Самандарин или самандарин — основной стероидный алкалоид , выделяемый огненной саламандрой ( Salamandra salamandra ). [1] Соединение чрезвычайно токсично ( LD 50 = 70 мкг/кг у мышей). [2] Отравление может вызвать судороги , паралич дыхания и в конечном итоге смерть. [3] Самандарин также считается активным ингредиентом бренди «Саламандра», традиционного словенского лечебного алкогольного напитка с предполагаемым галлюциногенным и афродизиакальным эффектом. [4]
Самандарин принадлежит к семейству токсичных соединений, называемых самандаринами. [2] Самандарины — это биологически активные, жирорастворимые стероидные алкалоиды. Все они содержат похожую 7-6-6-5 конденсированную кольцевую систему. Было охарактеризовано девять структур в этом семействе.
Самандарины производятся и секретируются исключительно огненной саламандрой через ее околоушные железы (20 мг/железа). Самандарин является основным компонентом этих железистых выделений, хотя точное соотношение алкалоидов может варьироваться от вида к виду и от особи к особи. [5]
Огненные саламандры являются коренными жителями Центральной Европы и обитают в лиственных лесах. Было показано, что секреции саламандры токсичны и неприятны на вкус для млекопитающих , птиц , рыб и даже других земноводных . Также было высказано предположение, что этот алкалоид помогает предотвратить заражение саламандры бактериальными и грибковыми инфекциями . [1] [2]
Ранние описания отравлений саламандрой были найдены в трудах многих врачей и философов в античности и Средние века . Мало что было известно о токсичных соединениях, но зафиксированные симптомы отравлений соответствовали тому, что известно сегодня. У древних целителей также были некоторые интересные теории о том, как можно заразиться ядом от саламандры. Они считали, что простое наблюдение за черно-желтым пятнистым животным или употребление в пищу пепла саламандры приведет к болезни и смерти. [1]
Лишь в 1768 году врач Лаурентиус обнаружил, что источником яда являются выделения из кожных желез саламандры. В 1866 году Залесский провел дополнительные исследования по токсикологии самандаринов. Он смог выделить семейство алкалоидов (полагая, что они представляют собой одно соединение) и проверил их токсичность на различных животных. Он также обнаружил, что саламандра может быть отравлена собственным ядом, если он попадет в ее кровоток.
Самандарин был первым в семействе соединений, который был выделен. [3] В 1899 году Фауст очистил самандарин в виде кристаллической сульфатной соли , убив саламандр хлороформом , измельчив их трупы и выполнив ряд кислотно-щелочных экстракций . В 1926 году фармакология самандарина была дополнительно изучена Гесснером, который вводил яд животным и препарировал их трупы. Он определил, что яд в первую очередь поражал центральную нервную систему и спинной мозг .
Большинство исследований самандарина и других самандариновых алкалоидов были выполнены в середине 1900-х годов немецкими учеными Шёпфом и Хабермелем. Они смогли выяснить структуры девяти самандаринов и обнаружили, что самандарин был основным алкалоидом в секреции саламандры. Структура и стереохимия самандарина были подтверждены в 1961 году с помощью рентгеновской кристаллографии . В 1968 году Хабермел и Хааф также исследовали биосинтез самандаринов с помощью экспериментов in vitro и in vivo , обнаружив, что соединения происходят из предшественника холестерина .
Считается, что семейство соединений самандарина является активным ингредиентом в коренном словенском напитке под названием бренди Саламандра. Бренди Саламандра впервые привлекло внимание в 1995 году в статье, опубликованной в словенском журнале Mladina , в которой описывались галлюциногенные и сильно афродизиакальные эффекты напитка. [4] [6]
Огоревц, автор статьи, пишет о своем личном опыте получения и экспериментирования с бренди Salamander. В отрывке ниже Огоревц описывает свое опьянение бренди Salamander:
И тут... началось неестественное, красочное мерцание вокруг верхушек деревьев и деревьев, которые странно, истерично устремлялись в глубины ущелий... Я как будто полностью освободился от биологии внеземных существ с какой-то другой планеты и наблюдал за всем, травой, насекомыми или пасущейся коровой поблизости... и абсолютно все казалось новым и странным, и мне хотелось что-то трахнуть, все, что угодно. И в этом почти полном отсутствии от мира... я выбрал бук. Их стволы... показались мне ужасно эротичными. ...После этого я наконец рухнул в мокрые листья и, может быть, даже заснул на некоторое время. Но, черт возьми, рядом ходили несколько саламандр. И они говорили своими таинственными голосами: смотрите, смотрите, кто там, точно не саламандра... [4]
Огоревц также сообщил о нескольких методах, которые он наблюдал для изготовления бренди Salamander. Один из них заключается в добавлении живых черно-желтых пятнистых саламандр в бочку с ферментирующими фруктами (одна саламандра на каждые десять литров). Затем смесь оставляют на пару месяцев, пока саламандра выделяет свои токсины (предположительно самандарины), чтобы избежать поглощения этанола до своей окончательной смерти. Другой метод, который он описывает, заключается в подвешивании саламандры за задние ноги под струей бренди во время процесса дистилляции . Саламандра будет выделять свои яды, чтобы защитить себя, в то время как бренди продолжает смывать ее выделения. Третий метод заключается в том, чтобы убить и высушить саламандр и повесить их над горшком с готовящимися фруктами. Поднимающийся пар извлечет ядовитые соединения из саламандры, а затем будет дистиллирован и собран в сосуде.
