Рецептор прогестерона

Белок цитоплазматического рецептора, обнаруженный внутри клеток

Рецептор прогестерона ( PR ), также известный как NR3C3 или подсемейство ядерных рецепторов 3, группа C, член 3, представляет собой белок, обнаруженный внутри клеток. Его активирует стероидный гормон прогестерон .

У человека PR кодируется одним геном PGR , расположенным на хромосоме 11q 22, ^{[5] [6] [7]} он имеет две изоформы, PR-A и PR-B , которые различаются по молекулярной массе. ^{[8] [9] [10]} PR-B является положительным регулятором действия прогестерона, тогда как PR-A служит антагонистом эффекта PR-B. ^[11]

Механизм

Прогестерон необходим для индукции активации рецепторов прогестерона. Когда связывающий гормон отсутствует, карбоксильный конец ингибирует транскрипцию . Связывание с гормоном вызывает структурные изменения, которые устраняют ингибирующее действие. Антагонисты прогестерона предотвращают структурную реконфигурацию.

После того, как прогестерон связывается с рецептором, следует перестройка с димеризацией , комплекс попадает в ядро ​​и связывается с ДНК . Там происходит транскрипция, в результате которой образуется информационная РНК , которая транслируется рибосомами для производства специфических белков.

Состав

Как и другие стероидные рецепторы, рецептор прогестерона имеет N-концевой регуляторный домен, ДНК-связывающий домен , шарнирную часть и С-концевой лиганд-связывающий домен. Особая функция активации транскрипции (TAF), называемая TAF-3, присутствует в рецепторе прогестерона-B в восходящем сегменте B (BUS) на аминокислотном конце. Этот сегмент отсутствует в рецепторе-А.

Изоформы

Как было продемонстрировано на мышах с дефицитом рецептора прогестерона, физиологические эффекты прогестерона полностью зависят от присутствия человеческого рецептора прогестерона (hPR), члена суперсемейства стероидных рецепторов ядерных рецепторов. Однокопийный ген человека (hPR) использует отдельные промоторы и сайты начала трансляции для производства двух изоформ, hPR-A и -B, которые идентичны, за исключением дополнительных 165 аминокислот, присутствующих только на N-конце hPR-B. ^[12] Хотя hPR-B имеет много общих структурных доменов с hPR-A, на самом деле они представляют собой два функционально различных фактора транскрипции, опосредующих свои собственные гены ответа и физиологические эффекты с небольшим перекрытием. Селективное удаление PR-A на мышиной модели, приводящее к исключительному производству PR-B, неожиданно выявило, что PR-B способствует, а не ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток как в ответ на один эстроген, так и в присутствии прогестерона и эстрогена. . Эти результаты позволяют предположить, что в матке изоформа PR-A необходима для противодействия эстроген-индуцированной пролиферации, а также PR-B-зависимой пролиферации.

Функциональные полиморфизмы

В гене PR человека идентифицировано шесть вариабельных сайтов, включая четыре полиморфизма и пять общих гаплотипов. ^[13] Один полиморфизм промоторной области, +331G/A, создает уникальный сайт начала транскрипции. Биохимические анализы показали, что полиморфизм +331G/A увеличивает транскрипцию гена PR, способствуя выработке hPR-B в линии клеток рака эндометрия Исикавы. ^[14]

Несколько исследований в настоящее время не показали связи между полиморфизмом гена рецептора прогестерона +331G/A и раком молочной железы или эндометрия. ^{[15] [16]} Однако в этих последующих исследованиях не хватало размера выборки и статистической мощности, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы из-за редкости +331A SNP. В настоящее время неизвестно, какие полиморфизмы в этом рецепторе имеют значение для развития рака. Исследование 21 неевропейской популяции выявило два маркера в гаплотипе PROGINS гена PR, которые положительно коррелируют с раком яичников и молочной железы. ^[17]

Исследования на животных

Разработка

Было обнаружено, что нокаутные ^{[ необходимы разъяснения ]} мыши PR ^{[ необходимы разъяснения ]} имеют сильно нарушенное лобулоальвеолярное развитие молочных желез ^[18] , а также задержку, но в остальном нормальное развитие молочных протоков в период полового созревания . ^{[19] [20]}

