stringtranslate.com

Мускариновый ацетилхолиновый рецептор

Ацетилхолин — естественный агонист мускариновых и никотиновых рецепторов.
Мускарин — агонист, используемый для различения этих двух классов рецепторов. Обычно не встречается в организме.
Атропин - антагонист.

Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы , или mAChR , являются ацетилхолиновыми рецепторами , которые образуют комплексы рецепторов, сопряженных с G-белком, в клеточных мембранах некоторых нейронов [1] и других клеток . Они играют несколько ролей, в том числе действуют как основной конечный рецептор, стимулируемый ацетилхолином, высвобождаемым из постганглионарных волокон . Они в основном находятся в парасимпатической нервной системе , но также играют роль в симпатической нервной системе в контроле потовых желез . [2]

Мускариновые рецепторы так названы, потому что они более чувствительны к мускарину, чем к никотину . [3] Их аналоги — никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), рецепторные ионные каналы, которые также важны в автономной нервной системе . Многие лекарства и другие вещества (например, пилокарпин и скополамин ) манипулируют этими двумя различными рецепторами, действуя как селективные агонисты или антагонисты . [4]

Функция

Ацетилхолин (АХ) — нейротрансмиттер, обнаруженный в мозге , нервно-мышечных соединениях и автономных ганглиях . Мускариновые рецепторы используются в следующих ролях:

Рецепторы восстановления

Структура мускаринового ацетилхолинового рецептора М2.

ACh всегда используется как нейротрансмиттер в автономном ганглии . Никотиновые рецепторы на постганглионарном нейроне отвечают за начальную быструю деполяризацию (быстрый ВПСП ) этого нейрона. Вследствие этого никотиновые рецепторы часто упоминаются как рецепторы на постганглионарных нейронах в ганглии . Однако последующая гиперполяризация ( ИПСП ) и медленная деполяризация (медленный ВПСП), которые представляют собой восстановление постганглионарного нейрона от стимуляции, на самом деле опосредуются мускариновыми рецепторами, типами M 2 и M 1 соответственно (обсуждается ниже). [ необходима цитата ]

Периферические автономные волокна (симпатические и парасимпатические) анатомически подразделяются на преганглионарные и постганглионарные , а затем их еще больше обобщают как адренергические волокна, высвобождающие норадреналин, или холинергические волокна, высвобождающие ацетилхолин и экспрессирующие ацетилхолиновые рецепторы. Как преганглионарные симпатические волокна, так и преганглионарные парасимпатические волокна являются холинергическими. Большинство постганглионарных симпатических волокон являются адренергическими: их нейромедиатором является норадреналин, за исключением постганглионарных симпатических волокон к потовым железам, пилоэректильным мышцам волос на теле и артериолам скелетных мышц, которые не используют адреналин/норадреналин.

Мозговое вещество надпочечников считается симпатическим ганглием и, как и другие симпатические ганглии, снабжается холинергическими преганглионарными симпатическими волокнами: ацетилхолин является нейротрансмиттером, используемым в этом синапсе. Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников действуют как «модифицированные нейроны», выделяя адреналин и норадреналин в кровоток в качестве гормонов, а не нейротрансмиттеров. Другие постганглионарные волокна периферической автономной системы относятся к парасимпатическому отделу; все они являются холинергическими волокнами и используют ацетилхолин в качестве нейротрансмиттера.

Постганглионарные нейроны

Другая роль этих рецепторов заключается в стыке иннервируемых тканей и постганглионарных нейронов в парасимпатическом отделе автономной нервной системы. Здесь ацетилхолин снова используется в качестве нейротрансмиттера, а мускариновые рецепторы образуют основные рецепторы на иннервируемой ткани.

Иннервируемая ткань

Очень немногие части симпатической системы используют холинергические рецепторы. В потовых железах рецепторы относятся к мускариновому типу. Симпатическая нервная система также имеет некоторые преганглионарные нервы, заканчивающиеся на хромаффинных клетках в мозговом веществе надпочечников , которые выделяют адреналин и норадреналин в кровоток. Некоторые [ кто? ] считают, что хромаффинные клетки являются модифицированными постганглионарными волокнами ЦНС. В мозговом веществе надпочечников ацетилхолин используется в качестве нейромедиатора, а рецептор относится к никотиновому типу.

Соматическая нервная система использует никотиновый рецептор для ацетилхолина в нервно-мышечном соединении.

Высшая центральная нервная система

Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы также присутствуют и распределены по всей локальной нервной системе, в постсинаптических и пресинаптических позициях. Также есть некоторые доказательства наличия постсинаптических рецепторов на симпатических нейронах, позволяющих парасимпатической нервной системе ингибировать симпатические эффекты.

