stringtranslate.com

Рецептор свободных жирных кислот 4

Рецептор свободных жирных кислот 4 (FFAR4), также называемый рецептором 120, сопряженным с G-белком (GPR120), представляет собой белок , который у людей кодируется (т. е. его формирование направляется) геном FFAR4 . [ 5] Этот ген расположен на длинном (т. е. «P») плече хромосомы 10 в позиции 23.33 (позиция, обозначенная как 10q23.33). Рецепторы, сопряженные с G-белком (также называемые GPR или GPCR), находятся на поверхностных мембранах своих родительских клеток , связывают любой из определенного набора лигандов , которые они распознают, и тем самым активируются, чтобы вызвать определенные реакции в своих родительских клетках. [6] FFAR4 представляет собой родопсин-подобный GPR в широком семействе GPR [7] , которые у людей кодируются более чем 800 различными генами. [8] Он также является членом небольшого семейства структурно и функционально связанных GPR, которые включают по крайней мере три других рецептора свободных жирных кислот (FFAR) , а именно, FFAR1 (также называемый GPR40), FFAR2 (также называемый GPR43) и FFAR3 (также называемый GPR41). Эти четыре FFAR связываются и, таким образом, активируются определенными жирными кислотами . [9]

Белок FFAR4 экспрессируется в широком спектре типов клеток. Исследования, проведенные в основном на культивируемых клетках человека и грызунов , а также на животных (в основном грызунах), показывают, что FFAR4 действует в этих клетках, регулируя многие нормальные функции организма, такие как пищевые предпочтения, потребление пищи, вкусы пищи, вес тела, уровень сахара в крови (т. е. глюкозы) , воспаление , атеросклероз и ремоделирование костей . Исследования также показывают, что стимуляция или подавление FFAR4 изменяет развитие и прогрессирование нескольких типов рака. [10] В результате агенты, которые активируют или ингибируют FFAR4, могут быть полезны для лечения чрезмерного потребления жирной пищи, ожирения, диабета 2 типа , патологических воспалительных реакций, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний , вызванных атеросклерозом, восстановления поврежденных костей, [11] остеопороза . [12] [13] и некоторых видов рака. [10] Эти результаты сделали FFAR4 потенциально привлекательной терапевтической биологической целью для лечения этих расстройств [11] и, следовательно, привели к разработке препаратов, направленных на регулирование активности FFAR4. [14] [15]

Некоторые жирные кислоты , включая, в частности, жирные кислоты омега-3 , докозагексаеновую и эйкозапентаеновую кислоты [16] , принимались в диетах и ​​добавках для профилактики или лечения заболеваний и повреждений тканей , которые, как показывают недавние исследования, связаны с нарушениями функций FFAR4. Теперь известно, что эти жирные кислоты активируют FFAR4. В то время как диетические и дополнительные жирные кислоты омега-3 имели незначительный или лишь незначительный терапевтический эффект на эти расстройства (см. влияние на здоровье добавок жирных кислот омега-3 ), было обнаружено, что многие препараты более эффективны и избирательны в активации FFAR4, чем жирные кислоты омега-3 [16] [14] , а один препарат является мощным ингибитором FFAR4. [15] Это повысило вероятность того, что препараты могут быть более эффективными при лечении этих расстройств [11] , и побудило провести первоначальные исследования, проверяющие их эффективность при расстройствах, на которые нацелены жирные кислоты омега-3. [17] Эти исследования, которые в основном являются доклиническими исследованиями на культивируемых клетках или животных моделях заболеваний, и имеют лишь несколько предварительных клинических исследований , рассматриваются здесь.

Гены FFAR

Гены FFAR1, [18] FFAR2 и FFAR3 [19] расположены близко друг к другу на коротком (т. е. «p») плече хромосомы 19 в позиции 13.12 (местоположение обозначено как 19p13.12); ген FFAR4 расположен на «q» (т. е. длинном) плече хромосомы 10 в позиции 23.33 (местоположение обозначено как 10q23.33). [5] Люди экспрессируют длинную изоформу белка FFAR4, состоящую из 377 аминокислот , и короткую изоформу белка сплайс-варианта, состоящую из 361 аминокислоты. Однако грызуны, нечеловеческие приматы и другие изученные животные экспрессируют только короткий белок. Две изоформы действуют через разные пути стимуляции клеток, вызывая разные ответы. [15] Кроме того, люди экспрессируют длинный белок FFAR4 только в своих тканях толстой кишки и раковых тканях толстой кишки. Последствия этих различий для представленных здесь исследований не были определены. [10]

Активаторы и ингибиторы рецепторов свободных жирных кислот

FFAR активируются определенными жирными кислотами с прямой цепью . [9] FFAR2 и FFAR3 активируются короткоцепочечными жирными кислотами , т. е. цепями жирных кислот, состоящими из 2–5 атомов углерода, в основном уксусной , масляной и пропионовой кислотами . [20] FFAR1 и FFAR4 активируются 1) жирными кислотами со средней цепью, т. е. жирными кислотами, состоящими из 6–12 атомов углерода, такими как каприновая и лауриновая кислоты ; 2) длинноцепочечными ненасыщенными жирными кислотами, состоящими из 13–21 атома углерода, такими как миристиновая и стериновая кислоты ; 3) мононенасыщенными жирными кислотами, такими как олеиновая и пальмитолеиновая кислоты ; и 4) полиненасыщенные жирные кислоты, такие как омега-3 жирные кислоты альфа-линоленовая , эйкозатриеновая , эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты или омега-6 жирные кислоты , такие как линолевая , гамма-линоленовая , дигомо-гамма-линоленовая , арахидоновая и докозатетраеновая кислоты . [21] Докозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты обычно считаются основными диетическими жирными кислотами, которые активируют FFAR4. [16] Поскольку все FFAR1- и FFAR4-активирующие жирные кислоты имеют схожую эффективность в активации FFAR4 и FFAR1 и имеют FAR-независимые способы влияния на клетки, может быть трудно определить, включают ли их действия FFAR4, FFAR1, оба FFAR или FFAR-независимые механизмы. [14]

Препараты, которые стимулируют (т.е. являются агонистами ) FFAR4, включают: GW9508 (первый обнаруженный и наиболее изученный агонист FFAR, примерно в 60 раз более мощный в активации FFAR1, чем FFAR4; он часто используется для выявления функций FFAR4 в клетках, которые естественным образом или после манипуляции не экспрессируют или экспрессируют очень низкие уровни FFAR1); [9] TUG-891 (почти в 300 раз более мощный в активации FFAR4, чем FFAR1 в клетках человека, но лишь скромно более мощный в активации FFAR4, чем FFAR1 в клетках мышей); [15] [12] TUG-1197 (активирует FFAR4, но не FFAR1); [22] metabolex 36 (примерно в 100 раз более мощный в активации FFAR4, чем FFAR1); GSK137647A (примерно в 50 раз более эффективен в активации FFAR4, чем FFAR1); соединение A ( Merck & Co. ) и соединение B (CymaBay Therapeutics) (оба эффективно активируют FFAR4 с незначительным воздействием на FFAR1); [14] и GPR120 III (в 2000 раз более активен в отношении FFAR4, чем FFAR1). [23] AH-7614 действует как отрицательный аллостерический модулятор , ингибируя FFAR4; он более чем в 100 раз более эффективен в ингибировании FFAR4, чем FFAR1 [15] [12] [24] и является единственным в настоящее время доступным антагонистом FFAR4 , который ингибирует FFAR4. [15] Большинство исследований, опубликованных на сегодняшний день, изучали эффекты двух агонистов FFAR4, GW9508 и TUG-891, которые были доступны гораздо дольше, чем другие перечисленные препараты.

