT2, но показывают относительно низкую экспрессию мРНК BLT1; обработка злокачественных, но не незлокачественных клеток антагонистом BLT2, LY255283, но не антагонистом BLT1, U75302, блокировала пролиферацию клеток в культуре. LY255283 одновременно вызывал апоптоз в MDA-MB-468 и MDA-MB-453, отрицательных по эстрогеновым рецепторам , но не в MCF-7 и T47-D , положительных по эстрогеновым рецепторам . Поскольку LY255283 также ингибирует рецептор BLT1, было также продемонстрировано ингибирующее апоптоз действие рецепторов BLT2, показав, что вызванное siRNA временное отключение генов рецепторов BLT2 вызывало апоптоз в клеточной линии MDA-MB-468 . Рецепторы BLT2 связаны с активацией НАДФН-оксидазы , NOX1 (синтезатор супероксид -аниона, который является реактивной формой кислорода , которая при ненадлежащем перепроизводстве вызывает гибель клеток и повреждение тканей); сопутствующее увеличение продукции реактивных форм кислорода и активация NF-κB , по-видимому, ответственны за эти эффекты, зависящие от рецептора BLT-2. [48] ​​Липополисахарид (т.е. эндотоксин ) стимулирует клетки MDA-MB-231 и MDA-MB-435 к повышению их инвазивности, что было определено с помощью анализов in vitro Matrigel Invasion Chamber; этот эффект возникает из-за его способности вызывать сверхэкспрессию рецепторов BLT2, ферментов, которые продуцируют LTB 4 и 12( S )-HETE, и ключевых метаболитов этих ферментов, LTB 4 и 12( S )-HETE; кроме того, последний связывание последних метаболитов с клетками, сверхэкспрессирующими рецепторы BLT2, приводит к активации NF-κB. [49] Эти результаты указывают на то, что взаимодействие 12-HETE/BLT2 снижает выживаемость культивируемых клеток молочной железы человека, стимулируя выработку активных форм кислорода и активацию NF-κB.

Эпителиально-мезенхимальный переход , процесс, при котором эпителиальные клетки принимают мезенхимальный фенотип, предположительно происходит в подмножестве клеток в различных раковых тканях, способствуя их перемещению из места опухоли в кровеносные и лимфатические сосуды и тем самым образуя отдаленные метастазы. Рак молочной железы человека часто экспрессирует и, по-видимому, стимулируется белками Ras (см. канцерогенез и подсемейство Ras ). Принудительная экспрессия онкогенного Ras в культивируемых клетках рака молочной железы человека MCF-10A заметно повышает регуляцию рецепторов BLT2, и эта повышающая регуляция, по-видимому, необходима для способности трансформирующего фактора роста бета в этих клетках способствовать эпителиально-мезенхимальному переходу; рецепторы BLT2 в этих клетках, по-видимому, стимулируют выработку активных форм кислорода и активацию NF-κB и, таким образом, могут способствовать метастатической способности рака молочной железы. [50]

Поскольку рецепторы BLT2 значительно повышены в тканях рака молочной железы человека по сравнению с нераковыми тканями молочной железы, [48] цитируемые исследования, взятые вместе, указывают на то, что рецепторы BLT2 способствуют злокачественному росту, инвазивности, метастазированию и, возможно, устойчивости к противораковым препаратам не только культивируемых клеток рака молочной железы человека, но и самого рака молочной железы человека.

Рак яичников

По сравнению с клетками рака яичников человека CAOV-3, клетки рака яичников человека SKOV-3 и CAOV-3 в большей степени экспрессируют рецепторы BLT4, ферменты, метаболизирующие LTB 4 и 12-HETE, два ключевых метаболита этих ферментов, LTB 4 и 12-HETE, а также активированный STAT3 также гораздо более инвазивны в моделях на животных. Ингибирование рецепторов BLT2 с помощью LY255283, но не рецепторов BLT1 с помощью U75302, и подавление рецепторов BLT2 с помощью обработки siRNA снизило экспрессию NOX4 (то есть НАДФН-оксидазы 4), активных форм кислорода, вырабатываемых этим ферментом, активировало STAT3, фермент, способствующий инвазии, MMP 2 , и инвазивность in vitro (анализ инвазии в Матригеле) клеток SKOV-3 и CAOV-3. LY255283 также ингибировал метастазы брюшины интраперитонеально инъецированных клеток SKOV-3 у бестимусных мышей. [51] Эти исследования показывают, что стимуляция рецепторов BLT4 с помощью LTB 4 и/или 12-HETE действует через путь NOX4-активные формы кислорода-STAT-3-MMP2, способствуя метастазированию раковых клеток SKOV-3 и CAOV-3 у мышей и может действовать аналогично способствуют метастазам при раке яичников у человека.