Пресинаптическая мембрана нервно-мышечного соединения

Известно, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы также появляются на пресинаптической мембране соматических нейронов в нервно-мышечном соединении, где они участвуют в регуляции высвобождения ацетилхолина.

Форма мускариновых рецепторов

Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы относятся к классу метаботропных рецепторов , которые используют G-белки в качестве своего сигнального механизма. В таких рецепторах сигнальная молекула ( лиганд ) связывается с мономерным рецептором , имеющим семь трансмембранных областей ; в этом случае лигандом является ACh. Этот рецептор связан с внутриклеточными белками, известными как G-белки, которые начинают информационный каскад внутри клетки. [5]

Напротив, никотиновые рецепторы образуют пентамерные комплексы и используют механизм лиганд-управляемого ионного канала для передачи сигналов. В этом случае связывание лигандов с рецептором вызывает открытие ионного канала , позволяя одному или нескольким определенным типам ионов (например, K + , Na + , Ca 2+ ) диффундировать в клетку или из нее.

Изоформы рецепторов

Классификация

Используя селективные радиоактивно меченые вещества-агонисты и антагонисты, были определены пять подтипов мускариновых рецепторов, названных M 1 –M 5 (используя заглавную букву M и нижний индекс). [6] Рецепторы M 1 , M 3 , M 5 связаны с белками G q , в то время как рецепторы M 2 и M 4 связаны с белками G i/o . [5] Существуют и другие системы классификации. Например, препарат пирензепин является мускариновым антагонистом (снижает эффект ACh), который гораздо более эффективен в отношении рецепторов M 1 , чем в отношении других подтипов. Принятие различных подтипов происходило в порядке возрастания номеров, поэтому более ранние источники могут признавать только подтипы M 1 и M 2 , [ требуется ссылка ] в то время как более поздние исследования признают M 3 , M 4 ,[1] и совсем недавно M 5 подтипы. [ требуется ссылка ]

Генетические различия

Между тем, генетики и молекулярные биологи охарактеризовали пять генов, которые, по-видимому, кодируют мускариновые рецепторы, названные m1-m5 (строчная буква m; без нижнего индекса). Они кодируют фармакологические типы M 1 -M 5 . Рецепторы m1 и m2 были определены на основе частичного секвенирования белков рецепторов M 1 и M 2. Остальные были найдены путем поиска гомологии с использованием биоинформатических методов.

Разница в G-белках

G-белки содержат альфа-субъединицу, которая имеет решающее значение для функционирования рецепторов. Эти субъединицы могут принимать ряд форм. Существует четыре широких класса форм G-белка: G s , Gi , G q и G 12/13 . [7] Мускариновые рецепторы различаются по G-белку, с которым они связаны, с некоторой корреляцией в соответствии с типом рецептора. G-белки также классифицируются в соответствии с их восприимчивостью к холерному токсину (CTX) и коклюшному токсину (PTX, коклюш). G s и некоторые подтипы G i (G αt и G αg ) восприимчивы к CTX. Только G i восприимчив к PTX, за исключением одного подтипа G i (G αz ), который является иммунным. Кроме того, только при связывании с агонистом те G-белки, которые обычно чувствительны к PTX, также становятся восприимчивыми к CTX. [8]

Различные субъединицы G-белка по-разному действуют на вторичные мессенджеры, активируя фосфолипазы, подавляя цАМФ и т. д.

Из-за сильной корреляции с типом мускариновых рецепторов CTX и PTX являются полезными экспериментальными инструментами для исследования этих рецепторов.

М1рецептор

Этот рецептор обнаружен как посредник медленного ВПСП в ганглии постганглионарного нерва [ необходима ссылка ] , распространен в экзокринных железах и в ЦНС. [24] [25]

Он преимущественно обнаруживается связанным с G-белками класса G q , [26] которые используют апрегуляцию фосфолипазы C и, следовательно, инозитолтрифосфата и внутриклеточного кальция в качестве сигнального пути. Связанный таким образом рецептор не будет восприимчив к CTX или PTX. Однако, было показано, что Gi ( вызывающий последующее снижение цАМФ ) и G s (вызывающий увеличение цАМФ) также участвуют во взаимодействиях в определенных тканях и поэтому будут восприимчивы к PTX и CTX соответственно.