Клетки и ткани, экспрессирующие FFAR4

FFAR4 экспрессируется в самых разных тканях и типах клеток, но самые высокие уровни его экспрессии наблюдаются в определенных кишечных клетках (например, энтероэндокринных клетках K и I ), [25] клетках вкусовых сосочков , жировых клетках , клетках респираторного эпителия легких [15] (например, клетках клуба , также называемых клетками Клара [25] ) и макрофагах . [5] Он менее сильно экспрессируется в других типах клеток, включая: различные иммунные клетки помимо макрофагов, [26] клетки в тканях мозга, сердца и печени, [27] клетки скелетных мышц , [15] эндотелиальные клетки кровеносных сосудов , [11] энтероэндокринные клетки L желудочно -кишечного тракта , дельта-клетки в островках поджелудочной железы , клетки, участвующие в развитии и ремоделировании костей , некоторые клетки в дугообразном ядре и прилежащем ядре гипоталамуса , [21] и в некоторых типах раковых клеток. [10] Однако при сравнении исследований животных и человека клетки и ткани, которые экспрессируют FFAR4, могут различаться, и многие из этих исследований измеряли РНК-мессенджер FFAR4 (мРНК), но не продукт, который эта мРНК должна производить, белок FFRA4. Значимость этих вопросов требует изучения. [11]

Функции и действия FFAR4

Развитие жировой ткани и термогенез

Две формы жировых клеток , то есть белые и бурые жировые клетки , развиваются из стволовых клеток- предшественников . Бурые жировые клетки способствуют термогенезу , то есть выработке тепла в организме. [28] Исследования показали, что: 1) уровень FFAR4 повышался в жировых тканях мышей, подвергшихся воздействию холода; [29] 2) TUG-891 и GW9508 стимулировали мышиные стволовые клетки 3T3-L1 к созреванию в жировые клетки; 3) у мышей, у которых отсутствовал функциональный ген ffar4 (то есть у мышей с нокаутом ffar4 ; ffar4 — это термин для мышиного эквивалента человеческого гена FFAR4 ), в ответ на воздействие холода было меньше бурых жировых клеток в подкожной жировой (то есть жировой) ткани, [28] они были непереносимы холодом и имели низкие показатели выживаемости при низких температурах; [30] 4) GW9508 стимулировал увеличение бурой жировой ткани у нормальных мышей; Однако у мышей с нокаутом гена ffar4 он симулировал гистологию , т. е. микроскопические изменения в жировой ткани, что свидетельствует о нарушении термогенеза; [28] [31] 5) TUG-891 стимулировал культивируемые жировые клетки мышей к окислению жирных кислот (это окисление лежит в основе развития тепла тела в недрожательной форме термогенеза ); [28] [32] и 6) до сих пор не сообщалось о том, что FFAR1 экспрессируется в жировой ткани мышей или людей. [28] Эти исследования показывают, что FFAR4 способствует пролиферации бурых жировых клеток и термогенезу у мышей. Необходимы исследования, чтобы определить, играет ли FFAR4 аналогичную роль у людей. [28] [33]

Ожирение

Два исследования на грызунах показали, что FFAR4 функционирует для ограничения чрезмерного набора веса: мыши с дефицитом FFAR4 развили ожирение [28] , а мыши, получавшие лечение агонистом FFAR4, TUG-891, потеряли жировую ткань. [28] [32] FFAR4 может играть аналогичную подавляющую ожирение роль у людей. Одно исследование показало, что уровни мРНК и белка FFAR4 были ниже в висцеральных жировых тканях (т. е. жир вокруг внутренних органов) у тучных людей, чем у худых. [34] Однако другое исследование показало, что экспрессия мРНК FFAR4 была выше в подкожной и сальниковой жировой ткани у тучных людей, чем у худых. [28] Аналогично, одно исследование сообщило, что европейцы, которые были носителями однонуклеотидного варианта гена FFAR4 , который кодировал дисфункциональный белок FFAR4 (он имеет аминокислоту аргинин , а не гистидин в позиции 270 и обозначается как p.R270H), имели повышенный риск ожирения. [35] Однако эта связь не была обнаружена в более поздних исследованиях датских [36] и европейских популяций. [37] Возможно, что потеря экспрессии или активности FFAR4 может способствовать, но сама по себе недостаточна для развития ожирения. [17] Другие исследования показали, что активированный FFAR1 оказывает противоожирительное действие в культивируемых клетках, моделях животных и, возможно, у людей (см. FFAR1 и ожирение ). Например, мыши с нокаутированным геном Ffar1 (т. е. мыши, у которых отсутствовали гены Ffar1 ) становились тучными, когда их кормили диетой с низким содержанием жиров [38] , тогда как контрольные мыши становились тучными только при кормлении диетой с высоким содержанием жиров. [39]

диабет 2 типа

Следующие исследования показывают, что FFAR4 регулирует уровень глюкозы в крови и что агонисты FFAR4 могут быть полезны для лечения людей с диабетом 2 типа . [40] 1) Агонист FFAR4 GSK137647 и докозагексаеновая кислота стимулировали высвобождение инсулина из культивируемых островков поджелудочной железы мышей и крыс (места выработки и хранения инсулина) [41] и улучшили гипергликемию после кормления у мышей с диабетом. [21] [41] 2) Агонист FFAR1 TUG-891 стимулировал культивируемые жировые клетки мышей поглощать глюкозу [28] и снижал уровень глюкозы в крови натощак и после кормления у крыс с диабетом; [21] он также стимулировал секрецию инсулина [14] и снижал уровень глюкозы в крови у мышей. [42] 3) Агонист FFAR1, соединение A (Merck & Co.) [43] и, с большей эффективностью, двойной агонист FFAR1 и FFAR4, DFL23916, [44] улучшили уровень инсулина и глюкозы в крови у мышей, прошедших тест на толерантность к глюкозе . 4) Жирнокислотные активаторы FFAR4 способствовали высвобождению глюкагоноподобного пептида-1 и желудочного ингибиторного пептида (оба стимулируют секрецию инсулина) и снижали секрецию грелина (который стимулирует влечение к еде) у мышей. [25] 5) Понижение регуляции (т. е. принудительное снижение клеточных уровней) FFAR4 нарушало действие инсулина за счет снижения уровней транспортера глюкозы GLUT4 и субстрата инсулинового рецептора в жировых клетках мышей 3T3-L1 . [28] 6) У мышей с дефицитом FFAR4 развилась непереносимость глюкозы (потенциальная форма преддиабета ) при кормлении пищей с высоким содержанием жиров. [25] 7) Диета, богатая омега-3 жирными кислотами, улучшила чувствительность к инсулину и усвоение глюкозы в мышечных и печеночных тканях у нормальных, но не дефицитных по FFAR4 мышей. [28] [45] 8) Уровни FFAR4 в островках поджелудочной железы выше у людей с более высоким уровнем инсулина и более низким уровнем HbA1c (уровни HbA1c повышаются с более высоким уровнем глюкозы в крови, усредненным за предыдущие 3 месяца). [46] И 9) у людей, которые были носителями варианта гена FFAR4 , p.R270H, (кодирует гипоактивный FFAR4), которые регулярно придерживались диеты с низким содержанием жиров, наблюдалась повышенная частота развития диабета 2 типа ; эта связь не наблюдалась у носителей p.R270H, которые регулярно придерживались диеты с высоким содержанием жиров.[37]