Поведение

^{[ нужны разъяснения ]}

Известно, что в перинатальном периоде жизни грызунов рецептор прогестерона (PR) временно экспрессируется как в вентральной покрышке (VTA), так и в медиальной префронтальной коре (mPFC) мезокортикального дофаминергического пути. PR-активность в этот период времени влияет на развитие дофаминергической иннервации mPFC из VTA. Если активность PR изменена, наблюдается изменение дофаминергической иннервации mPFC и тирозингидроксилазы (TH), фермента, ограничивающего скорость синтеза дофамина, в VTA. Экспрессия TH в этой области является показателем дофаминергической активности, которая, как полагают, участвует в нормальном и критическом развитии сложного когнитивного поведения, опосредованного мезокортикальным дофаминергическим путем, такого как рабочая память, внимание, поведенческое торможение и когнитивная гибкость. ^[21]

Исследования показали, что при введении крысам в неонатальном периоде антагониста PR, такого как RU 486, снижается плотность иммунореактивных к тирозингидроксилазе (TH-ir) клеток, сильного коэкспрессора с PR-иммунореактивностью (PR-ir), наблюдается в mPFC молодых грызунов. В дальнейшем, во взрослом возрасте, также отмечается снижение уровня TH-ir в ВТА. Было показано, что это изменение в экспрессии волокон TH-ir, индикаторе измененной дофаминергической активности в результате введения неонатального антагониста PR, ухудшает последующую производительность при выполнении задач, которые измеряют поведенческую заторможенность и импульсивность, а также когнитивную гибкость во взрослом возрасте. Подобные нарушения когнитивной гибкости наблюдались также у мышей с нокаутом по PR в результате снижения дофаминергической активности в VTA. ^[21]

И наоборот, когда агонист PR, такой как 17α-гидроксипрогестерона капроат, вводят грызунам в перинатальном периоде, по мере развития мезокортикального дофаминергического пути дофаминергическая иннервация mPFC увеличивается. В результате плотность волокон TH-ir также увеличивается. Интересно, что это увеличение TH-ir-волокон и дофаминергической активности также связано с нарушением когнитивной гибкости и увеличением настойчивости в более позднем возрасте. ^[22]

В совокупности эти данные позволяют предположить, что экспрессия PR на ранних стадиях развития влияет на последующее когнитивное функционирование у грызунов. Более того, похоже, что аномальные уровни активности PR в этот критический период развития мезокортикальных дофаминергических путей могут оказывать глубокое влияние на определенные поведенческие нейронные цепи, участвующие в формировании более позднего сложного когнитивного поведения. ^{[21] [22]}

Лиганды

Агонисты

• Эндогенные прогестагены (например, прогестерон )
• Синтетические прогестагены (например, норэтистерон , левоноргестрел , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат , дидрогестерон , дроспиренон )

Смешанный

• Селективные модуляторы рецепторов прогестерона (например, улипристала ацетат , телапристона ацетат , вилаприсан , асоприснил , азоприснил экамат ) ^[23]

Антагонисты

• Антипрогестагены (например, мифепристон , аглепристон , онапристон , лонапризан , лилопристон , торипристон ) ^[23]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор прогестерона взаимодействует с:

• КЛФ9 , ^[24]
• Ко-репрессор ядерных рецепторов 2 , ^[25] и
• УБЭ3А . ^[26]

Смотрите также

• Мембранный рецептор прогестерона
• Селективный модулятор рецепторов прогестерона
• Фитопрогестаген