М2рецептор

Мускариновые рецепторы M2 расположены в сердце и легких. В сердце они замедляют частоту сердечных сокращений ниже нормального базового синусового ритма , замедляя скорость деполяризации . У людей в состоянии покоя вагальная активность доминирует над симпатической активностью. Следовательно, ингибирование рецепторов M2 ( например , атропином) вызовет повышение частоты сердечных сокращений. Они также умеренно снижают сократительную силу предсердной сердечной мышцы и снижают скорость проводимости атриовентрикулярного узла (АВ-узла). Это также служит для небольшого снижения сократительной силы желудочковой мышцы .

Мускариновые рецепторы М2 действуют через рецептор типа G1 , что вызывает снижение цАМФ в клетке , ингибирование потенциалзависимых каналов Ca2 + и увеличение оттока K + , что в целом приводит к эффектам ингибирующего типа.

М3рецептор

Мускариновые рецепторы M 3 расположены во многих местах тела. Они расположены в гладких мышцах кровеносных сосудов, а также в легких. Поскольку рецептор M 3 связан с G q и опосредует увеличение внутриклеточного кальция, он обычно вызывает сокращение гладких мышц, например, наблюдаемое при бронхоспазме и опорожнении мочевого пузыря . [27] Однако, что касается сосудистой системы, активация M 3 на сосудистых эндотелиальных клетках вызывает повышенный синтез оксида азота , который диффундирует в соседние сосудистые гладкомышечные клетки и вызывает их расслабление , тем самым объясняя парадоксальный эффект парасимпатомиметиков на сосудистый тонус и тонус бронхиол. Действительно, прямая стимуляция сосудистых гладких мышц, M 3 опосредует вазоконстрикцию при заболеваниях, при которых нарушается сосудистый эндотелий. [28] Рецепторы М3 также расположены во многих железах, которые помогают стимулировать секрецию, например, слюнных желез, а также других желез организма.

Подобно мускариновому рецептору M 1 , рецепторы M 3 представляют собой G-белки класса G q , которые активируют фосфолипазу C и, следовательно, инозитолтрифосфат и внутриклеточный кальций в качестве сигнального пути. [5]

М4рецептор

Рецепторы М4 находятся в ЦНС.

Рецепторы M 4 работают через рецепторы G i , снижая цАМФ в клетке и, таким образом, вызывая в целом ингибирующие эффекты. Возможный бронхоспазм может возникнуть при стимуляции мускариновыми агонистами

М5рецептор

Расположение рецепторов М5 не совсем известно.

Подобно мускариновым рецепторам M 1 и M 3 , рецепторы M 5 связаны с G-белками класса G q , которые активируют фосфолипазу C и, следовательно, инозитолтрифосфат и внутриклеточный кальций в качестве сигнального пути. [ необходима цитата ]

Фармакологическое применение

Лиганды, нацеленные на mAChR, которые в настоящее время одобрены для клинического применения, включают неселективные антагонисты для лечения болезни Паркинсона , [29] атропин (для расширения зрачка ), скополамин (используется для предотвращения укачивания ) и ипратропий (используется при лечении ХОБЛ ). [4] [30]