Рак поджелудочной железы

Было обнаружено, что белок и мРНК рецептора BLT2 заметно повышены в человеческих поздних панкреатических интраэпителиальных неоплазиях в их первичных участках поджелудочной железы, а также в местах метастазов в лимфатических узлах ; мРНК для BLT1 также была повышена в этих тканях, но в ~5 раз больше. МРНК обоих рецепторов также экспрессировалась в широком диапазоне линий клеток рака поджелудочной железы человека с мРНК рецептора BLT1 в ~2 раза больше, чем для BLT2. Стабильная повышенная экспрессия BLT2 в линиях клеток рака поджелудочной железы человека AsPC-1, Colo357 и PANC-1 увеличила скорость роста этих клеток in vitro; специфические агонисты BLT2 также стимулировали рост клеток Colo367 и Panc-1. [52] Рецепторы BLT2 опосредовали миграцию клеток Panc-1 in vitro. [53] Эти результаты позволяют предположить, что рецепторы BLT2 могут способствовать злокачественному росту и метастазированию рака поджелудочной железы человека.

Рак толстой кишки

Пролиферация клеток эпителиальной колоректальной аденокарциномы человека Caco-2 в культуре стимулировалась 12-HETE и ингибировалась несколько селективным ингибитором 12-липоксигеназы, байкалеином ; стимулирующий эффект 12-HETE возникал из-за его взаимодействия с рецепторами BLT2 на основе эффектов фармакологических ингибиторов. [54]

Рак пищевода

Плоскоклеточная карцинома пищевода чрезмерно экспрессирует рецепторы BLT2. [55]

Другие виды деятельности

Рецептор BLT2 опосредует зудящее поведение, вызванное внутрикожной инъекцией 12-HETE у мышей. [56]