В клиническом исследовании II фазы (NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov) девять взрослых с ранее нелеченным инсулинорезистентным диабетом 2 типа лечились перорально увеличивающимися дозами KDT501 ( производное изогумулона , которое является относительно слабым активатором FFAR4 и частичным агонистом PPARγ ) в течение 29 дней. После лечения у участников были значительно более низкие уровни триглицеридов плазмы крови и TNF-α и более высокие уровни адипонектина , регулятора уровня глюкозы в крови. [14] Однако не было никаких существенных изменений в результатах теста на толерантность к глюкозе или измерениях чувствительности к инсулину у этих людей. [47] Необходимы дальнейшие исследования, включая использование более мощных и селективно действующих агонистов FFAR4, чтобы определить их эффективность в регулировании уровня глюкозы в крови и лечении диабета 2 типа. [46] В двух отдельных исследованиях сообщалось, что селективные агонисты FFAR1 MK-8666 и TAK-875 значительно улучшили уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа, но также, по-видимому, вызвали неприемлемое повреждение печени (см. FFAR1 и диабет 2 типа ). Эти исследования были расценены как доказательство того, что FFAR1 способствует регулированию уровня глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа и, следовательно, является целью для лечения этих пациентов агонистами FFAR1, которые не имеют значительных побочных эффектов, таких как гепатотоксичность . [48] [49] Недавние доклинические исследования изучают другие агонисты FFAR1 на предмет их гепатотоксичности и других токсических эффектов. [15]

Вкус

Вкусовые рецепторы человека и грызунов [33] и другие области их языков содержат клетки, которые экспрессируют вкусовые рецепторы , которые обнаруживают пять элементов вкусового восприятия , а именно: соленость , кислость , горечь , сладость и умами . Одним из хорошо изученных участков, в которых находятся эти рецепторные клетки, являются вкусовые рецепторы мышей и людей в желобоватых сосочках их языков . [50] [51] TUG-891 стимулировал культивируемые клетки вкусовых рецепторов мышей и людей для мобилизации нескольких путей активации клеток . Кроме того: 1) нанесение TUG-891 на языки мышей вызвало изменения в уровнях холецистокинина в их крови (одна из его функций - опосредовать чувство сытости ) и адипокинов (т. е. сигнальных белков, секретируемых жировыми тканями [51] ); [14] [52] 2) пищевые жирные кислоты, которые активируют FFAR4, изменили вкус и предпочтения в отношении жиров у крыс; [37] 3) мыши с дефицитом FFAR4 с меньшей вероятностью потребляли жирную пищу; [21] 4) инъекция агониста FFAR4 GPR120 III [23] в области дугообразного ядра и прилежащего ядра мозга мышей снижала потребление пищи и подавляла поощрительные эффекты пищи с высоким содержанием жиров и сахара; [33] и 5) TUG-891 усиливал у людей жировую оросенсорику (то есть ложное ощущение вкуса, получаемое при стимуляции языка) при добавлении к активирующим FFAR4 пищевым жирам, но не при добавлении к обезжиренному минеральному маслу. Последнее открытие предполагает, что у людей агонисты FFAR4 усиливают ощущение жиров, но сами по себе не вызывают его напрямую. [53] Однако одно исследование показало, что у мышей с нефункциональными генами Ffra4 сохранялись предпочтения в отношении масляных растворов и длинноцепочечных жирных кислот. [54] Последующие исследования необходимы для подтверждения функциональной роли FFAR4 во вкусовых восприятиях и предпочтениях. [37]

Воспаление

FFAR4 экспрессируется различными типами клеток, участвующих в воспалении, такими как макрофаги , дендритные клетки , эозинофилы , [26] нейтрофилы и Т-клетки . [16] Активаторы FFAR4 ингибируют: секрецию человеческими эозинофилами провоспалительного цитокина , интерлейкина 4 ; [55] мышиный RAW 264.7 и перитонеальные макрофаги, секрецию провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-α (т. е. ФНО-α) и интерлейкина-6 ; секрецию дендритными клетками мышей, полученными из костного мозга, провоспалительных цитокинов моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 , ФНО-α, интерлейкина 6, субъединицы интерлейкина-12 альфа и субъединицы интерлейкина-12 бета ; [45] [56] и мышиные хелперные и цитотоксические Т-клетки от высвобождения провоспалительных цитокинов интерферона гамма, интерлейкина 17 , интерлейкина-2 и ФНО-α. [16] Эти результаты свидетельствуют о том, что FFAR4 действует, подавляя воспаление, что подтверждается следующими исследованиями. У мышей с дефицитом FFAR4 повышен уровень воспаления в жировых тканях. [28] Кроме того, препараты-агонисты FFAR4 и/или омега-3 жирные кислоты уменьшали: 1) хроническое воспаление, которое развивается в жировой и печеночной тканях мышей db/db ; [57] 2) вызванный циклофосфамидом интерстициальный цистит (т. е. воспаление мочевого пузыря) у крыс; 3) воспаление печени, которое следует за временной блокадой ее кровоснабжения у мышей; 4) вызванное хроническим лишением сна воспаление висцеральных жировых тканей у мышей; 5) воспаление островков поджелудочной железы , вызванное диетой у мышей (это снижение не наблюдалось у мышей, у которых отсутствовал функциональный ген FFAR4 ); 6) контактный дерматит у мышей, вызванный 2,4-динитрохлорбензолом [14] (это снижение не наблюдалось у мышей с дефицитом гена FFAR4 [26] ); 7) колит у мышей, вызванный декстраном сульфатом натрия ; [58] и 8)воспаление мозга из-за снижения притока крови к мозгу у мышей, вызванного экспериментально вызванным инфарктом мозга . [14]

Краткосрочное (т. е. менее 29 дней) клиническое исследование фазы II (NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov) показало, что у девяти взрослых диабетиков, получавших лечение агонистом FFAR4 KDT501, развились более высокие уровни адипонектина в плазме. Биопсии подкожной жировой ткани этих людей, полученные в течение 3 дней после окончания лечения KDT501, высвободили большее количество адипонектина, чем биопсии, полученные до лечения KDT501. [59] Адипонектин обладает различными противовоспалительными свойствами. [60]

Атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания

Артериальный атеросклероз инициируется повреждением эндотелиальных клеток этих кровеносных сосудов, т. е. их отдельных слоев клеток, которые обращены к крови. Это повреждение открывает проход для циркулирующих липопротеинов низкой плотности , чтобы войти в сосуд и переместиться в его самый внутренний слой, интиму , где они метаболизируются в окисленные липопротеины низкой плотности (т. е. oxLDL) . Циркулирующие моноциты прикрепляются к поврежденному эндотелию, перемещаются в интиму, поглощают oxLDL и дифференцируются в макрофаги M1 , т. е. макрофаги, которые способствуют воспалению. Эти клетки M1 продолжают поглощать oxLDL и в конечном итоге могут стать нагруженными холестерином пенистыми клетками , которые способствуют развитию атероматозных бляшек , т. е. затвердевших скоплений макрофагов, липидов, кальция и волокнистой соединительной ткани . Со временем бляшки могут вырасти до размеров, которые сужают или закупоривают артерии, в которых они находятся, вызывая заболевание периферических артерий , гипертонию , заболевания коронарных артерий и повреждение сердца. [11] Следующие исследования показывают, что подавление сосудистого воспаления агонистами FFAR4 снижает развитие атеросклероза и связанных с ним расстройств. [17] 1) Препарат, активирующий FFAR1/FFAR4, GW9508, стимулировал культивируемые пенистые клетки макрофагов человека THP-1 и макрофаги мыши RAW264.7 к секреции холестерина и снижению уровня эфиров холестерина . [61] 2) В клеточных культурах GW9508 и TUG-891 ингибировали прикрепление моноцитов THP-1 к эндотелиальным клеткам аорты человека. [11] 3) Длительное введение GW9508 [62] или TUG-891 [63] мышам APOE−/− (у этих мышей развивается атеросклероз из-за отсутствия гена аполипопротеина E ) превращало макрофаги M1 в подавляющие воспаление макрофаги M2 , что приводило к уменьшению сосудистого воспаления и образованию атеросклеротических бляшек меньшего размера (действие TUG-891 было отменено антагонистом FFAR4, AH-7614 [63] ). 4) После сужения аорт ( с использованием экспериментальной процедуры, называемой поперечным сужением аорты, которая заставляет сердце биться при чрезмерно высоком кровяном давлении) сердца самцов мышей с дефицитом FFAR4, но не самок, имели патологически утолщенные стенки желудочков , которые сокращались дисфункционально по сравнению с мышами с нормальным уровнем FFAR4.5) Уровни FFAR4 в сердечной ткани были ниже у людей с застойной сердечной недостаточностью . [11] И, 6) по сравнению с женщинами, мужчины, несущие дефектный ген p.R270H FFAR4, имели несколько сердечных аномалий, включая большую массу левого желудочка , больший диаметр левого желудочка, измеренный в конце диастолы , увеличенные максимальные размеры левого предсердия и тенденцию к несколько более низким минимальным фракциям сердечного выброса . [64] Многие, но не все клинические испытания показали, что диетические режимы, обогащенные эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислотами, снижают риск ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности и внезапной смерти из-за сердечных заболеваний. [65] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, связаны ли терапевтические эффекты омега-3 жирных кислот у мышей и людей с активацией FFAR4 и являются ли мощные селективно действующие препараты FFAR4 более эффективными, чем омега-3 жирные кислоты, в профилактике и/или лечении этих и других упомянутых заболеваний, связанных с атеросклерозом. [65]

Рак

FFAR4 был обнаружен в различных типах культивируемых раковых клеток человека и, как было установлено, способствует или подавляет их пролиферацию, [9] миграцию , выживание и/или устойчивость к противораковым препаратам. [11] Направление их эффектов зависело от типа раковых клеток и исследуемого ответа. [10] Исследования показали, что: 1) GW9508 (который активирует FFAR1, но в более высоких концентрациях также активирует FFAR4) стимулировал миграцию человеческих клеток рака толстой кишки SW480 и HCT116 (поскольку ни одна из линий клеток не экспрессировала FFRA1, GW9508, по-видимому, стимулировал эту миграцию, активируя FFAR4); [10] [66] 2) GW9508 ингибировал миграцию и пролиферацию клеток меланомы человека A375 и G361 , но был менее эффективен в отношении клеток A375 с подавленным геном FFAR4 (т. е. клеток, которые были вынуждены экспрессировать низкие уровни FFAR4; этот результат предполагает, что GW5098 действовал как через FFAR4, так и через FFAR1 в этих двух типах клеток меланомы); 3) GW9508 стимулировал миграцию и инвазивность клеток остеосаркомы кости человека MG-63 , но эта стимуляция не происходила в клетках с подавленным геном FFAR4 и, следовательно, по-видимому, включала активацию FFAR4; 4) агонист FFAR4 TUG-891 снижал способность докозагексаеновой и эйкозапентаеновой кислот стимулировать пролиферацию клеток рака простаты человека DU145 и PC-3 (этот результат предполагает, что активированный FFAR1 ингибировал пролиферацию этих клеток); [10] и 5) эффекты нокдаунов генов FFAR4 и FFAR1 и лечения TUG-891 в клетках рака поджелудочной железы человека PANC-1 предполагают, что FFAR4 стимулирует, а FFAR1 ингибирует подвижность этих клеток, инвазивность и образование колоний в анализах клеточной культуры. [10] [67] Активированный FFAR1 также стимулирует или ингибирует злокачественное поведение различных видов рака, включая некоторые из тех, которые обсуждаются здесь (см. FFAR1 и рак ). Наконец, одно исследование показало, что у лиц, несущих однонуклеотидный полиморфизм , т. е. SNP, вариантный аллель гена FFAR4 (вариант, описанный как 9469C>A, в котором аденин заменяет цитозин в позиции 9469 последовательности нуклеиновой кислоты гена ), были повышены семейные истории и личные риски развития рака легких. [10] [68]Для определения роли FFAR4 и FFAR1 в этих и других видах рака необходимы дальнейшие исследования на животных моделях, клинические и генетические исследования. [10]

Рак молочной железы

Исследования рака молочной железы по FFAR4 были более обширными, чем исследования других видов рака. Исследования клеточной культуры показали, что снижение уровня FFAR4 в культивируемых человеческих клетках рака молочной железы MCF-7 , MDA-MB-231 и SKBR3 замедляло их пролиферацию и увеличивало их гибель путем апоптоза , а также что GW9508 и TUG-891 ингибировали пролиферацию и миграцию клеток MCF-7 и MDA-MB-231. [9] [10] [69] Исследования на животных показали, что клетки MBA-MB-231 с нокдауном гена Ffar4 , трансплантированные мышам, образовывали более быстрорастущие и более крупные опухоли, чем те, которые образовывались при трансплантации нормальных клеток MBA-MB-231; [9] и что мыши, обработанные GW9508, которым трансплантировали клетки MBA-MB-231 с нокдауном гена FFAR4, имели больше метастазов в легких , чем мыши, которым трансплантировали нормальные клетки MBA-MB-231. Эти результаты свидетельствуют о том, что FFAR4 и FFAR1 способствуют ингибированию роста опухоли молочной железы, но FFAR1, а не FFAR4, ингибирует метастазирование этих клеток. [9] [70] Исследования клинических наблюдений показали, что: 1) FFAR4 был выражен в раке молочной железы у пациенток, но не в нормальном эпителии, выстилающем протоки и дольки их молочной железы ; 2) пропорции пяти жирных кислот, которые активируют FFRA4 и FFAR1 (а именно, стеариновой, дигомо-гамма-линоленовой, докозатетраеновой, докозапентаеновой и докозагексаеновой кислот), были выше в раковых тканях молочной железы пациенток, чем в соседних нормальных тканях молочной железы; 3) пациентки с ER(+) раком молочной железы (т. е. раком молочной железы, содержащим клетки, которые экспрессируют рецепторы эстрогена ) имели более высокие уровни FFAR4 в раковой ткани, чем пациентки с отрицательным по рецепторам эстрогена, т. е. ER(-), раком молочной железы; 4) среди всех пациентов с раком груди ER(+), получавших лечение тамоксифеном ( селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, обычно используемый для лечения рака груди), у пациентов с высоким уровнем FFAR4 в раковых клетках наблюдалась значительно более низкая 10-летняя выживаемость без рецидивов (процент лиц, не имеющих заболевания в течение 10 лет после постановки диагноза) и более низкая 10-летняя выживаемость, связанная с раком груди (процент лиц, живущих в течение 10 лет после постановки диагноза), чем у пациентов с более низким уровнем экспрессии FFAR4 или у пациентов с раком груди ER(-); 5) у пациентов с более высоким уровнем FFAR4 в раковой ткани, у которых был подтип рака груди люминальный A, люминальный B HER2(–) или люминальный B HER(2+) (см. подтипы рака груди) имели худшие прогнозы, чем лица с низким уровнем FFAR4 в этих соответствующих подтипах рака (лица с нелюминальным HER2(+) или трижды негативным подтипом рака молочной железы не показали этой связи). [9] [71] Эти клинические результаты позволяют предположить, что одна или несколько из пяти FFAR4/FFAR1-активирующих жирных кислот в тканях рака молочной железы способствуют развитию и/или прогрессированию этого рака; что высокие уровни FFAR4 в ER(+) раке молочной железы обусловливают резистентность к терапии тамоксифеном и тем самым снижают выживаемость; и что высокие уровни FFAR4 связаны с более низкой выживаемостью при определенных подтипах рака молочной железы. Необходимы исследования, чтобы определить, может ли высокий уровень FFAR4 быть клинически полезным маркером для прогнозирования тяжести и прогноза рака молочной железы, противопоказанием к использованию тамоксифена для лечения рака молочной железы и целью для лечения ER(+) рака молочной железы, например, ингибитором FFAR4. [9] [71]

Ремоделирование костей

Остеокласты поглощают костную ткань в физиологическом процессе, необходимом для поддержания, восстановления и ремоделирования костей. Остеокласты развиваются в процессе клеточной дифференциации , называемой остеокластогенезом , из клеток в системе мононуклеарных фагоцитов . В модели реабсорбции кости на культуре костного мозга мышей GW9508 подавлял активность остеокластов, снижая дифференциацию клеток в остеокласты, а также выживаемость и функцию остеокластов. Поскольку экспрессия FFAR4 была в 100 раз выше, чем FFAR1 в остеокластах, а снижение уровня FFAR4 в остеокластах блокировало эффекты GW9508, [14] исследования показывают, что активированные функции FFAR4 блокируют опосредованную остеокластами резорбцию кости . [14] [72] В поддержку этой точки зрения, у мышей с пониженным уровнем гена Ffar4 остеоартрит развивался быстрее, чем у контрольных мышей в модели остеоартрита коленного сустава; Докозагексаеновая кислота подавляла экспрессию воспалительных факторов в культивируемых человеческих хондроцитах ; а уровни белка FFAR4 в остеоартритной и/или близлежащей жировой ткани у людей с остеоартритом были выше, чем у людей с неостеоартритным заболеванием костей. [16] [73] Эти исследования показывают, что FFAR4 подавляет резорбцию костей и может оказаться полезным для лечения чрезмерной резорбции костей, т. е. остеопороза. [12] [13] [21]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000186188 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000054200 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Codoñer-Alejos A, Carrasco-Luna J, Carrasco-García Á, Codoñer-Franch P (апрель 2022 г.). «Сниженная экспрессия гена рецептора свободных жирных кислот 4 связана с экстремальным ожирением и резистентностью к инсулину у детей». Журнал детской гастроэнтерологии и питания . 74 (4): 535–540. doi : 10.1097/MPG.00000000000003360. PMID  35703949. S2CID  244894271.
  6. ^ Weis WI, Kobilka BK (июнь 2018 г.). «Молекулярная основа активации рецептора, связанного с G-белком». Annual Review of Biochemistry . 87 : 897–919. doi :10.1146/annurev-biochem-060614-033910. PMC 6535337. PMID 29925258  . 
  7. ^ Фредрикссон Р., Хёглунд П.Дж., Глориам Д.Е., Лагерстрем MC, Шиот Х.Б. (ноябрь 2003 г.). «Семь эволюционно консервативных человеческих рецепторов, связанных с белком родопсина G, не имеющих близких родственников». Письма ФЭБС . 554 (3): 381–8. дои : 10.1016/s0014-5793(03)01196-7 . PMID  14623098. S2CID  11563502.
  8. ^ Liang C, Li J, Tian B, Tian L, Liu Y, Li J, Xin L, Wang J, Fu C, Shi Z, Xia J, Liang Y, Wang K (декабрь 2021 г.). «Прогноз относительно лекарственных препаратов, действующих на сигнальный путь сукцината-GPR91 для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)». Биомедицина и фармакотерапия . 144 : 112298. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112298 . PMID  34649219. S2CID  238990829.
  9. ^ abcdefghi Karmokar PF, Moniri NH (декабрь 2022 г.). «Онкогенная сигнализация рецепторов свободных жирных кислот FFA1 и FFA4 в клетках карциномы молочной железы человека». Биохимическая фармакология . 206 : 115328. doi : 10.1016/j.bcp.2022.115328. PMID  36309079. S2CID  253174629.
  10. ^ abcdefghijk Сенаторов ИС, Монири НХ (апрель 2018). «Роль рецептора свободных жирных кислот-4 (FFA4) в раковых заболеваниях человека и линиях раковых клеток». Биохимическая фармакология . 150 : 170–180. doi :10.1016/j.bcp.2018.02.011. PMC 5866782. PMID  29452095 . 
  11. ^ abcdefghi Stuttgen GM, Sahoo D (август 2021 г.). «FFAR4: новый игрок в кардиометаболических заболеваниях?». Эндокринология . 162 (8). doi : 10.1210/endocr/bqab111. PMC 8218936. PMID  34043793 . 
  12. ^ abcd Moniri NH (июнь 2016 г.). «Рецептор свободных жирных кислот-4 (GPR120): Клеточная и молекулярная функция и ее роль в нарушениях метаболизма». Биохимическая фармакология . 110–111: 1–15. doi :10.1016/j.bcp.2016.01.021. PMC 6415295. PMID 26827942  . 
  13. ^ ab Wang Y, Liu H, Zhang Z (февраль 2023 г.). «Последние достижения в области регуляторного эффекта GRP120 на метаболизм костей». Старение и болезни . 14 (5): 1714–1727. doi : 10.14336/AD.2023.0216 . PMC 10529742. PMID  37196107 . 
  14. ^ abcdefghijk Son SE, Kim NJ, Im DS (январь 2021 г.). «Разработка агонистов рецептора свободных жирных кислот 4 (FFA4/GPR120) в науке о здоровье». Biomolecules & Therapeutics . 29 (1): 22–30. doi :10.4062/biomolther.2020.213. PMC 7771848 . PMID  33372166. 
  15. ^ abcdefghi Грундманн М, Бендер Э, Шамбергер Дж, Эйтнер Ф (февраль 2021 г.). «Фармакология рецепторов свободных жирных кислот и их аллостерических модуляторов». Международный журнал молекулярных наук . 22 (4): 1763. doi : 10.3390/ijms22041763 . PMC 7916689. PMID  33578942 . 
  16. ^ abcdef Duah M, Zhang K, Liang Y, Ayarick VA, Xu K, Pan B (февраль 2023 г.). «Иммунная регуляция полиненасыщенных жирных кислот и рецептора свободных жирных кислот 4». Журнал пищевой биохимии . 112 : 109222. doi : 10.1016/j.jnutbio.2022.109222. PMID  36402250. S2CID  253652038.
  17. ^ abc Lay AC (октябрь 2021 г.). «Имеет ли агонизм FFAR4 терапевтический потенциал при кардиометаболических заболеваниях?». Эндокринология . 162 (10). doi :10.1210/endocr/bqab145. PMC 8354430. PMID  34282845 . 
  18. ^ Kalis M, Levéen P, Lyssenko V, Almgren P, Groop L, Cilio CM (ноябрь 2007 г.). «Варианты гена FFAR1 связаны с функцией бета-клеток». PLOS ONE . ​​2 (11): e1090. Bibcode :2007PLoSO...2.1090K. doi : 10.1371/journal.pone.0001090 . PMC 2042513 . PMID  17987108. 
  19. ^ Liaw CW, Connolly DT (ноябрь 2009 г.). «Полиморфизмы последовательностей обеспечивают общую консенсусную последовательность для GPR41 и GPR42». DNA and Cell Biology . 28 (11): 555–60. doi :10.1089/dna.2009.0916. PMID  19630535.
  20. ^ Ang Z, Xiong D, Wu M, Ding JL (январь 2018 г.). «Гетеромеризация рецептора FFAR2-FFAR3 модулирует восприятие короткоцепочечных жирных кислот». FASEB Journal . 32 (1): 289–303. doi : 10.1096/fj.201700252RR . PMC 5731126. PMID  28883043 . 
  21. ^ abcdef Кимура И, Ичимура А, Охуэ-Китано Р, Игараси М (январь 2020 г.). «Рецепторы свободных жирных кислот в здоровье и патологии». Physiological Reviews . 100 (1): 171–210. doi : 10.1152/physrev.00041.2018 . PMID  31487233. S2CID  201845937.
  22. ^ Dragano NR, Solon C, Ramalho AF, de Moura RF, Razolli DS, Christiansen E, Azevedo C, Ulven T, Velloso LA (апрель 2017 г.). «Рецепторы полиненасыщенных жирных кислот GPR40 и GPR120 экспрессируются в гипоталамусе и контролируют энергетический гомеостаз и воспаление». Journal of Neuroinflammation . 14 (1): 91. doi : 10.1186/s12974-017-0869-7 . PMC 5405534 . PMID  28446241. 
  23. ^ ab Auguste S, Fisette A, Fernandes MF, Hryhorczuk C, Poitout V, Alquier T, Fulton S (июль 2016 г.). «Центральный агонизм GPR120 остро подавляет потребление пищи и пищевое вознаграждение и хронически подавляет тревожное поведение у мышей». Международный журнал нейропсихофармакологии . 19 (7): pyw014. doi :10.1093/ijnp/pyw014. PMC 4966276. PMID  26888796 . 
  24. ^ Watterson KR, Hansen SV, Hudson BD, Alvarez-Curto E, Raihan SZ, Azevedo CM, Martin G, Dunlop J, Yarwood SJ, Ulven T, Milligan G, Chow YW, Pietranico R, Mukerji A (июнь 2017 г.). «Зондозависимые отрицательные аллостерические модуляторы длинноцепочечного свободного жирного рецептора FFA4». Молекулярная фармакология . 91 (6): 630–641. doi :10.1124/mol.116.107821. PMC 5438128. PMID  28385906 . 
  25. ^ abcd Zhao YF (2022). «Рецепторы свободных жирных кислот в эндокринной регуляции метаболизма глюкозы: взгляд на желудочно-кишечно-панкреатически-жировые взаимодействия». Frontiers in Endocrinology . 13 : 956277. doi : 10.3389/fendo.2022.956277 . PMC 9554507. PMID  36246919 . 
  26. ^ abc Son SE, Park SJ, Koh JM, Im DS (октябрь 2020 г.). «Активация рецептора свободных жирных кислот 4 (FFA4) улучшает атопический дерматит, вызванный 2,4-динитрохлорбензолом, за счет увеличения регуляторных Т-клеток у мышей». Acta Pharmacologica Sinica . 41 (10): 1337–1347. doi :10.1038/s41401-020-0435-1. PMC 7609340 . PMID  32555509. 
  27. ^ Патти AM, Джильо RV, Папанас N, Сербан D, Стоян AP, Пафили K, Аль Расади K, Раджагопалан K, Ризви AA, Чиаччио M, Риццо M (январь 2022 г.). «Экспериментальные и новые агонисты рецепторов свободных жирных кислот для лечения диабета 2 типа». Medicina (Каунас, Литва) . 58 (1): 109. doi : 10.3390/medicina58010109 . PMC 8779029. PMID  35056417 . 
  28. ^ abcdefghijklm Al Mahri S, Malik SS, Al Ibrahim M, Haji E, Dairi G, Mohammad S (февраль 2022 г.). «Рецепторы свободных жирных кислот (FFAR) в жировой ткани: физиологическая роль и терапевтические перспективы». Cells . 11 (4): 750. doi : 10.3390/cells11040750 . PMC 8870169 . PMID  35203397. 
  29. ^ Song T, Yang Y, Zhou Y, Wei H, Peng J (август 2017 г.). «GPR120: критическая роль в адипогенезе, воспалении и энергетическом метаболизме в жировой ткани». Cellular and Molecular Life Sciences . 74 (15): 2723–2733. doi :10.1007/s00018-017-2492-2. PMC 11107682 . PMID  28285320. S2CID  253594431. 
  30. ^ Кесада-Лопес Т., Гавальда-Наварро А., Морон-Рос С., Кампдеррос Л., Иглесиас Р., Хиральт М., Вильярройя Ф. (ноябрь 2019 г.). «GPR120 контролирует термогенную индукцию бурой жировой ткани новорожденных». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 317 (5): Е742–Е750. дои : 10.1152/ajpendo.00081.2019. hdl : 2445/153987 . PMID  31361546. S2CID  198998004.
  31. ^ Кесада-Лопес Т., Серейхо Р., Турацинзе Дж.В., Планавила А., Кайро М., Гавальда-Наварро А., Пейру М., Мур Р., Иглесиас Р., Хиральт М., Эйзирик Д.Л., Вильярройя Ф. (ноябрь 2016 г.). «Липидный датчик GPR120 способствует активации бурого жира и высвобождению FGF21 из адипоцитов». Природные коммуникации . 7 : 13479. Бибкод : 2016NatCo...713479Q. doi : 10.1038/ncomms13479. ПМК 5118546 . ПМИД  27853148. 
  32. ^ ab Christian M (август 2020 г.). «Выяснение роли генов бурого и белого жира: GPR120 является модулятором функции бурой жировой ткани». Experimental Physiology . 105 (8): 1201–1205. doi :10.1113/EP087877. PMC 8650997 . PMID  32144819. 
  33. ^ abc Samovski D, Jacome-Sosa M, Abumrad NA (февраль 2023 г.). «Транспорт жирных кислот и сигнализация: механизмы и физиологические последствия». Annual Review of Physiology . 85 : 317–337. doi : 10.1146/annurev-physiol-032122-030352 . PMID  36347219. S2CID  253418290.
  34. ^ Родригес-Пачеко Ф, Гарсия-Серрано С, Гарсия-Эскобар Е, Гутьеррес-Реписо С, Гарсиа-Арнес Х, Вальдес С, Гонсало М, Соригер Ф, Морено-Руис Ф.Дж., Родригес-Каньете А, Гальего-Пералес Х.Л., Мартинес-Феррис А, Рохо-Мартинес Дж, Гарсия-Фуэнтес Е (сентябрь 2014 г.). «Влияние ожирения/жирных кислот на экспрессию GPR120». Молекулярное питание и пищевые исследования . 58 (9): 1852–60. doi : 10.1002/mnfr.201300666. ПМИД  24913719.
  35. ^ Ичимура А, Хирасава А, Пулен-Годфруа О, Боннефонд А, Хара Т, Йенго Л, Кимура И, Лелуар А, Лю Н, Иида К, Шоке Х, Беснар П, Лекёр С, Вивекен С, Аюкава К, Такеучи М , Одзава К, Таубер М, Маффейс С, Моранди А, Буззетти Р, Эллиотт П, Пута А, Джарвелин М.Р., Кёрнер А, Кисс В, Пигейр М, Кайаццо Р, Ван Хул В, Ван Гал Л, Хорбер Ф, Балкау Б , Леви-Маршаль С, Рускас К, Куваци А, Хебебранд Дж, Хинни А, Шераг А, Патту Ф, Мейре Д, Кошимидзу Т.А., Воловчук И, Цудзимото Г, Фрогель П. (Февраль 2012). «Дисфункция липидного сенсора GPR120 приводит к ожирению как у мышей, так и у людей». Nature . 483 (7389): 350–4. Bibcode :2012Natur.483..350I. doi :10.1038/nature10798. hdl : 2433 /153278 . PMID  22343897. S2CID  4427480.
  36. ^ Вестмар М.А., Андерссон Э.А., Кристенсен Ч.Р., Хауге М., Глюмер С., Линнеберг А., Витте Д.Р., Йоргенсен М.Е., Кристенсен С., Брандслунд И., Лауритцен Т., Педерсен О., Хольст Б., Граруп Н., Шварц Т.В., Хансен Т. (сентябрь) 2016). «Функциональная и генетическая эпидемиологическая характеристика варианта FFAR4 (GPR120) p.R270H в датской популяции». Журнал медицинской генетики . 53 (9): 616–23. doi : 10.1136/jmedgenet-2015-103728. PMID  27068006. S2CID  46864753.
  37. ^ abcd Lamri A, Bonnefond A, Meyre D, Balkau B, Roussel R, Marre M, Froguel P, Fumeron F (октябрь 2016 г.). «Взаимодействие между вариантом потери функции GPR120 p.R270H и потреблением жиров в рационе на риск возникновения диабета 2 типа в исследовании DESIR». Питание, метаболизм и сердечно-сосудистые заболевания . 26 (10): 931–6. doi :10.1016/j.numecd.2016.04.010. PMID  27212621.
  38. ^ Кристинссон Х, Смит ДМ, Бергстен П, Саргсян Э (ноябрь 2013 г.). «FFAR1 участвует как в острых, так и в хронических эффектах пальмитата на секрецию инсулина». Эндокринология . 154 (11): 4078–88. doi : 10.1210/en.2013-1352 . PMID  24035997.
  39. ^ Secor JD, Fligor SC, Tsikis ST, Yu LJ, Puder M (2021). «Рецепторы свободных жирных кислот как медиаторы и терапевтические мишени при заболеваниях печени». Frontiers in Physiology . 12 : 656441. doi : 10.3389/fphys.2021.656441 . PMC 8058363. PMID  33897464 . 
  40. ^ Карулло Дж., Маццотта С., Вега-Холм М., Иглесиас-Герра Ф., Вега-Перес Х.М., Айелло Ф., Бриззи А. (апрель 2021 г.). «Фармакология GPR120/FFAR4: фокус на агонистах при открытии лекарств от сахарного диабета 2 типа». Журнал медицинской химии . 64 (8): 4312–4332. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c01002. ПМЦ 8154576 . ПМИД  33843223. 
  41. ^ ab Zhang D, So WY, Wang Y, Wu SY, Cheng Q, Leung PS (февраль 2017 г.). «Инсулинотропные эффекты агонистов GPR120 изменяются при ожирении с диабетом и ожирении без диабета». Clinical Science . 131 (3): 247–260. doi :10.1042/CS20160545. PMID  27980130.
  42. ^ Wang X, Li X, Wei S, Wang M, Xu Y, Hu W, Gao Z, Liu R, Wang S, Ji G (декабрь 2022 г.). «Открытие новых и селективных агонистов рецептора 120, сопряженного с G-белком (GPR120), для лечения сахарного диабета 2 типа». Molecules . 27 (24): 9018. doi : 10.3390/molecules27249018 . PMC 9781217 . PMID  36558150. 
  43. ^ Oh DY, Walenta E, Akiyama TE, Lagakos WS, Lackey D, Pessentheiner AR, Sasik R, Hah N, Chi TJ, Cox JM, Powels MA, Di Salvo J, Sinz C, Watkins SM, Armando AM, Chung H, Evans RM, Quehenberger O, McNelis J, Bogner-Strauss JG, Olefsky JM (август 2014 г.). "Селективный агонист Gpr120 улучшает резистентность к инсулину и хроническое воспаление у мышей с ожирением". Nature Medicine . 20 (8): 942–7. doi :10.1038/nm.3614. PMC 4126875 . PMID  24997608. 
  44. ^ Bianchini G, Nigro C, Sirico A, Novelli R, Prevenzano I, Miele C, Beguinot F, Aramini A (июль 2021 г.). «Новый синтетический двойной агонист GPR120/GPR40 индуцирует секрецию GLP-1 и улучшает гомеостаз глюкозы у мышей». Биомедицина и фармакотерапия . 139 : 111613. doi : 10.1016/j.biopha.2021.111613 . PMID  33895521. S2CID  233399774.
  45. ^ ab Oh DY, Talukdar S, Bae EJ, Imamura T, Morinaga H, Fan W, Li P, Lu WJ, Watkins SM, Olefsky JM (сентябрь 2010 г.). «GPR120 — это рецептор жирных кислот омега-3, оказывающий мощное противовоспалительное и сенсибилизирующее действие на инсулин». Cell . 142 (5): 687–98. doi :10.1016/j.cell.2010.07.041. PMC 2956412 . PMID  20813258. 
  46. ^ ab Ghislain J, Poitout V (март 2021 г.). «Нацеливание липидных GPR на лечение сахарного диабета 2 типа — прогресс и проблемы». Nature Reviews. Эндокринология . 17 (3): 162–175. doi :10.1038/s41574-020-00459-w. PMID  33495605. S2CID  231695737.
  47. ^ Керн PA, Финлин BS, Росс D, Боечко T, Чжу B, Грейсон N, Симс R, Бланд JS (июнь 2017 г.). «Влияние KDT501 на метаболические параметры у людей с резистентностью к инсулину и преддиабетом». Журнал эндокринного общества . 1 (6): 650–659. doi :10.1210/js.2017-00202. PMC 5686568. PMID  29264518 . 
  48. ^ Governa P, Caroleo MC, Carullo G, Aiello F, Cione E, Manetti F (июнь 2021 г.). «FFAR1/GPR40: одна цель, разные сайты связывания, много агонистов, никаких лекарств, но постоянное и бесполезное перетягивание каната между липофильностью лиганда, активностью и токсичностью». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 41 : 127969. doi : 10.1016/j.bmcl.2021.127969. PMID  33771587. S2CID  232375863.
  49. ^ Krug AW, Vaddady P, Railkar RA, Musser BJ, Cote J, Ederveen A, Krefetz DG, DeNoia E, Free AL, Morrow L, Chakravarthy MV, Kauh E, Tatosian DA, Kothare PA (сентябрь 2017 г.). «Использование клинического исследования фазы Ib для проверки концепции агониста GPR40 MK-8666 у пациентов с диабетом 2 типа для выбора дозы фазы II на основе модели». Clinical and Translational Science . 10 (5): 404–411. doi :10.1111/cts.12479. PMC 5593169 . PMID  28727908. 
  50. ^ Галиндо М.М., Фойгт Н., Штейн Дж., ван Ленгерих Дж., Рагузе Дж.Д., Хофманн Т., Мейерхоф В., Беренс М. (февраль 2012 г.). «Связанные с G-белком рецепторы при восприятии вкуса жира у человека». Химические чувства . 37 (2): 123–39. doi : 10.1093/chemse/bjr069 . ПМИД  21868624.
  51. ^ ab Sun X, Qiu WW, Wu J, Ding SL, Wu RZ (март 2023 г.). «Связи между уровнями циркулирующих воспалительных адипокинов и риском диабета 2 типа у китайских мужчин: исследование случай-контроль». Журнал клинического лабораторного анализа . 37 (6): e24875. doi :10.1002/jcla.24875. PMC 10156094. PMID  37003602 . 
  52. ^ Murtaza B, Hichami A, Khan AS, Shimpukade B, Ulven T, Ozdener MH, Khan NA (февраль 2020 г.). «Новый агонист GPR120 TUG-891 модулирует восприятие и предпочтение вкуса жира и активирует ось язык-мозг-кишечник у мышей». Journal of Lipid Research . 61 (2): 133–142. doi : 10.1194/jlr.RA119000142 . PMC 6997603 . PMID  31806728. 
  53. ^ Ивасаки Н., Сакамото К., Китадзима С., Маруяма Й., Курода М. (май 2021 г.). «Агонисты GPR120 усиливают жировую оросенсорику при добавлении к жиросодержащей системе, но сами по себе не вызывают ее у людей». Физиология и поведение . 234 : 113383. doi : 10.1016/j.physbeh.2021.113383. PMID  33676959. S2CID  232116893.
  54. ^ Qu Q, Xuan W, Fan GH (январь 2015 г.). «Роль резольвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International . 39 (1): 3–22. doi :10.1002/cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  55. ^ Konno Y, Ueki S, Takeda M, Kobayashi Y, Tamaki M, Moritoki Y, Oyamada H, Itoga M, Kayaba H, Omokawa A, Hirokawa M (2015). "Функциональный анализ рецептора свободных жирных кислот GPR120 в эозинофилах человека: влияние на метаболический гомеостаз". PLOS ONE . ​​10 (3): e0120386. Bibcode :2015PLoSO..1020386K. doi : 10.1371/journal.pone.0120386 . PMC 4366258 . PMID  25790291. 
  56. ^ Feng C, Li L, Li Q, Switzer K, Liu M, Han S, Zheng B (август 2021 г.). «Докозагексаеновая кислота облегчает аутоиммунное воспаление, активируя сигнальный путь GPR120 в дендритных клетках». Международная иммунофармакология . 97 : 107698. doi : 10.1016/j.intimp.2021.107698. PMID  33932699. S2CID  233477023.
  57. ^ Yang L, Lei XT, Huang Q, Wang T, Sun HB, Wang HY (март 2021 г.). «Новый селективный агонист GPR120 способствует секреции инсулина и улучшает хроническое воспаление». Life Sciences . 269 : 119029. doi :10.1016/j.lfs.2021.119029. PMID  33450256. S2CID  231623431.
  58. ^ Ян В, Лю Х, Сюй Л, Ю Т, Чжао X, Яо С, Чжао Q, Барнс С, Кон С.М., Данн С.М., Чжан Х, Цзо X, Ли Ю, Конг Ю (январь 2022 г.). «GPR120 подавляет колит посредством регуляции продукции интерлейкина 10 CD4+ Т-клетками». Гастроэнтерология . 162 (1): 150–165. doi :10.1053/j.gastro.2021.09.018. ПМЦ 8678294 . ПМИД  34536451. 
  59. ^ Финлин Б.С., Чжу Б., Кок Б.П., Годио С., Вестгейт П.М., Грейсон Н., Симс Р., Бланд Дж.С., Саез Э., Керн П.А. (2017). «Влияние KDT501, нового изогумулона, на функцию адипоцитов у человека». Границы эндокринологии . 8 : 255. дои : 10.3389/fendo.2017.00255 . ПМК 5626816 . ПМИД  29033896. 
  60. ^ Хорамипур К, Чамари К, Хекматикар АА, Зияйян А, Тахерхани С, Элгинди НМ, Брагацци НЛ (апрель 2021 г.). «Адипонектин: структура, физиологические функции, роль при заболеваниях и влияние питания». Питательные вещества . 13 (4): 1180. doi : 10.3390/nu13041180 . PMC 8066826. PMID  33918360 . 
  61. ^ An T, Zhang X, Li H, Dou L, Huang X, Man Y, Zhang X, Shen T, Li G, Li J, Tang W (декабрь 2020 г.). «GPR120 способствует оттоку холестерина в макрофагах посредством активации сигнального пути AMPK». Журнал FEBS . 287 (23): 5080–5095. doi : 10.1111/febs.15310 . PMID  32243091. S2CID  214771384.
  62. ^ Суски М, Кепура А, Вишневска А, Кусь К, Скалковска А, Стахира К, Стахович А, Гайда М, Корбут Р, Ольшанецкий Р (август 2019 г.). «Антиатеросклеротическое действие GW9508 - активатора рецепторов свободных жирных кислот - у мышей с нокаутом apoE». Фармакологические отчеты . 71 (4): 551–555. дои : 10.1016/j.pharep.2019.02.014. PMID  31129318. S2CID  86799332.
  63. ^ ab Kiepura A, Stachyra K, Olszanecki R (апрель 2021 г.). "Антиатеросклеротический потенциал рецептора свободных жирных кислот 4 (FFAR4)". Biomedicines . 9 (5): 467. doi : 10.3390/biomedicines9050467 . PMC 8146529 . PMID  33923318. 
  64. ^ Murphy KA, Harsch BA, Healy CL, Joshi SS, Huang S, Walker RE, Wagner BM, Ernste KM, Huang W, Block RC, Wright CD, Tintle N, Jensen BC, Wells QS, Shearer GC, O'Connell TD (март 2022 г.). «Рецептор свободных жирных кислот 4 реагирует на эндогенные жирные кислоты, защищая сердце от перегрузки давлением». Cardiovascular Research . 118 (4): 1061–1073. doi :10.1093/cvr/cvab111. PMC 8930069. PMID  33752243. 
  65. ^ ab O'Connell TD, Murphy KA, Zhang N, Puccini SJ, Healy CL, Harsch BA, Zhang MJ, Shearer GC (ноябрь 2022 г.). «Сигнализация через рецептор свободных жирных кислот 4 ослабляет кардиометаболические заболевания». Физиология . 37 (6): 311–322. doi :10.1152/physiol.00007.2022. PMC 9550565 . PMID  35944007. 
  66. ^ Wu Q, Wang H, Zhao X, Shi Y, Jin M, Wan B, Xu H, Cheng Y, Ge H, Zhang Y (декабрь 2013 г.). «Идентификация рецептора 120, связанного с G-белком, как рецептора, способствующего развитию опухолей, который вызывает ангиогенез и миграцию при колоректальной карциноме человека». Oncogene . 32 (49): 5541–50. doi :10.1038/onc.2013.264. PMID  23851494. S2CID  13754017.
  67. ^ Sun X, Chu H, Lei K, Ci Y, Lu H, Wang J, Zhou M, Ren H, Zheng T (сентябрь 2022 г.). «GPR120 способствует метастазированию, но подавляет рост опухоли при аденокарциноме протоков поджелудочной железы». Pancreatology . 22 (6): 749–759. doi :10.1016/j.pan.2022.06.006. PMID  35717305. S2CID  249419109.
  68. ^ Poirier JG, Brennan P, McKay JD, Spitz MR, Bickeböller H, Risch A, Liu G, Le Marchand L, Tworoger S, McLaughlin J, Rosenberger A, Heinrich J, Brüske I, Muley T, Henderson BE, Wilkens LR, Zong X, Li Y, Hao K, Timens W, Bossé Y, Sin DD, Obeidat M, Amos CI, Hung RJ (март 2015 г.). «Информированный общегеномный ассоциативный анализ с семейной историей в качестве вторичного фенотипа выявляет новые локусы рака легких». Genetic Epidemiology . 39 (3): 197–206. doi :10.1002/gepi.21882. PMC 4554719 . PMID  25644374. 
  69. ^ Zhu S, Jiang X, Jiang S, Lin G, Gong J, Chen W, He Z, Chen YQ (февраль 2018 г.). «GPR120 не требуется для ингибирования роста клеток, вызванного ω-3 ПНЖК, и апоптоза в клетках рака молочной железы». Cell Biology International . 42 (2): 180–186. doi :10.1002/cbin.10883. PMID  28980737. S2CID  22617148.
  70. ^ Чжан М, Цю С (март 2019). «Активация GPR120 способствует метастазированию рака молочной железы через сигнальный путь PI3K/Akt/NF-κB». Противораковые препараты . 30 (3): 260–270. doi :10.1097/CAD.00000000000000716. PMID  30520776. S2CID  54568134.
  71. ^ ab Chu X, Zhou Q, Xu Y, Jiang J, Li Q, Zhou Q, Wu Q, Jin M, Wang H, Gu Y, Wang X, Wang B, He S, He X, Wu C, Zhang F, Zhang Y (февраль 2019 г.). «Аберрантный профиль жирных кислот и сигнализация FFAR4 обеспечивают эндокринную резистентность при раке груди». Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 38 (1): 100. doi : 10.1186/s13046-019-1040-3 . PMC 6387561. PMID  30795784 . 
  72. ^ Kim HJ, Yoon HJ, Kim BK, Kang WY, Seong SJ, Lim MS, Kim SY, Yoon YR (апрель 2016 г.). «Сигнализация рецептора 120, связанного с G-белком, отрицательно регулирует дифференциацию, выживание и функцию остеокластов». Журнал клеточной физиологии . 231 (4): 844–51. doi :10.1002/jcp.25133. PMID  26280807. S2CID  21494129.
  73. ^ Чэнь Ю, Чжан Д., Хо К.В., Линь С., Суен В.К., Чжан Х., Чжа З., Ли Г, Люн PS (август 2018 г.). «GPR120 является важным регулятором воспаления в развитии остеоартрита». Исследования и терапия артрита . 20 (1): 163. дои : 10.1186/s13075-018-1660-6 . ПМК 6091098 . ПМИД  30075737. 

Смотрите также