В 2024 году FDA США одобрило препарат KarXT (Cobenfy), который представляет собой комбинированный препарат, объединяющий ксаномелин (преимущественно действующий агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1/M4) с троспиумом (периферически ограниченный антагонист пан-mAChR для использования при шизофрении. [31] В ранних клинических испытаниях пациентов средней и высокой степени тяжести без истории резистентности к лечению он продемонстрировал эффективность, примерно эквивалентную эффективности других антипсихотических препаратов (улучшение на 20 пунктов по шкале PANSS против улучшения на 10 пунктов при приеме плацебо), с заметно отличающимся профилем побочных эффектов (очень низкие показатели метаболических эффектов, гипотонии, изменений веса или ЭПС) с умеренно зарегистрированными показателями тошноты и запоров. На сегодняшний день не было опубликовано никаких испытаний относительно использования в сочетании с другими антипсихотическими препаратами, использования у пациентов, резистентных к лечению, или прямых сравнений с другими препаратами. Это первый одобренный антипсихотический препарат, который использует мускариновый механизм действия и многие другие находятся в стадии разработки. [31]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Eglen RM (июль 2006 г.). «Подтипы мускариновых рецепторов в нейрональной и не-нейрональной холинергической функции». Autonomic & Autacoid Pharmacology . 26 (3): 219–33. doi :10.1111/j.1474-8673.2006.00368.x. PMID  16879488.
  2. ^ Кудлак, Меган; Тади, Прасанна (2024), «Физиология, мускариновый рецептор», StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  32310369 , получено 07.06.2024
  3. ^ Ishii M, Kurachi Y (2006). «Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы». Current Pharmaceutical Design . 12 (28): 3573–81. doi :10.2174/138161206778522056. PMID  17073660. Архивировано из оригинала 2009-02-05 . Получено 2020-04-10 .{{cite journal}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  4. ^ ab Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara и Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4-е изд . Sinauer Associates. стр. 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  5. ^ abcdef Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G(q), и гетеротримеров G(q)». Nature Chemical Biology . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID  21873996. 
  6. ^ Колфилд MP, Бердсолл NJ (июнь 1998). «Международный союз фармакологии. XVII. Классификация мускариновых ацетилхолиновых рецепторов». Pharmacological Reviews . 50 (2): 279–90. PMID  9647869.
  7. ^ Simon MI, Strathmann MP, Gautam N (май 1991). «Разнообразие G-белков в передаче сигнала». Science . 252 (5007): 802–8. Bibcode :1991Sci...252..802S. doi :10.1126/science.1902986. PMID  1902986. S2CID  19110329.
  8. ^ Dell'Acqua ML, Carroll RC, Peralta EG (март 1993). «Трансфицированные m2 мускариновые ацетилхолиновые рецепторы соединяются с G alpha i2 и G alpha i3 в клетках яичников китайского хомячка. Активация и десенсибилизация сигнального пути фосфолипазы C». Журнал биологической химии . 268 (8): 5676–85. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53372-X . PMID  8449930.
  9. ^ ab Tripathi KD (2004). Основы медицинской фармакологии (5-е изд.). Индия: Jaypee Brothers, Medical Publishers. стр. 890 страниц. ISBN 978-81-8061-187-2.если в таблице не указано иное
  10. ^ Смит RS, Аранеда RC (декабрь 2010 г.). «Холинергическая модуляция нейрональной возбудимости в дополнительной обонятельной луковице». Журнал нейрофизиологии . 104 (6): 2963–74. doi :10.1152/jn.00446.2010. PMC 3007668. PMID  20861438 . 
  11. ^ Егоров АВ, Хамам БН, Франсен Э, Хассельмо МЭ, Алонсо АА (ноябрь 2002 г.). "Градуированная постоянная активность нейронов энторинальной коры". Nature . 420 (6912): 173–8. Bibcode :2002Natur.420..173E. doi :10.1038/nature01171. PMID  12432392. S2CID  4302881.
  12. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). "Гл. 10". Фармакология (5-е изд.). Elsevier Churchill Livingstone. стр. 139. ISBN 978-0-443-07145-4.
  13. ^ abcde Карлсон, AB; Краус, GP (2019), "статья-19473", Физиология, Холинергические рецепторы, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  30252390 , получено 7 января 2020 г.
  14. ^ ab Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ, Chapple C, de Groat WC, Fryer AD и др. (июль 2006 г.). «Мускариновые рецепторы: их распределение и функция в системах организма, а также их значение для лечения гиперактивного мочевого пузыря». British Journal of Pharmacology . 148 (5). Wiley: 565–78. doi :10.1038/sj.bjp.0706780. PMC 1751864 . PMID  16751797. 
