Синдром делеции 1q21.1 — редкая аберрация хромосомы 1 . Клетка человека имеет одну пару идентичных хромосом на хромосоме 1 . При синдроме делеции 1q21.1 одна хромосома пары неполная, поскольку часть последовательности хромосомы отсутствует. Одна хромосома имеет нормальную длину, а другая слишком короткая.
В 1q21.1 «1» обозначает хромосому 1, «q» обозначает длинное плечо хромосомы, а «21.1» обозначает часть длинного плеча, в которой расположена делеция.
Синдром представляет собой форму изменения числа копий 1q21.1 и представляет собой делецию в дистальной области части 1q21.1. CNV приводит к очень вариабельному фенотипу , и проявления у людей весьма вариабельны. Некоторые люди с синдромом могут функционировать нормально, тогда как у других наблюдаются симптомы умственных нарушений и различных физических аномалий. [1]
Микроделеция 1q21.1 — очень редкое хромосомное заболевание. По состоянию на август 2011 года в медицинской литературе сообщалось только о 46 людях с этой делецией. [3]
Примерно у 75% всех детей с микроделецией 1q21.1 наблюдается задержка развития , особенно моторных навыков, таких как сидение, стояние и ходьба. [1] У людей могут наблюдаться общие легкие трудности в обучении ; около 30% людей с диагнозом синдрома делеции 1q21.1 страдают. [4]
Дисморфические черепно-лицевые черты распространены, однако они очень разнообразны и поэтому их трудно идентифицировать. Микроцефалия была зарегистрирована у 39% пациентов с делецией 1q21.1. [4] [2]
Неясно, является ли список симптомов полным. О синдроме известно очень мало информации. Синдром может совершенно по-разному влиять на членов одной семьи. [1] [4]
Нарушения мочеполовой системы включают пузырно-мочеточниковый рефлюкс , гидронефроз , паховую грыжу , крипторхизм и пороки развития половых органов . Было зарегистрировано два случая синдрома Майера-Рокитанского-Кастера-Хаузера наряду с синдромом делеции 1q21.1. [6] [4] [1]
У большинства больных неврологический осмотр нормален, однако гипотония и тремор довольно распространены. Судороги возникают примерно у 16% детей и обычно начинаются в младенчестве. [1] [4]
Возможные психические и поведенческие отклонения включают расстройства аутистического спектра , синдром дефицита внимания с гиперактивностью и расстройства настроения . Более того, дистальные микроделеции 1q21.1 обнаруживаются у 0,2–0,6% больных шизофренией . [4] [7]
Обычное удаление составляет от 1,0 до 1,9 МБ. Меффорд утверждает, что стандарт для удаления составляет 1,35 МБ. [8] Самая большая делеция, наблюдаемая у живого человека, составляет более 5 МБ. [ нужна цитата ]
Делеция 1q21.1 является аутосомно-доминантной : 18–50% делеций развиваются de novo и 50–82% наследуются от родителей. [4] [1]
У большинства больных отсутствует последовательность пар оснований ДНК длиной 1,35 миллиона пар оснований , также обозначаемая как 1,35 мегабаз , в области q21.1 хромосомы 1 . Хотя точный размер удаляемой области отличается. Эта делеция затрагивает одну из двух копий хромосомы 1 в каждой клетке . [1]
Симптомы, вызванные микроделецией 1q21.1, скорее всего, связаны с потерей многих генов в этом регионе. Исследователи пытаются определить, какие недостающие гены могут способствовать специфическим характеристикам делеции 1q21.1. Поскольку у некоторых людей с микроделецией 1q21.1 нет четких связанных с ней признаков, предполагается, что на развитие симптомов влияют дополнительные генетические факторы и факторы окружающей среды . [1]
Из-за этой генетической ошибки у эмбриона в первые месяцы беременности могут возникнуть проблемы в развитии. Примерно через 20–40 дней после оплодотворения что-то идет не так в построении частей тела и мозга, что приводит к цепной реакции. [9]
Структура 1q21.1 сложна. Область имеет размер примерно 6 Мегабаз (Мб) (от 141,5 Мб до 147,9 Мб). Внутри 1q21.1 есть две области, где можно обнаружить CNV : проксимальная область или область TAR (от 144,1 до 144,5) и дистальная область (от 144,7 до 145,9). Синдром делеции 1q21.1 обычно обнаруживается в дистальной области, но возможно перекрытие с областью TAR. 1q21.1 имеет многократное повторение одной и той же структуры (участки одного цвета на картинке имеют одинаковые структуры). Только 25% структуры не дублируется. В последовательности есть несколько пробелов. До сих пор нет никакой дополнительной информации о последовательности ДНК в этих областях. Пробелы составляют примерно 700 килобаз. Ожидаются новые гены в пробелах. Поскольку пробелы все еще являются предметом исследований, трудно найти точные маркеры начала и конца делеции. Область 1q21.1 — одна из самых сложных для картирования частей человеческого генома. [ нужна цитата ]
Из-за повторений в 1q21.1 существует большая вероятность неравного кроссинговера во время мейоза . CNV возникают из-за неаллельной гомологичной рекомбинации, опосредованной малокопийными повторами (последовательно сходные области). [ нужна цитата ]
Обычная делеция ограничивается дистальной областью. Это делеция I класса. [ нужна цитата ]
В некоторых случаях делеция настолько велика, что вовлекается и проксимальная область, так называемая делеция II класса. В некоторых сложных случаях поражаются как проксимальная, так и дистальная области, тогда как область между ними является нормальной. Есть и нетипичные варианты. [ нужна цитата ]