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000082175 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031870 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Мисрахи М., Атгер М., д'Ориоль Л., Лусфельт Х., Мериэль С., Фридлански Ф., Гиошон-Мантель А., Галиберт Ф., Милгром Э. (март 1987 г.). «Полная аминокислотная последовательность человеческого рецептора прогестерона, полученная из клонированной кДНК». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 143 (2): 740–8. дои : 10.1016/0006-291X(87)91416-1. ПМИД  3551956.
6. Ло М.Л., Као Ф.Т., Вэй К., Харц Дж.А., Грин Г.Л., Заруки-Шульц Т., Коннили О.М., Джонс С., Пак Т.Т., О'Мэлли Б.В. (май 1987 г.). «Ген рецептора прогестерона сопоставляется с полосой хромосомы человека 11q13, местом расположения онкогена молочной железы int-2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (9): 2877–81. Бибкод : 1987PNAS...84.2877L. дои : 10.1073/pnas.84.9.2877 . ПМК 304763 . ПМИД  3472240. 
7. ensembl.org, Ген: ESR1 (ENSG00000091831)
8. Гадкар-Сейбл С., Шах С., Розарио Г., Сачдева Г., Пури С. (2005). «Рецепторы прогестерона: различные формы и функции в репродуктивных тканях». Границы бионауки . 10 (1–3): 2118–30. дои : 10.2741/1685 . ПМИД  15970482.
9. Касе Н.Г., Сперофф Л., Гласс Р.Л. (1999). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-683-30379-7.
10. Фриц М.А., Сперофф Л. (2005). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-4795-0.
11. Фальконе Т., Херд WW (22 мая 2013 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: Практическое руководство. Springer Science & Business Media. стр. 39–. ISBN 978-1-4614-6837-0.
12. Кастнер П., Краст А., Теркотт Б., Стропп У., Тора Л., Гронемейер Х., Шамбон П. (май 1990 г.). «Два различных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально разные формы рецептора прогестерона человека A и B». Журнал ЭМБО . 9 (5): 1603–14. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x. ПМК 551856 . ПМИД  2328727. 
13. Терри К.Л., Де Виво I, Титус-Эрнстофф Л., Слусс П.М., Крамер Д.В. (март 2005 г.). «Генетические вариации гена рецептора прогестерона и риск рака яичников». Американский журнал эпидемиологии . 161 (5): 442–51. дои : 10.1093/aje/kwi064. ПМК 1380205 . ПМИД  15718480. 
14. De Vivo I, Хаггинс Г.С., Ханкинсон С.Е., Леско П.Дж., Боезен М., Кольдиц Г.А., Хантер DJ (сентябрь 2002 г.). «Функциональный полиморфизм промотора гена рецептора прогестерона, связанный с риском рака эндометрия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12263–8. Бибкод : 2002PNAS...9912263D. дои : 10.1073/pnas.192172299 . ПМК 129433 . ПМИД  12218173. 
15. Фейгельсон Х.С., Родригес С., Джейкобс Э.Дж., Дайвер В.Р., Тун М.Дж., Калле Э.Э. (июнь 2004 г.). «Нет связи между полиморфизмом гена рецептора прогестерона +331G/A и раком молочной железы». Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 13 (6): 1084–5. дои : 10.1158/1055-9965.1084.13.6 . PMID  15184270. S2CID  46282046.
16. Доссус Л., Канциан Ф., Каакс Р., Бумертит А., Вейдерпасс Е. (июль 2006 г.). «Нет связи между полиморфизмом гена рецептора прогестерона +331G/A и раком эндометрия». Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 15 (7): 1415–6. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-06-0215 . ПМИД  16835347.
