Сафрол представляет собой органическое соединение формулы CH 2 O 2 C 6 H 3 CH 2 CH=CH 2 . Это бесцветная маслянистая жидкость, хотя нечистые образцы могут иметь желтый цвет. Член семейства натуральных продуктов фенилпропаноидов , он содержится, среди прочего, в растениях сассафраса . Небольшие количества содержатся в самых разных растениях, где он действует как естественный антифидант . [3] Ocotea pretiosa , [4] который растет в Бразилии , и Sassafras albidum , [3] который растет в восточной части Северной Америки , являются основными природными источниками сафрола. Имеет характерный «кондитерский» аромат.
Он является предшественником в синтезе синергиста инсектицидов пиперонилбутоксида , ароматизатора пиперонала через изосафрол и эмпатогенного/энтактогенного вещества МДМА .
Сафрол получали из ряда растений, но особенно из дерева сассафраса ( Sassafras albidum ), произрастающего в Северной Америке, и из звездчатого аниса японского ( Illicium anisatum , называемого в Японии шикими ). [5] В 1844 году французский химик Эдуард Сен-Эвр (1817-1879) [6] определил эмпирическую формулу сафрола . [7] В 1869 году французские химики Эдуард Гримо (1835–1900) и Ж. Рюотт исследовали и назвали сафрол. [8] Они наблюдали его реакцию с бромом, предполагая наличие аллильной группы . [9] К 1884 году немецкий химик Теодор Полек (1821–1906) предположил, что сафрол представляет собой производное бензола , к которому два атома кислорода присоединены в виде эпоксидов (циклических эфиров). [10]
В 1885 году голландский химик Иоганн Фредерик Эйкман (1851–1915) исследовал шикимол — эфирное масло, получаемое из звездчатого аниса японского, и обнаружил, что при окислении шикимол образует пиперониловую кислоту, [11] основная структура которой была определена. в 1871 году немецким химиком Вильгельмом Рудольфом Фиттигом (1835–1910) и его ученицей, американским химиком Ирой Ремсеном (1846–1927). [12] Таким образом, Эйкман сделал вывод о правильной базовой структуре шикимола. [13] Он также отметил, что шикимол и сафрол имеют одинаковую эмпирическую формулу и другие схожие свойства, и поэтому предположил, что они, вероятно, идентичны. [14] В 1886 году Полек показал, что при окислении сафрол также образует пиперониловую кислоту, и, таким образом, шикимол и сафрол действительно были идентичны. [15] Оставалось определить, является ли группа C 3 H 5 молекулы пропенильной группой (R-CH=CH-CH 3 ) или аллильной группой (R-CH 2 -CH=CH 2 ). В 1888 году немецкий химик Юлиус Вильгельм Брюль (1850–1911) определил, что группа C 3 H 5 является аллильной группой. [16]
Сафрол является основным компонентом коричневого камфорного масла, полученного из Ocotea pretiosa , [4] растения, произрастающего в Бразилии , и сассафрасового масла, полученного из Sassafras albidum .
В США коммерчески доступное кулинарное масло сассафраса обычно не содержит сафрола в соответствии с правилом, принятым FDA США в 1960 году. [17]
Сафрол можно получить путем естественной экстракции из Sassafras albidum и Ocotea cymbarum . Масло сассафраса, например, получают путем паровой дистилляции коры корня дерева сассафрас. Полученный продукт перегонки с водяным паром содержит около 90% сафрола по массе. Масло сушат, смешивая его с небольшим количеством безводного хлорида кальция . После отфильтровывания хлорида кальция масло перегоняют в вакууме при температуре 100 ° C под вакуумом 11 мм рт. ст. (1,5 кПа) или замораживают для кристаллизации сафрола. Этот метод работает и с другими маслами, в которых также присутствует сафрол. [18] [19]
Сафрол обычно экстрагируют из коры корня или плодов Sassafras albidum [20] (родом из восточной части Северной Америки) в виде масла сассафраса или из Ocotea odorifera , [21] бразильского вида. Сафрол также присутствует в некоторых эфирных маслах и в коричневом камфорном масле , которое в небольших количествах присутствует во многих растениях. Сафрол можно найти в анисе , мускатном орехе , корице и черном перце . Сафрол можно обнаружить в неразбавленных жидких напитках и фармацевтических препаратах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии . [22]
Сафрол является членом группы метилендиоксибензолов, многие соединения которой используются в качестве синергистов инсектицидов ; например, сафрол используется в качестве предшественника при синтезе инсектицида пиперонилбутоксида . Сафрол также используется в качестве прекурсора при синтезе препарата экстази ( МДМА , 3,4-метилендиоксиметамфетамин). До того, как в 1960 году FDA США запретило сафрол использовать его в пищевых продуктах, он использовался в качестве пищевого ароматизатора из-за его характерного «кондитерского» аромата. Его использовали в качестве добавки в корневое пиво , жевательную резинку , зубную пасту , мыло и некоторые фармацевтические препараты.