Антагонист

LY255283 был представлен как «селективный» антагонист рецептора BLT2. Однако это соединение также является агонистом рецептора BLT1 и, следовательно, не может использоваться для различения этих двух типов рецепторов. [31] Во всех исследованиях с использованием LY255283, упомянутых выше, другие методы, такие как нокдаун siRNA, использовались в сочетании с LY255283 для выявления зависимости от BLT2. В настоящее время нет сообщений о селективных антагонистах рецептора BLT2.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000285203 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000213906, ENSG00000285203 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000040432 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: лейкотриеновый рецептор B4 LTB4R2 2» .
  6. ^ Wang S, Gustafson E, Pang L, Qiao X, Behan J, Maguire M и др. (декабрь 2000 г.). «Новый гепатоинтестинальный лейкотриеновый рецептор B4. Клонирование и функциональная характеристика». Журнал биологической химии . 275 (52): 40686–40694. doi : 10.1074/jbc.M004512200 . PMID  11006272.
  7. ^ Като К, Йокомизо Т, Изуми Т, Шимизу Т (август 2000 г.). «Клеточно-специфическая транскрипционная регуляция гена рецептора лейкотриена B(4) человека». Журнал экспериментальной медицины . 192 (3): 413–420. doi :10.1084/jem.192.3.413. PMC 2193224. PMID  10934229 . 
  8. ^ Yokomizo T, Izumi T, Chang K, Takuwa Y, Shimizu T (июнь 1997 г.). «Связанный с G-белком рецептор для лейкотриена B4, который опосредует хемотаксис». Nature . 387 (6633): 620–624. Bibcode :1997Natur.387..620Y. doi :10.1038/42506. PMID  9177352. S2CID  4307104.
  9. ^ ab Kato K, Yokomizo T, Izumi T, Shimizu T (август 2000 г.). «Клеточно-специфическая транскрипционная регуляция гена рецептора лейкотриена B(4) человека». Журнал экспериментальной медицины . 192 (3): 413–420. doi :10.1084/jem.192.3.413. PMC 2193224. PMID 10934229  . 
  10. ^ ab Yokomizo T (февраль 2015 г.). «Два отдельных лейкотриеновых рецептора B4, BLT1 и BLT2». Журнал биохимии . 157 (2): 65–71. doi : 10.1093/jb/mvu078 . PMID  25480980.
  11. ^ abc Okuno T, Ishitani T, Yokomizo T (2015). "Биохимическая характеристика трех рецепторов BLT у данио-рерио". PLOS ONE . 10 (3): e0117888. Bibcode : 2015PLoSO..1017888O. doi : 10.1371/journal.pone.0117888 . PMC 4349892. PMID  25738285 . 
  12. ^ Cho KJ, Seo JM, Kim JH (июль 2011 г.). «Биоактивные метаболиты липоксигеназы стимулируют НАДФН-оксидазы и активные формы кислорода». Molecules and Cells . 32 (1): 1–5. doi :10.1007/s10059-011-1021-7. PMC 3887656 . PMID  21424583. 
  13. ^ Am J Cancer Res. 2013 14 августа;3(4):347-55. eCollection 2013
  14. ^ Lee JW, Kim JH (октябрь 2013 г.). «Активация каскада лейкотриеновых рецепторов B4 2-реактивных форм кислорода (BLT2-ROS) после отсоединения придает клеткам рака простаты устойчивость к аноикису». Журнал биологической химии . 288 (42): 30054–30063. doi : 10.1074/jbc.M113.481283 . PMC 3798474. PMID  23986446 . 
  15. ^ Tager AM, Luster AD (2003). «BLT1 и BLT2: лейкотриеновые B(4) рецепторы». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 69 (2–3): 123–134. doi :10.1016/S0952-3278(03)00073-5. PMID  12895595.
  16. ^ Pace E, Ferraro M, Di Vincenzo S, Bruno A, Giarratano A, Scafidi V и др. (июнь 2013 г.). «Сигаретный дым усиливает функции рецептора BLT2 в бронхиальных эпителиальных клетках: доказательства in vitro и ex vivo». Иммунология . 139 (2): 245–255. doi :10.1111/imm.12077. PMC 3647190. PMID 23347335  . 
  17. ^ abcd Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN и др. (август 2014 г.). «Обновление лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторов: обзор IUPHAR 7». British Journal of Pharmacology . 171 (15): 3551–3574. doi :10.1111/bph.12665. PMC 4128057 . PMID  24588652. 