Гены, связанные с делецией 1q21.1 в дистальной области, включают PDE4DIP , HYDIN2, PRKAB2 , PDIA3P , FMO5 , CHD1L , BCL9 , ACP6 , GJA5 , GJA8 , NBPF10 , GPR89B , GPR89C , PDZK1P1 и NBPF11. [ нужна цитата ]
Рецидивирующая дистальная гетерозиготная делеция размером 1,35 Мб в положении 145-146,35 Мб в эталонном геноме подтверждает диагноз делеции 1q21.1. Число копий последовательностей можно определить с помощью хромосомных микрочипов или целевого делеционного анализа с помощью флуоресцентной гибридизации in situ . [4]
Микроделеция 22q11.2 имеет несколько общих характеристик с микроделецией 1q21.1, включая задержку развития , неспособность к обучению , умственную отсталость и отклонения в поведении . С другой стороны, люди с рецидивирующей микроделецией 1q21.1 не имеют отличительных черт лица, наблюдаемых при синдроме микроделеции 22q11.2 . [4] [5]
Необходимо провести несколько обследований, чтобы определить уровень инвалидности и потребности человека с делецией 1q21.1. Из-за широкого спектра симптомов офтальмологическое , кардиологическое , неврологическое и психиатрическое обследование может оказаться полезным в выявлении проявлений делеции 1q21.1. Различные аномалии развития черепа и мочеполовой системы можно выявить с помощью визуализации головного мозга и УЗИ почек . Консультации с медицинским генетиком или генетическим консультантом могут помочь определить причину делеции 1q21.1. [4]
Из-за вариабельности делеции 1q21.1 лечение зависит от конкретных симптомов. Для лечения симптомов можно использовать трудотерапию и физиотерапию , а также специальные программы обучения. [4]
Неаллельная гомологичная рекомбинация (NAHR), опосредованная низкокопийными повторами (LCR), является хорошо известным механизмом изменения числа копий при ряде геномных заболеваний . По отдельности эти состояния встречаются редко, но в совокупности они затрагивают значительную часть населения. По оценкам, делеции 1q21.1 встречаются примерно у 0,015% населения. Однако эти CNV не полностью проникающие , поэтому вполне вероятно, что фактическая распространенность среди населения в целом превышает текущие прогнозы. [5]
В нескольких местах мира люди изучают тему синдрома делеции 1q21.1. Синдром впервые был выявлен у людей с пороками сердца. Позднее синдром был обнаружен у больных шизофренией. Исследования проводятся на пациентах с симптомами синдрома, чтобы найти больше пациентов с этим синдромом. [ нужна цитата ]
Возможно, существует связь между аутизмом и шизофренией . В литературе показано, что в ДНК обнаружено девять участков, где можно обнаружить синдромы, связанные с аутизмом или шизофренией, так называемые «горячие точки»: 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1, 16q21. , 17p12, 21q11.2 и 21q13.3. В ряде горячих точек наблюдались либо аутизм, либо шизофрения в зависимости от вариации числа копий (CNV) в этом месте. [ нужна цитата ]
Статистические исследования показали, что шизофрения чаще встречается в сочетании с синдромом делеции 1q21.1. С другой стороны, аутизм значительно чаще встречается при синдроме дупликации 1q21.1 . Дальнейшие исследования подтвердили, что вероятность связи между шизофренией и делециями 1q21.1, 3q29 , 15q13.3, 22q11.21 и нейрексином 1 (NRXN1) и дупликацией 16p11.2 составляет 7,5% или выше. [10] [11]
Распространенные вариации гена BCL9, который находится в дистальной области, повышают риск шизофрении, а также могут быть связаны с биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством. [12]
Исследования проводятся на 10–12 генах 1q21.1, которые продуцируют DUF1220 -локации. DUF1220 — неизвестный белок , активный в нейронах головного мозга вблизи неокортекса . На основании исследований на обезьянах и других млекопитающих предполагается, что DUF1220 связан с когнитивным развитием (человек: 212 локализаций; шимпанзе: 37 локализаций; обезьяна: 30 локализаций; мышь: 1 локализация). Похоже, что местоположения DUF1220 на 1q21.1 находятся в областях, связанных с размером и развитием мозга. Аспект размера и развития мозга связан с аутизмом ( макроцефалией ) и шизофренией ( микроцефалией ). Было высказано предположение, что делеция или дупликация гена, продуцирующего области DUF1220, может вызывать нарушения роста и развития головного мозга [13].
Другая связь между макроцефалией с дупликациями и микроцефалией с делециями была замечена в исследовании HYDIN Paralog или HYDIN2. Эта часть 1q21.1 участвует в развитии мозга. Предполагается, что это ген, чувствительный к дозировке. Когда этот ген недоступен в области 1q21.1, это приводит к микроцефалии. HYDIN2 представляет собой недавнюю дупликацию (обнаруженную только у людей) гена HYDIN, обнаруженного в 16q22.2. [14] Исследования генов CHD1L и PRKAB2 в клетках лимфобластов [15] позволяют сделать вывод, что аномалии появляются при синдроме делеции 1q21.1:
GJA5 был идентифицирован как ген, ответственный за фенотипы, наблюдаемые при врожденных пороках сердца в участке 1q21.1. При дупликации GJA5 чаще встречается тетрада Фалло . При делеции чаще встречаются другие врожденные пороки сердца, кроме тетрады Фалло. [16]