Публикация рассказа Огоревца привлекла большое внимание общественности и любопытство к этому загадочному напитку. Тем не менее, достоверность существования бренди Salamander, описанного Огоревцем, была поставлена под сомнение. Антрополог Миха Козорог из Люблянского университета решил расследовать заявления Огоревца в 2003 году. Хотя он и его коллеги отправились в регион, где Огоревц предположительно покупал бренди Salamander, Козорог не смог получить никаких образцов.
Однако из многочисленных бесед с местными жителями в этом регионе он узнал, что бренди Salamander не был психоделическим напитком, как восклицали Огоревц и СМИ, а был скорее уничижительным термином для плохого или поддельного бренди. Местные жители объясняют, что производители бренди, которые делают бренди Salamander, являются мошенниками. Те, кто действительно потребляют бренди Salamander, делают это только случайно и в результате испытывают паралич ног (что является одним из симптомов отравления самандарином). Козорог цитирует «есть честные и хорошие производители бренди, которые готовят чистый и хороший бренди; есть также те, кто мошенничает с бренди, и чей бренди является поддельным (а иногда и отравленным)…» [4]
Козорог также узнал о народной сказке, связанной с бренди «Саламандра». В этой истории рассказывается история женщины, которая жила на ферме и часто варила особый бренди, в который она добавляла живую саламандру. Те, кто пил ее бренди, сходили с ума от яда. Всякий раз, когда дьявол приходил выпить, местные жители слышали ужасный грохот по всей деревне, когда дьявол бегал вокруг, опьяненный ее варевом.
В своем исследовании Козорог не смог найти никаких веских доказательств галлюциногенных свойств, описанных Огоревец в бренди Salamander. Учитывая методы, описанные для приготовления бренди Salamander, вполне вероятно, что токсины самандарина действительно играют роль в эффектах напитка. Однако бренди довольно стигматизирован среди местных жителей как фальсифицированный бренди. Козорог утверждает, что ажиотаж вокруг психоделических свойств бренди Salamander был вызван в основном юмористическим стилем письма Огоревеца и грандиозным освещением в СМИ.
Самандарин чрезвычайно токсичен (LD 50 = 70 мкг/кг у мышей [2], LD 50 = 700-900 мкг/кг у собак [3] ), но мало что известно о его точном механизме действия . Самандарин в основном влияет на центральную нервную систему , в частности на нейроны спинного мозга . [1] Никакого лечения или противоядия от этого яда не известно. Хотя считается, что самандарин обладает некоторыми местными анестезирующими эффектами, в настоящее время нет терапевтических применений для самандарина.
Отравление самандарином может произойти через трансдермальное воздействие или пероральный прием . На ранних стадиях отравления самандарином наблюдается перевозбуждение мышц — беспокойство , гипертония , учащенное дыхание , расширенные зрачки и повышенное выделение слизи и слюны . На более поздних стадиях самандарин может вызвать судороги , одышку и паралич . Смерть в конечном итоге наступает от паралича дыхания через несколько часов. У животных, отравленных самандарином, наблюдается кровоизлияние во внутренние органы. [1] [3]
Галлюциногенные и афродизиаческие эффекты этого класса молекул упоминались в фольклоре и сообщались в средствах массовой информации , но в значительной степени необоснованны. [4]
Хабермель и Хааф исследовали биосинтез самандарина в экспериментах in vivo и in vitro . [1] Самандарин синтезируется из холестерина в печени , яичках или яичниках . [5] Они обнаружили, что расширение кольца A происходит путем вставки азота из остатка глутамина . [1] Распад углеродной цепи и гидроксилирование кольца D показаны через промежуточные продукты на схеме ниже.
Углеродная цепь на D-кольце холестерина разрушается функционализациями с карбоксильными группами и последовательными реакциями декарбоксилирования . Гидроксильная группа также устанавливается на соседнем углероде, чтобы получить самандарин. Эти этапы выполняются ферментами в саламандре. Детали биосинтеза не были полностью выяснены.
Химический синтез самандарина интересовал несколько групп в 1960-х и 1970-х годах, но в последние годы не развивался. Наибольший синтетический интерес представляло построение кольца А. В 1976 году Шимидзу удалось успешно построить мостиковую оксазолидоновую систему с правильной стереоселективностью . [7] Шаги проходили с низкими или средними выходами .
Последние несколько шагов синтеза показаны ниже. Используя м-хлорпербензойную кислоту , на алкене создается эпоксид. Добавление азида натрия облегчит антимарковниковское раскрытие эпоксида. Восстановление с помощью боргидрида натрия завершает азагетероцикл и мостиковый оксазолидон либо через циклический амидиновый промежуточный продукт, либо через иминоэфирный промежуточный продукт.