  18. ^ ab Watanabe M, Machida K, Inoue H (август 2014 г.). «Включение и выключение: механизмы BLT1 и BLT2 в легких». Expert Review of Respiratory Medicine . 8 (4): 381–383. doi : 10.1586/17476348.2014.908715 . PMID  24742066. S2CID  33252079.
  19. ^ Yokomizo T, Kato K, Hagiya H, Izumi T, Shimizu T (апрель 2001 г.). «Гидроксиэйкозаноиды связываются с лейкотриеновым рецептором B4 с низким сродством и активируют его». Журнал биологической химии . 276 (15): 12454–12459. doi : 10.1074/jbc.M011361200 . PMID  11278893.
  20. ^ Okuno T, Iizuka Y, Okazaki H, Yokomizo T, Taguchi R, Shimizu T (апрель 2008 г.). «12(S)-Hydroxyheptadeca-5Z, 8E, 10E-trienoic acid is a natural ligand for leukotriene B4 receptor 2». Журнал экспериментальной медицины . 205 (4): 759–766. doi :10.1084/jem.20072329. PMC 2292216. PMID  18378794 . 
  21. ^ Бэк М., Бринк С., Чанг Н., Далин С.Е., Дент Г., Дразен Дж. и др. «Рецептор BLT2 | Лейкотриеновые рецепторы |». Руководство IUPHAR/BPS по ФАРМАКОЛОГИИ .
  22. ^ Мацунага Ю., Фукуяма С., Окуно Т., Сасаки Ф., Мацунобу Т., Асаи Ю. и др. (август 2013 г.). «Лейкотриеновый B4-рецептор BLT2 отрицательно регулирует аллергическую эозинофилию дыхательных путей». Журнал ФАСЭБ . 27 (8): 3306–3314. дои : 10.1096/fj.12-217000 . PMID  23603839. S2CID  5595069.
  23. ^ Иидзука Ю, Окуно Т, Саеки К, Уозаки Х, Окада С, Мисака Т и др. (декабрь 2010 г.). «Защитная роль лейкотриенового рецептора B4 BLT2 при воспалительном колите у мышей». Журнал ФАСЭБ . 24 (12): 4678–4690. дои : 10.1096/fj.10-165050 . ПМИД  20667973.
  24. ^ ab Shao WH, Del Prete A, Bock CB, Haribabu B (май 2006 г.). «Целевое разрушение лейкотриеновых рецепторов B4 BLT1 и BLT2: критическая роль BLT1 при коллаген-индуцированном артрите у мышей». Журнал иммунологии . 176 (10): 6254–6261. doi : 10.4049/jimmunol.176.10.6254 . hdl : 11379/240103 . PMID  16670336. S2CID  24382281.
  25. ^ Mathis SP, Jala VR, Lee DM, Haribabu B (сентябрь 2010 г.). «Неизбыточные роли лейкотриеновых рецепторов B4 BLT1 и BLT2 при воспалительном артрите». Журнал иммунологии . 185 (5): 3049–3056. doi : 10.4049/jimmunol.1001031 . PMID  20656922.
  26. ^ Мияхара Н., Такеда К., Мияхара С., Мацубара С., Коя Т., Джоэтам А. и др. (июль 2005 г.). «Потребность в лейкотриеновом рецепторе B4 1 при гиперреактивности дыхательных путей, вызванной аллергеном». Американский журнал респираторной и интенсивной терапии . 172 (2): 161–167. doi :10.1164/rccm.200502-205OC. PMC 2718465. PMID  15849325 . 
  27. ^ Kim GY, Lee JW, Cho SH, Seo JM, Kim JH (июнь 2009 г.). «Роль низкоаффинного лейкотриенового рецептора B4 BLT2 в ангиогенезе, индуцированном VEGF». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 29 (6): 915–920. doi : 10.1161/ATVBAHA.109.185793 . PMID  19286633.
  28. ^ Okuno T, Iizuka Y, Okazaki H, Yokomizo T, Taguchi R, Shimizu T (апрель 2008 г.). «12(S)-Hydroxyheptadeca-5Z, 8E, 10E-trienoic acid is a natural ligand for leukotriene B4 receptor 2». Журнал экспериментальной медицины . 205 (4): 759–766. doi :10.1084/jem.20072329. PMC 2292216. PMID  18378794 . 
  29. ^ ab Goetzl EJ, Gorman RR (февраль 1978 г.). «Хемотаксическая и хемокинетическая стимуляция человеческих эозинофильных и нейтрофильных полиморфноядерных лейкоцитов 12-L-гидрокси-5,8,10-гептадекатриеновой кислотой (HHT)». Журнал иммунологии . 120 (2): 526–531. doi :10.4049/jimmunol.120.2.526. PMID  621391. S2CID  40737681.
  30. ^ Мацунага Ю., Фукуяма С., Окуно Т., Сасаки Ф., Мацунобу Т., Асаи Ю. и др. (август 2013 г.). «Лейкотриеновый B4-рецептор BLT2 отрицательно регулирует аллергическую эозинофилию дыхательных путей». Журнал ФАСЭБ . 27 (8): 3306–3314. дои : 10.1096/fj.12-217000 . PMID  23603839. S2CID  5595069.