Сафрол проявляет антибиотические [23] и антиангиогенные [24] функции.
Его можно синтезировать из катехина [25] сначала путем превращения в метилендиоксибензол, который бромируют и связывают с аллилбромидом . [26]
Сафрол является универсальным предшественником многих соединений. Примерами являются N -ациларилгидразоны, изостеры, [27] производные арилсульфонамида, [28] кислые производные сульфонилгидразона, [29] производные бензотиазина. [30] и многие другие.
Изосафрол получают синтетическим путем из сафрола. В природе он не встречается. Изосафрол выпускается в двух формах: транс-изосафрол и цис-изосафрол. Изосафрол используется в качестве прекурсора психоактивного препарата МДМА (экстази). При метаболизме сафрола можно идентифицировать несколько метаболитов. Было показано, что некоторые из этих метаболитов проявляют токсикологические эффекты, например, 1'-гидроксисафрол и 3'-гидроксисафрол у крыс. Другие метаболиты сафрола, обнаруженные в моче как крыс, так и людей, включают 1,2-дигидрокси-4-аллилбензол или 1(2)-метокси-2(1)гидрокси-4-аллилбензол. [31]
Сафрол может подвергаться многим формам метаболизма. Двумя основными путями являются окисление аллильной боковой цепи и окисление метилендиоксигруппы. [32] Окисление аллильной боковой цепи опосредовано комплексом цитохрома P450 , который преобразует сафрол в 1'-гидроксисафрол. Вновь образованный 1'-гидроксисафрол подвергается реакции метаболизма лекарственного средства фазы II с ферментом сульфотрансферазой с образованием 1'-сульфоксисафрола, который может вызывать аддукты ДНК . [33] Другой путь окисления аллильной боковой цепи может образовывать эпоксид сафрола. Пока это обнаружено только у крыс и морских свинок. Образующийся эпоксид представляет собой небольшой метаболит из-за медленного образования и дальнейшего метаболизма соединения. Фермент эпоксидгидратаза воздействует на эпоксид с образованием дигидродиола, который может выделяться с мочой.
Метаболизм сафрола посредством окисления метилендиокси протекает через расщепление метилендиоксигруппы. В результате образуются два основных метаболита: аллилкатехин и его изомер пропенилкатехин. Эвгенол является второстепенным метаболитом сафрола у людей, мышей и крыс. Нетронутая аллильная боковая цепь аллилкатехина может затем быть окислена с получением 2',3'-эпоксипропилкатехина. Он может служить субстратом для фермента эпоксидгидратазы и гидратировать 2',3'-эпоксипропилкатехин до 2',3'-дигидроксипропилкатехина. Это новое соединение может окисляться с образованием пропионовой кислоты (PPA), [32] которая представляет собой вещество, связанное с увеличением окислительного стресса и активности глутатион- S -трансферазы . PPA также вызывает снижение активности глутатиона и глутатионпероксидазы . [34] Эпоксид аллилкатехола также может быть получен в результате расщепления метилендиоксигруппы эпоксида сафрола. В расщеплении метилендиокси-кольца и метаболизме аллильной группы участвуют печеночные микросомальные оксидазы со смешанными функциями. [32]
Токсикологические исследования показали, что сафрол является слабым гепатоканцерогеном при более высоких дозах у крыс и мышей. Прежде чем проявить токсикологические эффекты, сафрол требует метаболической активации. [32] Метаболическое преобразование аллильной группы в сафроле способно производить промежуточные соединения, которые непосредственно способны ковалентно связываться с ДНК и белками . Метаболизм метилендиоксигруппы до карбена позволяет молекуле образовывать лигандные комплексы с цитохромами P450 и P448. Образование этого комплекса приводит к снижению количества доступного свободного цитохрома P450. Сафрол также может напрямую связываться с цитохромом P450, что приводит к конкурентному ингибированию . Эти два механизма приводят к снижению активности оксидазы смешанной функции .