17. Роквелл, ЖК; Роу, Э.Дж.; Арнсон, К.; Джексон, Ф.; Фромант, А.; Ндумбе, П.; Сек, Б.; Джексон, Р.; Лоренц, Дж. Г. (2012). «Всемирное распространение аллельных вариаций локуса рецептора прогестерона и заболеваемость раком женской репродуктивной системы». Американский журнал биологии человека . 24 (1): 42–51. дои : 10.1002/ajhb.21233. PMID  22121098. S2CID  205302494.
18. Масиас Х., Хинк Л. (2012). «Развитие молочной железы». Междисциплинарные обзоры Wiley. Биология развития . 1 (4): 533–57. дои : 10.1002/wdev.35. ПМЦ 3404495 . ПМИД  22844349. 
19. Hilton HN, Грэм JD, Кларк CL (сентябрь 2015 г.). «Мини-обзор: Регуляция пролиферации прогестерона в нормальной молочной железе человека и при раке молочной железы: история двух сценариев?». Молекулярная эндокринология . 29 (9): 1230–42. дои : 10.1210/мне.2015-1152. ПМЦ 5414684 . ПМИД  26266959. 
20. Апперли, доктор медицинских наук, Лейппрандт-младший, Беннетт Дж.М., Шварц Р.К., Хаслам С.З. (май 2013 г.). «Амфирегулин опосредует индуцированное прогестероном развитие протоков молочной железы в период полового созревания». Исследование рака молочной железы . 15 (3): С44. дои : 10.1186/bcr3431 . ПМЦ 3738150 . ПМИД  23705924. 
21. Willing J, Wagner CK (2016). «Экспрессия рецептора прогестерона в развивающемся мезокортикальном дофаминовом пути: важность для сложного когнитивного поведения во взрослом возрасте». Нейроэндокринология . 103 (3–4): 207–22. дои : 10.1159/000434725. ПМЦ 4675705 . ПМИД  26065828. 
22. Willing J, Wagner CK (январь 2016 г.). «Воздействие синтетического прогестина, 17α-гидроксипрогестерона капроата во время развития, ухудшает когнитивную гибкость во взрослом возрасте». Эндокринология . 157 (1): 77–82. дои : 10.1210/en.2015-1775. ПМК 4701880 . ПМИД  26556535. 
23. Knutson TP, Lange CA (апрель 2014 г.). «Отслеживание действий, опосредованных рецептором прогестерона, при раке молочной железы». Фармакология и терапия . 142 (1): 114–25. doi :10.1016/j.pharmthera.2013.11.010. ПМЦ 3943696 . ПМИД  24291072. 
24. Чжан XL, Чжан Д., Мишель Ф.Дж., Блюм Дж.Л., Симмен Ф.А., Симмен Р.К. (июнь 2003 г.). «Селективное взаимодействие Kruppel-подобного фактора 9 / белка, связывающего основной транскрипционный элемент, с изоформами A и B рецептора прогестерона определяет транскрипционную активность прогестерон-чувствительных генов в эпителиальных клетках эндометрия». Журнал биологической химии . 278 (24): 21474–82. дои : 10.1074/jbc.M212098200 . ПМИД  12672823.
25. Джангранде П.Х., Кимбрел Э.А., Эдвардс Д.П., Макдоннелл Д.П. (май 2000 г.). «Противоположная транскрипционная активность двух изоформ рецептора прогестерона человека обусловлена ​​дифференциальным связыванием кофактора». Молекулярная и клеточная биология . 20 (9): 3102–15. дои : 10.1128/MCB.20.9.3102-3115.2000. ПМЦ 85605 . ПМИД  10757795. 
26. Наваз З., Лонард Д.М., Смит К.Л., Лев-Леман Э., Цай С.Ю., Цай М.Дж. , О'Мэлли Б.В. (февраль 1999 г.). «Белок E6-AP, ассоциированный с синдромом Ангельмана, является коактиватором суперсемейства ядерных рецепторов гормонов». Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1182–9. дои : 10.1128/mcb.19.2.1182. ПМЦ 116047 . ПМИД  9891052. 