  31. ^ ab Yokomizo T (февраль 2015 г.). «Два отдельных лейкотриеновых рецептора B4, BLT1 и BLT2». Журнал биохимии . 157 (2): 65–71. doi : 10.1093/jb/mvu078 . PMID  25480980.
  32. ^ Ryu HC, Kim C, Kim JY, Chung JH, Kim JH (апрель 2010 г.). «УФ-излучение В вызывает апоптоз в кератиноцитах, активируя путь, связанный с «BLT2-реактивными формами кислорода»». Журнал исследовательской дерматологии . 130 (4): 1095–1106. doi : 10.1038/jid.2009.436 . PMID  20090768.
  33. ^ Lee JW, Ryu HC, Ng YC, Kim C, Wei JD, Sabaratnam V и др. (июнь 2012 г.). «12(S)-Hydroxyheptadeca-5Z,8E,10E-trienoic acid suppresses UV-induced IL-6 synthesis in keratinocytes, perform an anti-inflammatory activity». Experimental & Molecular Medicine . 44 (6): 378–386. doi :10.3858/emm.2012.44.6.043. PMC 3389076 . PMID  22391335. 
  34. ^ Пылаева-Гупта Ю., Грабочка Э., Бар-Саги Д. (октябрь 2011 г.). «Онкогены РАС: плетение туморогенной паутины». Обзоры природы. Рак . 11 (11): 761–774. дои : 10.1038/nrc3106. ПМЦ 3632399 . ПМИД  21993244. 
  35. ^ Downward J (апрель 2015 г.). «Пересмотр синтетических смертельных экранов RAS: все еще в поисках неуловимой награды?». Clinical Cancer Research . 21 (8): 1802–1809. doi :10.1158/1078-0432.CCR-14-2180. PMC 4413026. PMID  25878361 . 
  36. ^ Bos JL (1989). «Ras онкогены при раке человека: обзор». Cancer Res . 49 : 4682–4689.
  37. ^ Sheng H, Williams CS, Shao J, Liang P, DuBois RN, Beauchamp RD (август 1998 г.). «Индукция циклооксигеназы-2 активированным онкогеном Ha-ras в фибробластах Rat-1 и роль пути митоген-активируемой протеинкиназы». Журнал биологической химии . 273 (34): 22120–22127. doi : 10.1074/jbc.273.34.22120 . PMID  9705357.
  38. ^ Backlund MG, Mann JR, Wang D, Dubois RN (2006). "Ras Up-Regulation of Cyclooxygenase-2". Регуляторы и эффекторы малых ГТФаз: семейство Ras . Методы в энзимологии. Т. 407. С. 401–10. doi :10.1016/S0076-6879(05)07033-3. ISBN 9780121828127. PMID  16757341.
  39. ^ Wang XQ, Li H, Van Putten V, Winn RA, Heasley LE, Nemenoff RA (февраль 2009 г.). «Онкогенный K-Ras регулирует пролиферацию и клеточные соединения в эпителиальных клетках легких посредством индукции циклооксигеназы-2 и активации металлопротеиназы-9». Молекулярная биология клетки . 20 (3): 791–800. doi :10.1091/mbc.E08-07-0732. PMC 2633382. PMID  19037103 . 
  40. ^ Biochim Biophys Acta. 1997 18 февраля;1344(3):270-7
  41. ^ ab Yoo MH, Song H, Woo CH, Kim H, Kim JH (декабрь 2004 г.). «Роль BLT2, лейкотриенового рецептора B4, в трансформации Ras». Oncogene . 23 (57): 9259–9268. doi : 10.1038/sj.onc.1208151 . PMID  15489890.
  42. ^ Li X, Wei J, Tai HH (ноябрь 2007 г.). «Активация внеклеточной сигнально-регулируемой киназы 12-гидроксигептадекатриеновой кислотой в клетках рака простаты PC3». Архивы биохимии и биофизики . 467 (1): 20–30. doi :10.1016/j.abb.2007.08.005. PMID  17880908.
  43. ^ Lee JW, Kim GY, Kim JH (апрель 2012 г.). «Рецептор андрогена активируется путем, связанным с BLT2, что способствует прогрессированию рака простаты». Biochemical and Biophysical Research Communications . 420 (2): 428–433. doi :10.1016/j.bbrc.2012.03.012. PMID  22426480.
  44. ^ Yang P, Cartwright C, Chan D, Vijjeswarapu M, Ding J, Newman RA (февраль 2007 г.). «Ингибирование пролиферации клеток PC3 рака предстательной железы человека, опосредованное зифламендом: влияние на фосфорилирование 12-LOX и Rb-белка». Cancer Biology & Therapy . 6 (2): 228–236. doi : 10.4161/cbt.6.2.3624 . PMID  17218785.
  45. ^ Yang P, Cartwright CA, Li J, Wen S, Prokhorova IN, Shureiqi I, et al. (Октябрь 2012). «Метаболизм арахидоновой кислоты при раке простаты у человека». International Journal of Oncology . 41 (4): 1495–1503. doi :10.3892/ijo.2012.1588. PMC 3982713. PMID  22895552 . 