Кроме того, из-за изменения структурных и функциональных свойств цитохрома Р450 может произойти потеря рибосом , которые прикреплены к эндоплазматической сети посредством цитохрома Р450. [31] Таким образом, аллильная группа напрямую способствует мутагенности , в то время как метилендиокси-группа связана с изменениями в системе цитохрома P450 и эпигенетическими аспектами канцерогенности. [31] У крыс сафрол и родственные соединения вызывали как доброкачественные, так и злокачественные опухоли после приема через рот. Изменения в печени наблюдаются также через увеличение клеток печени и гибель клеток .
В Соединенных Штатах он когда-то широко использовался в качестве пищевой добавки в корневом пиве , чае сассафрас и других товарах общего пользования, но был запрещен FDA для потребления человеком после того, как исследования 1960-х годов показали, что сафрол канцерогенен , вызывая необратимое повреждение печени. у крыс; [35] [36] [37] продаваемые там продукты питания, якобы содержащие сассафрас, вместо этого содержат экстракт сассафраса, не содержащий сафрола. Международная ассоциация ароматизаторов также запретила использование сафрола в мыле и парфюмерии .
Согласно исследованию метаболитов сафрола, проведенному в 1977 году как у крыс, так и у людей, два канцерогенных метаболита сафрола, обнаруженные в моче крыс, 1'-гидроксисафрол и 3'-гидроксиизосафрол, не были обнаружены в моче человека. [38] Европейская комиссия по здравоохранению и защите прав потребителей считает, что сафрол генотоксичен и канцерогенен. [39] В природе он содержится в различных специях, таких как корица , мускатный орех и черный перец , а также в травах, таких как базилик . В этой роли сафрол, как и многие природные соединения, может обладать небольшой, но измеримой способностью вызывать рак у грызунов. Несмотря на это, по оценкам Национальной лаборатории Лоуренса Беркли, последствия для людей аналогичны рискам, возникающим при вдыхании воздуха в помещении или питье воды из муниципальных источников. [40]
Помимо того, что сафрол является гепатоканцерогеном, он оказывает и другие побочные эффекты, заключающиеся в том, что он индуцирует образование гидроперекисей липидов в печени. [41] Сафрол также подавляет защитную функцию нейтрофилов против бактерий. Помимо ингибирования защитной функции нейтрофилов обнаружено также, что сафрол препятствует образованию нейтрофилами супероксидов. [23] Кроме того, оксид сафрола, метаболит сафрола, оказывает негативное воздействие на центральную нервную систему . Оксид сафрола ингибирует экспрессию интегрина β4/СОД, что приводит к апоптозу нервных клеток . [42]
Сафрол внесен в список прекурсоров Таблицы I согласно Конвенции Организации Объединенных Наций против незаконного оборота наркотических средств и психотропных веществ . [43] Из-за своей роли в производстве МДМА сафрол, изосафрол и пиперонал относятся к прекурсорам категории I в соответствии с Постановлением №. 273/2004 Европейского Сообщества . [44] В Соединенных Штатах сафрол в настоящее время внесен в список химикатов I.
Корневая кора американского сассафраса содержит низкий процент летучего пара масла, которое обычно составляет 75% сафрола. [45] Попытки очистить сафрол из коры сассафраса в массовых количествах, как правило, экономически нежизнеспособны из-за низкого выхода и больших усилий. Однако меньшие количества можно довольно легко извлечь с помощью паровой дистилляции (около 10% сухой коры корня сассафраса по массе или около 2% свежей коры). [46] Спрос на сафрол приводит к быстрому и незаконному сбору древесины Cinnamomum parthenoxylon в Юго-Восточной Азии , в частности в Кардамоновых горах в Камбодже . [47] Однако неясно, какая доля незаконно собранного сафрола идет на производство МДМА, поскольку более 90% мировых поставок сафрола (около 2000 тонн или 2200 коротких тонн в год) используется для производства пестицидов, ароматизаторов и другие химикаты. [48] [49] Устойчивый сбор сафрола возможен из листьев и стеблей некоторых растений, включая корни саженцев камфоры. [48] [49]