  15. ^ ab Гелардини С, Галеотти Н, Лелли С, Бартолини А (2001). «Активация рецептора M1 является необходимым условием для анальгезии ареколина». Фармако . 56 (5–7): 383–5. дои : 10.1016/s0014-827x(01)01091-6. HDL : 2158/327019 . ПМИД  11482763.
  16. ^ Uchimura N, North RA (март 1990). «Мускарин снижает внутреннюю выпрямляющую калиевую проводимость в нейронах прилежащего ядра крысы». Журнал физиологии . 422 (1): 369–80. doi :10.1113/jphysiol.1990.sp017989. PMC 1190137. PMID 1693682.  Архивировано из оригинала 2009-01-30 . Получено 2008-02-25 . 
  17. ^ Китамура Ю., Канеда Т., Номура Ю. (январь 1991 г.). «Эффекты небрацетама (WEB 1881 FU), нового ноотропа, в качестве мускаринового агониста M1». Японский журнал фармакологии . 55 (1): 177–80. дои : 10.1254/jjp.55.177 . ПМИД  2041225.
  18. ^ Lameh J, Burstein ES, Taylor E, Weiner DM, Vanover KE, Bonhaus DW (август 2007 г.). «Фармакология N-десметилклозапина». Pharmacology & Therapeutics . 115 (2): 223–31. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.05.004. PMID  17583355.
  19. ^ abc Edwards Pharmaceuticals, Inc.; Belcher Pharmaceuticals, Inc. (май 2010 г.). "ED-SPAZ- таблетка сульфата гиосциамина, распадающаяся во рту". DailyMed . Национальная медицинская библиотека США . Получено 13 января 2013 г. .
  20. ^ ab Servent D, Бланше G, Мурье G, Маркер C, Маркон E, Фрюшар-Гайяр C (ноябрь 2011 г.). «Мускариновые токсины». Токсикон . 58 (6–7): 455–63. doi :10.1016/j.токсикон.2011.08.004. ПМИД  21906611.
  21. ^ ab Karlsson E, Jolkkonen M, Mulugeta E, Onali P, Adem A (сентябрь 2000 г.). «Змеиные токсины с высокой селективностью к подтипам мускариновых ацетилхолиновых рецепторов». Biochimie . 82 (9–10): 793–806. doi :10.1016/S0300-9084(00)01176-7. PMID  11086210.
  22. ^ abc Wishart, Дэвид С.; Го, Ань Чи; Олер, Эпонина; Ван, Фел; Анджум, Афия; Питерс, Харрисон; Дизон, Рейнард; Сайида, Зинат; Тянь, Сиянг; Ли, Брайан Л.; Бержанский, Марк; Ма, Роберт; Ямамото, Май; Ховел Кастильо, Хуан; Торрес Кальсада, Клаудия; Хиберт Гисбрехт, Микель; Луи, Вики В.; Варшави, Дорна; Варшави, Дорса; Аллен, Дана; Арндт, Дэвид; Кетарпал, Нитья; Сивакумаран, Адхавья; Харфорд, Карксена; Сэнфорд, Селена; Да, Кристен; Цао, Сюань; Будинский, Закари; Лийганд, Яанус; Чжан, Лунь; Чжэн, Цзямин; Мандал, Рупасри; Кару, Наама; Дамброва, Майя; Шиот, Хельги Б.; Гаутам, Васук. «Показана метабокарта для ареколина (HMDB0030353)». База данных метаболомов человека, HMDB . 5.0.
  23. ^ Melchiorre C, Angeli P, Lambrecht G, Mutschler E, Picchio MT, Wess J (декабрь 1987 г.). «Антимускариновое действие метоктрамина, нового кардиоселективного антагониста мускариновых рецепторов М-2, отдельно и в сочетании с атропином и галламином». European Journal of Pharmacology . 144 (2): 117–24. doi :10.1016/0014-2999(87)90509-7. PMID  3436364.
  24. ^ Джонсон, Гордон (2002). PDQ Pharmacology (2-е изд.). Гамильтон, Онтарио: BC Decker Inc. стр. 311 страниц. ISBN 978-1-55009-109-0.
  25. ^ Ричельсон, Эллиотт (2000). «Холинергическая трансдукция, психофармакология — четвертое поколение прогресса». Американский колледж нейропсихофармакологии . Получено 27 октября 2007 г.
  26. ^ Burford NT, Nahorski SR (май 1996). «Активность аденилатциклазы, стимулированная мускариновым рецептором m1 в клетках яичников китайского хомячка, опосредована Gs alpha и не является следствием активации фосфоинозитидазы C». The Biochemical Journal . 315 (3): 883–8. doi :10.1042/bj3150883. PMC 1217289 . PMID  8645172. 
  27. ^ Moro C, Uchiyama J, Chess-Williams R (декабрь 2011 г.). «Спонтанная активность уротелия/собственной пластинки и роль мускариновых рецепторов M3 в опосредовании ответов скорости на растяжение и карбахол». Urology . 78 (6): 1442.e9–15. doi :10.1016/j.urology.2011.08.039. PMID  22001099.
  28. ^ Кит Паркер; Лоренс Брантон; Гудман, Луис Сэнфорд; Лазо, Джон С.; Гилман, Альфред (2006). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (11-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill. С. 185. ISBN 978-0-07-142280-2.
  29. ^ Langmead CJ, Watson J, Reavill C (февраль 2008 г.). «Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы как мишени для лекарственных препаратов ЦНС». Фармакология и терапия . 117 (2): 232–43. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.09.009. PMID  18082893.
  30. ^ Matera C, Tata AM (2014). «Фармакологические подходы к нацеливанию на мускариновые ацетилхолиновые рецепторы». Последние патенты на CNS Drug Discovery . 9 (2): 85–100. doi :10.2174/1574889809666141120131238. PMID  25413004.
  31. ^ ab Kingwell, Katie (2024-09-26). "FDA одобряет первый препарат от шизофрении с новым механизмом действия с 1950-х годов". Nature Reviews Drug Discovery . doi :10.1038/d41573-024-00155-8.

Внешние ссылки