  46. ^ Kim EY, Seo JM, Kim C, Lee JE, Lee KM, Kim JH (сентябрь 2010 г.). «BLT2 способствует инвазии и метастазированию агрессивных клеток рака мочевого пузыря через путь, связанный с реактивными формами кислорода». Free Radical Biology & Medicine . 49 (6): 1072–1081. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.023. PMID  20600831.
  47. ^ Seo JM, Cho KJ, Kim EY, Choi MH, Chung BC, Kim JH (март 2011 г.). «Повышенная регуляция BLT2 имеет решающее значение для выживания клеток рака мочевого пузыря». Experimental & Molecular Medicine . 43 (3): 129–137. doi :10.3858/emm.2011.43.3.014. PMC 3068295 . PMID  21252614. 
  48. ^ ab Choi JA, Lee JW, Kim H, Kim EY, Seo JM, Ko J и др. (апрель 2010 г.). «Способность к выживанию клеток рака молочной железы, отрицательных по рецептору эстрогена, регулируется сигнальным путем, связанным с активными формами кислорода BLT2». Carcinogenesis . 31 (4): 543–551. doi : 10.1093/carcin/bgp203 . PMID  19748928.
  49. ^ Park GS, Kim JH (март 2015 г.). «Ген первичного ответа миелоидной дифференцировки 88-лейкотриеновый B4 рецептор каскада 2 опосредует липополисахарид-потенциированную инвазивность клеток рака молочной железы». Oncotarget . 6 (8): 5749–5759. doi :10.18632/oncotarget.3304. PMC 4467399 . PMID  25691060. 
  50. ^ Kim H, Choi JA, Kim JH (август 2014 г.). «Ras способствует индуцированному трансформирующим фактором роста β (TGF-β) эпителиально-мезенхимальному переходу через каскад, связанный с лейкотриеновым рецептором B4-2, в эпителиальных клетках молочной железы». Журнал биологической химии . 289 (32): 22151–22160. doi : 10.1074/jbc.M114.556126 . PMC 4139228. PMID  24990945 . 
  51. ^ Seo JM, Park S, Kim JH (апрель 2012 г.). «Рецептор лейкотриена B4-2 способствует инвазивности и метастазированию клеток рака яичников через зависимую от сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (STAT3) регуляцию матриксной металлопротеиназы 2». Журнал биологической химии . 287 (17): 13840–13849. doi : 10.1074/jbc.M111.317131 . PMC 3340142. PMID  22396544 . 
  52. ^ Hennig R, Osman T, Esposito I, Giese N, Rao SM, Ding XZ и др. (октябрь 2008 г.). «BLT2 экспрессируется в PanINs, IPMNs, раке поджелудочной железы и стимулирует пролиферацию опухолевых клеток». British Journal of Cancer . 99 (7): 1064–1073. doi :10.1038/sj.bjc.6604655. PMC 2567081 . PMID  18781173. 
  53. ^ Park MK, Park Y, Shim J, Lee HJ, Kim S, Lee CH (декабрь 2012 г.). «Новое участие лейкотриенового рецептора B₄ 2 через активацию ERK путем снижения регуляции PP2A в фосфорилировании кератина, вызванном лейкотриеном B₄, и реорганизации клеток рака поджелудочной железы». Biochimica et Biophysica Acta . 1823 (12): 2120–2129. doi : 10.1016/j.bbamcr.2012.09.004 . PMID  23017243.
  54. ^ Кабрал М., Мартин-Венегас Р., Морено Дж. Дж. (август 2013 г.). «Роль метаболитов арахидоновой кислоты в контроле роста недифференцированных эпителиальных клеток кишечника». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (8): 1620–1628. doi :10.1016/j.biocel.2013.05.009. PMID  23685077.
  55. ^ Yoo MH, Song H, Woo CH, Kim H, Kim JH (декабрь 2004 г.). «Роль BLT2, лейкотриенового рецептора B4, в трансформации Ras». Oncogene . 23 (57): 9259–9268. doi : 10.1038/sj.onc.1208151 . PMID  15489890.
  56. ^ Kim HJ, Kim DK, Kim H, Koh JY, Kim KM, Noh MS и др. (июль 2008 г.). «Участие рецептора BLT2 в зуде, вызванном продуктами 12-(S)-липоксигеназы у мышей ICR». British Journal of Pharmacology . 154 (5): 1073–1078. doi :10.1038/bjp.2008.220. PMC 2451041 . PMID  18536755. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .