stringtranslate.com

Функциональная избирательность

Функциональная селективность (или «торговля агонистами», «предвзятый агонизм», «предвзятая передача сигналов», «предвзятость лиганда» и «дифференциальное вовлечение») представляет собой лиганд -зависимую селективность для определенных путей передачи сигнала относительно эталонного лиганда (часто эндогенного гормона). или пептид) на одном и том же рецепторе . [1] Функциональная селективность может присутствовать, когда рецептор имеет несколько возможных путей передачи сигнала. Таким образом, степень активации каждого пути зависит от того, какой лиганд связывается с рецептором. [2] Функциональная селективность, или предвзятая передача сигналов, наиболее широко характеризуется рецепторами, связанными с G-белком (GPCR). [3] Ряд смещенных агонистов, например агонистов мускариновых рецепторов М2, протестированных в качестве анальгетиков [4] или антипролиферативных препаратов, [5] или агонистов опиоидных рецепторов, опосредующих боль, демонстрируют потенциал различных семейств рецепторов для усиления полезных свойств при одновременном снижении побочные эффекты. Например, доклинические исследования с агонистами мю -опиоидного рецептора, ориентированными на G-белок, показывают эквивалентную эффективность для лечения боли со сниженным риском развития привыкания и депрессии дыхания . [1] [6] Исследования системы хемокиновых рецепторов также показывают, что агонизм, обусловленный GPCR, физиологически значим. Например, агонист хемокинового рецептора CXCR3, ориентированный на бета-аррестин, индуцировал больший хемотаксис Т-клеток по сравнению с агонистом, ориентированным на G-белок. [7]

Функциональная и традиционная селективность

Функциональная селективность была предложена для расширения традиционных определений фармакологии .

Традиционная фармакология утверждает , что лиганд может быть классифицирован как агонист (полный или частичный), антагонист или, в последнее время, как обратный агонист через определенный подтип рецептора, и что эта характеристика будет соответствовать всем эффекторным ( вторичным мессенджерным ) системам, связанным с этим. рецептор. Хотя эта догма была основой лиганд-рецепторных взаимодействий на протяжении десятилетий, более поздние данные показывают, что это классическое определение лиганд-белковых ассоциаций не справедливо для ряда соединений; такие соединения можно назвать смешанными агонистами-антагонистами .

Функциональная селективность предполагает, что лиганд по своей природе может производить смесь классических характеристик через одну изоформу рецептора в зависимости от эффекторного пути, связанного с этим рецептором. Например, лиганд нелегко классифицировать как агонист или антагонист, потому что он может быть одновременно и тем, и другим, в зависимости от предпочтительных путей передачи сигнала. Таким образом, такие лиганды вместо этого следует классифицировать на основе их индивидуальных эффектов в клетке, а не на основании того, что они являются агонистами или антагонистами рецептора.

Эти наблюдения были сделаны в ряде различных систем экспрессии , и поэтому функциональная селективность не является просто эпифеноменом одной конкретной системы экспрессии.

Примеры

Ярким примером функциональной селективности является рецептор 5-HT 2A , а также рецептор 5-HT 2C . Серотонин , основной эндогенный лиганд 5-НТ-рецепторов , является функционально селективным агонистом этого рецептора, активируя фосфолипазу С (что приводит к накоплению инозитолтрифосфата ), но не активирует фосфолипазу А2 , что приводит к передаче сигналов арахидоновой кислоты . Однако другое эндогенное соединение, диметилтриптамин, активирует передачу сигналов арахидоновой кислоты на рецепторе 5-HT 2A , как и многие экзогенные галлюциногены, такие как DOB и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Примечательно, что ЛСД не активирует передачу сигналов IP 3 через этот рецептор в сколько-нибудь значительной степени. (Наоборот, ЛСД, в отличие от серотонина, имеет незначительное сродство к изоформе 5-HT 2C-VGV , не способен стимулировать высвобождение кальция и, таким образом, функционально селективен в отношении 5-HT 2C . [8] ) Олигомеры, особенно 5- HT 2A – mGluR2Подсказка: метаботропный глутаматный рецептор 2 гетеромеры опосредуют этот эффект. Это может объяснить, почему некоторые прямые агонисты рецепторов 5-HT 2 обладают психоделическим эффектом, тогда как соединения, которые косвенно усиливают передачу сигналов серотонина на рецепторах 5-HT 2 , обычно этого не делают, например: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). ) и лекарства, использующие агонисты рецептора 5HT 2A , которые не обладают конститутивной активностью в отношении димера mGluR2 , такие как лисурид . [9]

Считается, что тианептин , атипичный антидепрессант , проявляет функциональную селективность в отношении мю-опиоидных рецепторов, опосредуя его антидепрессивные эффекты. [10] [11]

Олицеридин представляет собой агонист мю-опиоидных рецепторов, который, как было описано, функционально селективен в отношении G-белка и вдали от путей β-аррестина2. [12] Однако в недавних отчетах подчеркивается, что этот агонист имеет низкую внутреннюю эффективность, а не функциональную селективность или «предвзятость G-белка». [13] Сообщалось, что in vivo он способствует облегчению боли без толерантности и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Агонисты дельта -опиоидных рецепторов SNC80 и ARM390 демонстрируют функциональную селективность, которая, как полагают, обусловлена ​​их различной способностью вызывать интернализацию рецептора . [14] В то время как SNC80 вызывает интернализацию дельта-опиоидных рецепторов, ARM390 вызывает очень незначительную интернализацию рецепторов. [14] Функционально это означает, что эффекты SNC80 (например, анальгезия ) не возникают, когда последующая доза следует за первой, тогда как эффекты ARM390 сохраняются. [14] Однако толерантность к анальгезии ARM390 все же возникает в конечном итоге после многократного приема, хотя и по механизму, который не включает интернализацию рецептора. [14] Интересно, что другие эффекты ARM390 (например, снижение тревожности) сохраняются после того, как возникла толерантность к его анальгетическим эффектам. [14]

Пример функциональной селективности к смещенному метаболизму был продемонстрирован для белка переноса электронов цитохрома P450 редуктазы (POR), при этом связывание низкомолекулярных лигандов, как было показано, изменяет конформацию белка и взаимодействие с различными окислительно-восстановительными белками-партнерами POR. [15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Аб Смит, Джеффри С.; Лефковиц, Роберт Дж.; Раджагопал, Сударшан (5 января 2018 г.). «Смещенная сигнализация: от простых переключателей до аллостерических микропроцессоров». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 17 (4): 243–260. дои : 10.1038/nrd.2017.229. ISSN  1474-1784. ПМЦ  5936084 . ПМИД  29302067.
  2. ^ Симмонс, Массачусетс (июнь 2005 г.). «Функциональная селективность, лиганд-направленный трафик, конформационно-специфический агонизм: что в названии?». Мол. Интерв . 5 (3): 154–7. дои : 10.1124/ми.5.3.4. ПМИД  15994454.
  3. ^ Бок, Андреас; Мертен, Николь; Шраге, Рамона; Далланоче, Клелия; Бец, Юлия; Клёкнер, Джессика; Шмитц, Йенс; Матера, Карло; Саймон, Катарина; Кебиг, Анна; Питерс, Лукас; Мюллер, Анке; Шробанг-Лей, Жасмин; Транкле, Кристиан; Хоффманн, Карстен; Де Амичи, Марко; Хольцграбе, Ульрике; Костенис, Эви; Мор, Клаус (2012). «Аллостерический вестибюль семи трансмембранных спиральных рецепторов контролирует соединение G-белка». Природные коммуникации . 3 (1): 1044. Бибкод : 2012NatCo...3.1044B. дои : 10.1038/ncomms2028. ISSN  2041-1723. ПМК 3658004 . ПМИД  22948826. 
  4. ^ Матера, Карло; Фламмини, Лиза; Квадри, Марта; Виво, Валентина; Баллабени, Виджилио; Хольцграбе, Ульрике; Мор, Клаус; Де Амичи, Марко; Барочелли, Элизабетта; Бертони, Симона; Далланоче, Клелия (2014). «Агонисты бис (аммонио) алканового типа мускариновых рецепторов ацетилхолина: синтез, функциональная характеристика in vitro и оценка их анальгетической активности in vivo». Европейский журнал медицинской химии . 75 : 222–232. doi :10.1016/j.ejmech.2014.01.032. ISSN  0223-5234. ПМИД  24534538.
  5. ^ Кристофаро, Илария; Спинелло, Заира; Матера, Карло; Фиоре, Марио; Конти, Лучано; Де Амичи, Марко; Далланоче, Клелия; Тата, Ада Мария (2018). «Активация мускариновых ацетилхолиновых рецепторов М2 гибридным агонистом усиливает цитотоксические эффекты в стволовых клетках рака глиобластомы GB7». Нейрохимия Интернэшнл . 118 : 52–60. doi :10.1016/j.neuint.2018.04.010. ISSN  0197-0186. PMID  29702145. S2CID  207125517.
  6. ^ Манглик, Аашиш; Лин, Генри; Арьял, Дипендра К.; МакКорви, Джон Д.; Денглер, Даниэла; Кордер, Грегори; Левит, Анат; Клинг, Ральф К.; Бернат, Вячеслав (8 сентября 2016 г.). «Открытие опиоидных анальгетиков на основе структуры с уменьшенными побочными эффектами». Природа . 537 (7619): 185–190. Бибкод :2016Natur.537..185M. дои : 10.1038/nature19112. ISSN  1476-4687. ПМК 5161585 . ПМИД  27533032. 
  7. ^ Смит, Джеффри С.; Николсон, Лоуэлл Т.; Суванпрадид, Джутамас; Гленн, Рэйчел А.; Кнапе, Николь М.; Алагесан, Прия; Гандри, Джейми Н.; Верман, Томас С.; Этуотер, Эмбер Рек (06 ноября 2018 г.). «Смещенные агонисты хемокинового рецептора CXCR3 дифференциально контролируют хемотаксис и воспаление». Научная сигнализация . 11 (555): eaaq1075. doi : 10.1126/scisignal.aaq1075. ISSN  1937-9145. ПМК 6329291 . ПМИД  30401786. 
  8. ^ Бэкстрем, Джон Р.; Чанг, Майк С; Чу, Синь; Нисвендер, Коллин М; Сандерс-Буш, Элейн (1 августа 1999 г.). «Агонист-направленная передача сигналов рецепторов серотонина 5-HT2C: различия между серотонином и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД)». Нейропсихофармакология . 21 (2): 77–81. дои : 10.1016/S0893-133X(99)00005-6 . PMID  10432492. S2CID  25007217.
  9. ^ Урбан Дж.Д., Кларк В.П., фон Застроу М., Николс Д.Е., Кобилка Б., Вайнштейн Х., Явич Дж.А., Рот Б.Л. , Христопулос А., Секстон П.М., Миллер К.Дж., Спеддинг М., Mailman Р.Б. (январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические концепции количественной фармакологии». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 320 (1): 1–13. дои : 10.1124/jpet.106.104463. PMID  16803859. S2CID  447937.
  10. ^ Сэмюэлс Б.А., Наутиял К.М., Крюгель А.С., Левинштейн М.Р., Магалонг В.М., Гассауэй М.М., Гриннелл С.Г., Хан Дж., Ансонофф М.А., Пинтар Дж.Э., Джавич Дж.А., Самес Д., Хен Р. (2017). «Поведенческие эффекты антидепрессанта тианептина требуют мю-опиоидного рецептора». Нейропсихофармакология . 42 (10): 2052–2063. дои : 10.1038/нпп.2017.60. ПМЦ 5561344 . ПМИД  28303899. 
  11. ^ Кавалла, Д; Кьянелли, Ф (август 2015 г.). «Тианептин предотвращает угнетение дыхания, не влияя на обезболивающий эффект опиатов у находящихся в сознании крыс». Европейский журнал фармакологии . 761 : 268–272. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.05.067. ПМИД  26068549.
  12. ^ ДеВайр С.М., Ямасита Д.С., Ромингер Д.Х., Лю Г., Коуэн КЛ, Грачик Т.М., Чен ХТ, Питис П.М., Готчев Д., Юань С., Коблиш М., Ларк М.В., Скрипка JD (март 2013 г.). «Связанный с AG-белком лиганд на мю-опиоидном рецепторе обладает сильным анальгетическим действием и снижает желудочно-кишечную и респираторную дисфункцию по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–17. дои : 10.1124/jpet.112.201616. PMID  23300227. S2CID  8785003.
  13. ^ Гиллис, А; Гондин, AB; Кливер, А; Санчес, Дж; Лим, HD; Аламейн, К; Манандхар, П; Сантьяго, М; Фрицванкер, С; Шмидель, Ф; Катте, штат Калифорния; Рики, Т; Гримси, Нидерланды; Кассиу, М; Келлам, Б; Красель, С; Холлы, МЛ; Коннор, М; Лейн, младший; Шульц, С; Кристи, MJ; Каналы, М (31 марта 2020 г.). «Низкая внутренняя эффективность активации G-белка может объяснить улучшенные профили побочных эффектов новых опиоидных агонистов». Научная сигнализация . 13 (625): eaaz3140. doi : 10.1126/scisignal.aaz3140. PMID  32234959. S2CID  214771721.
  14. ^ abcde Pradhan, Амина А.; Бефорт, Катя; Нодзаки, Тихиро; Гаверио-Руфф, Клэр; Киффер, Бриджит Л. (октябрь 2011 г.). «Дельта-опиоидный рецептор: развивающаяся мишень для лечения заболеваний головного мозга». Тенденции в фармакологических науках . 32 (10): 581–590. doi :10.1016/j.tips.2011.06.008. ПМК 3197801 . ПМИД  21925742. 
  15. ^ Дженсен, Саймон Бо; Тодберг, Сара; Парвин, Шахина; Моисей, Матиас Э.; Хансен, Сесилия К.; Томсен, Йоханнес; Слетфьердинг, Магнус Б.; Кнудсен, Камилла; Дель Джудиче, Рита; Лунд, Филип М.; Кастаньо, Патрисия Р. (декабрь 2021 г.). «Смещенный метаболизм, опосредованный цитохромом P450, посредством низкомолекулярных лигандов, связывающих оксидоредуктазу P450». Природные коммуникации . 12 (1): 2260. Бибкод : 2021NatCo..12.2260J. doi : 10.1038/s41467-021-22562-w . ISSN  2041-1723. ПМК 8050233 . ПМИД  33859207. 

дальнейшее чтение