дальнейшее чтение

• Батнор К.Дж., Берчетт Дж.Л., Роббой С.Дж. (июль 1999 г.). «Активность рецептора прогестерона при рассеянном лейомиоматозе брюшины». Международный журнал гинекологической патологии . 18 (3): 259–64. дои : 10.1097/00004347-199907000-00012. ПМИД  12090595.
• Леонхардт С.А., Буньяратанакорнкит В., Эдвардс Д.П. (ноябрь 2003 г.). «Транскрипция рецептора прогестерона и механизмы нетранскрипционной передачи сигналов». Стероиды . 68 (10–13): 761–70. дои : 10.1016/S0039-128X(03)00129-6. PMID  14667966. S2CID  7533810.
• Коннили О.М., Мулак-Еричевич Б., Лайдон Дж.П. (ноябрь 2003 г.). «Прогестерон-зависимая регуляция женской репродуктивной активности с помощью двух различных изоформ рецептора прогестерона». Стероиды . 68 (10–13): 771–8. дои : 10.1016/S0039-128X(03)00126-0. PMID  14667967. S2CID  13600266.
• Багчи М.К., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (апрель 1992 г.). «Лиганд и ДНК-зависимое фосфорилирование рецептора прогестерона человека in vitro». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (7): 2664–8. Бибкод : 1992PNAS...89.2664B. дои : 10.1073/pnas.89.7.2664 . ПМК  48722 . ПМИД  1557371.
• Кастнер П., Краст А., Теркотт Б., Стропп У., Тора Л., Гронемейер Х., Шамбон П. (май 1990 г.). «Два различных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально разные формы рецептора прогестерона человека A и B». Журнал ЭМБО . 9 (5): 1603–14. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x. ПМК  551856 . ПМИД  2328727.
• Гиошон-Мантель А., Лусфельт Х., Лескоп П., Сар С., Атгер М., Перро-Аппланат М., Милгром Э. (июнь 1989 г.). «Механизмы ядерной локализации рецептора прогестерона: доказательства взаимодействия между мономерами». Клетка . 57 (7): 1147–54. дои : 10.1016/0092-8674(89)90052-4 . ПМИД  2736623.
• Фернандес, доктор медицинских наук, Картер Г.Д., Палмер Т.Н. (январь 1983 г.). «Взаимодействие канренона с рецепторами эстрогена и прогестерона в цитозоле матки человека». Британский журнал клинической фармакологии . 15 (1): 95–101. doi :10.1111/j.1365-2125.1983.tb01470.x. ПМЦ  1427833 . ПМИД  6849751.
• Оньяте С.А., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (ноябрь 1995 г.). «Последовательность и характеристика коактиватора суперсемейства рецепторов стероидных гормонов». Наука . 270 (5240): 1354–7. Бибкод : 1995Sci...270.1354O. дои : 10.1126/science.270.5240.1354. PMID  7481822. S2CID  28749162.
• Чжан Ю., Бек К.А., Полетти А., Эдвардс Д.П., Вайгель Н.Л. (декабрь 1994 г.). «Идентификация сайтов фосфорилирования, уникальных для формы B человеческого рецептора прогестерона. Фосфорилирование in vitro казеинкиназой II». Журнал биологической химии . 269 ​​(49): 31034–40. дои : 10.1016/S0021-9258(18)47386-3 . ПМИД  7983041.
• Мансур И, Резников-Этиевант МФ, Неттер А (август 1994 г.). «Нет доказательств экспрессии рецептора прогестерона на лимфоцитах периферической крови во время беременности». Репродукция человека . 9 (8): 1546–9. doi : 10.1093/oxfordjournals.humrep.a138746. ПМИД  7989520.
• Калховен Э., Виссинк С., ван дер Сааг П.Т., ван дер Бург Б. (март 1996 г.). «Отрицательное взаимодействие между субъединицей RelA (p65) NF-kappaB и рецептором прогестерона». Журнал биологической химии . 271 (11): 6217–24. дои : 10.1074/jbc.271.11.6217 . ПМИД  8626413.
• Ван Дж.Д., Чжу Дж.Б., Фу Ю, Ши В.Л., Цяо Г.М., Ван Ю.К., Чэнь Дж., Чжу П.Д. (февраль 1996 г.). «Иммунореактивность рецептора прогестерона на границе плода и матери в первом триместре беременности: исследование популяции трофобластов». Репродукция человека . 11 (2): 413–9. дои : 10.1093/humrep/11.2.413. ПМИД  8671234.
• Тено С., Энрике С., Рошфор Х., Кавайлес В. (май 1997 г.). «Дифференциальное взаимодействие ядерных рецепторов с предполагаемым коактиватором транскрипции человека hTIF1». Журнал биологической химии . 272 (18): 12062–8. дои : 10.1074/jbc.272.18.12062 . ПМИД  9115274.
• Дженстер Дж., Спенсер Т.Е., Бурцин М.М., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (июль 1997 г.). «Индукция транскрипции генов стероидными рецепторами: двухэтапная модель». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (15): 7879–84. Бибкод : 1997PNAS...94.7879J. дои : 10.1073/pnas.94.15.7879 . ПМК  21523 . ПМИД  9223281.
• Шанкер Ю.Г., Шарма СК, Рао А.Дж. (сентябрь 1997 г.). «Экспрессия мРНК рецептора прогестерона в плаценте человека в первом триместре». Международная биохимия и молекулярная биология . 42 (6): 1235–40. дои : 10.1080/15216549700203701 . PMID  9305541. S2CID  24959703.
• Ричер Дж.К., Ланге К.А., Вирман А.М., Брукс К.М., Тунг Л., Такимото Г.С., Хорвиц К.Б. (апрель 1998 г.). «Варианты рецепторов прогестерона, обнаруженные в клетках молочной железы, подавляют транскрипцию рецепторами дикого типа». Исследование и лечение рака молочной железы . 48 (3): 231–41. дои : 10.1023/А: 1005941117247. PMID  9598870. S2CID  27266907.
• Уильямс С.П., Сиглер П.Б. (май 1998 г.). «Атомная структура прогестерона в комплексе с его рецептором». Природа . 393 (6683): ​​392–6. Бибкод : 1998Natur.393..392W. дои : 10.1038/30775. PMID  9620806. S2CID  4424486.
• Буньяратанакорнкит В., Мелвин В., Прендергаст П., Альтманн М., Ронфани Л., Бьянки М.Э., Тарасевичене Л., Нордин С.К., Аллегретто Э.А., Эдвардс Д.П. (август 1998 г.). «Белки 1 и 2 группового хроматина с высокой подвижностью функционально взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов, усиливая их связывание с ДНК in vitro и транскрипционную активность в клетках млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология . 18 (8): 4471–87. дои : 10.1128/mcb.18.8.4471. ПМК  109033 . ПМИД  9671457.
• Наваз З., Лонард Д.М., Смит К.Л., Лев-Леман Э., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (февраль 1999 г.). «Белок E6-AP, ассоциированный с синдромом Ангельмана, является коактиватором суперсемейства ядерных рецепторов гормонов». Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1182–9. дои : 10.1128/mcb.19.2.1182. ПМЦ  116047 . ПМИД  9891052.

Внешние ссылки

• Рецепторы прогестерона + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR000342.