Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона ( СИАДГ ), также известный как синдром неадекватного антидиуреза (СИАД), [2] характеризуется физиологически неадекватным выбросом антидиуретического гормона (АДГ) либо из задней доли гипофиза , либо аномальным неадекватным -гипофизарный источник. [1] Неподавленный АДГ вызывает физиологически неадекватное увеличение количества свободной от растворенных веществ воды, которая реабсорбируется канальцами почек в венозное кровообращение , что приводит к гипотонической гипонатриемии (низкая осмоляльность плазмы и низкий уровень натрия). [2]
Причины SIADH обычно группируются по категориям, включая: заболевания центральной нервной системы , которые непосредственно стимулируют гипоталамус к высвобождению АДГ, различные виды рака, которые синтезируют и секретируют эктопический АДГ, различные заболевания легких, многочисленные лекарства, которые могут стимулировать высвобождение АДГ, усиливать эффекты АДГ. действуют как аналоги АДГ в организме или стимулируют рецептор вазопрессина 2 в почках (место действия АДГ); или наследственные мутации, приводящие к усилению функции рецептора вазопрессина-2 (очень редкое явление). [2] Неадекватный антидиурез также может быть вызван острыми стрессорами, такими как физическая нагрузка, боль, сильная тошнота или послеоперационный период. У 17-60% людей причина неадекватного антидиуреза так и не обнаруживается. [2]
АДГ происходит из предшественника препрогормона , который синтезируется в клетках гипоталамуса и хранится в везикулах задней доли гипофиза. Соответствующая секреция АДГ регулируется осморецепторами на клетках гипоталамуса , которые синтезируют и хранят АДГ: гипертонус плазмы активирует эти рецепторы, АДГ высвобождается в кровоток, почки увеличивают реабсорбцию воды, свободной от растворенных веществ, и возвращают ее в кровообращение, гипертонус снижается. . [2] Уменьшение эффективного циркулирующего объема крови (объема артериальной крови, эффективно перфузирующей ткани) также стимулирует соответствующее физиологическое высвобождение АДГ. [2] Несоответствующая (повышенная) секреция АДГ вызывает физиологически неадекватную реабсорбцию воды почками . Это приводит к тому, что пространство внеклеточной жидкости (ECF) становится гипоосмолярным, включая низкую концентрацию натрия (гипонатриемию). [2] Во внутриклеточном пространстве клетки набухают по мере увеличения внутриклеточного объема по мере того, как вода перемещается из области с низкой концентрацией растворенных веществ (внеклеточное пространство) в область с высокой концентрацией растворенных веществ (внутри клеток). При тяжелой или острой гипоосмолярной гипонатриемии отек клеток головного мозга вызывает различные неврологические нарушения, которые в тяжелых или острых случаях могут привести к судорогам , коме и смерти . Симптомы хронического синдрома неадекватного антидиуреза более расплывчаты и могут включать когнитивные нарушения , нарушения походки или остеопороз . [2]
Основное лечение неадекватного антидиуреза заключается в выявлении и лечении основной причины, если это возможно. Обычно это приводит к тому, что осмоляльность плазмы и уровень натрия возвращаются к норме через несколько дней. [2] В тех случаях, когда основная причина не может быть найдена или не поддается лечению, лечение направлено на облегчение коррекции гипоосмоляльности и гипонатриемии. [2] К ним относятся ограничение потребления жидкости, использование солевых таблеток (иногда с диуретиками ), добавок мочевины или увеличение потребления белка. [2] Также можно использовать блокатор рецептора вазопрессина 2 толваптан . [2] Наличие отека мозга или других симптомов средней и тяжелой степени может потребовать внутривенного введения гипертонического физиологического раствора с тщательным контролем уровня натрия в сыворотке, чтобы избежать чрезмерной коррекции. [2]
SIADH был первоначально описан в 1957 году у двух человек с мелкоклеточным раком легких. [3]
Причины SIADH включают, среди прочего, состояния, которые нарушают регуляцию секреции АДГ в центральной нервной системе, опухоли, секретирующие АДГ, лекарства, повышающие секрецию АДГ. По оценкам, на рак приходится 24% случаев SIADH, причем 25% из этих причин связаны с мелкоклеточным раком легких . [2] Лекарства или наркотики являются причиной 18% случаев SIADH. Это связано с различными механизмами, включая: стимуляцию высвобождения АДГ ( опиаты , ифосфамид , винкристин , противоопухолевые препараты на основе платины и МДМА (также известный как экстази); усилители эффекта АДГ ( нестероидные противовоспалительные средства ); аналоги АДГ ( десмопрессин , окситоцин ); и активаторы рецептора вазопрессина 2 ( селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), галоперидол , карбамазепин , циклофосфамид и хлорпропамид [2] . Среди причин медикаментозного синдрома неадекватного антидиуреза являются антидепрессанты (особенно СИОЗС) . наиболее частый виновник [2] Нарушения или состояния центральной нервной системы (ЦНС) могут вызывать SIADH в 9% случаев, включая субарахноидальное кровоизлияние (56% причин ЦНС), операции на гипофизе (35% причин ЦНС), рак головного мозга, инфекции, инсульт и травма головы [2] В 17–60% случаев первоначально не обнаруживается причина неадекватного антидиуреза [2] .
Список распространенных причин приведен ниже: [5]
Обычно в организме происходят гомеостатические процессы, которые поддерживают концентрацию растворенных веществ в узком диапазоне как внутри, так и снаружи клеток. Процесс происходит следующим образом: в некоторых клетках гипоталамуса имеются осморецепторы , которые реагируют на гиперосмоляльность жидкостей организма, посылая сигнал задней доле гипофиза о секреции АДГ. [6] Это поддерживает концентрацию натрия в сыворотке крови (показатель концентрации растворенных веществ) на нормальном уровне, предотвращает гипернатриемию и отключает осморецепторы. [7] В частности, когда уровень натрия в сыворотке превышает 142 мэкв/л, секреция АДГ максимальна (а также стимулируется жажда); когда он ниже 135 мэкв/л, секреции нет. [8] АДГ активирует рецепторы V2 на базолатеральной мембране основных клеток собирательных трубочек почек, инициируя циклический АМФ-зависимый процесс, который завершается увеличением производства водных каналов (аквапорина 2) и их встраиванием в просветные мембраны клеток. [9]
Избыток АДГ вызывает неадекватное увеличение реабсорбции в почках воды, свободной от растворенных веществ («свободной воды»): избыток воды перемещается из дистальных извитых канальцев (ДКТ) и собирательных трубочек нефронов – посредством активации аквапоринов , места рецепторы АДГ – обратно в кровообращение . Это имеет два последствия. Во-первых, во внеклеточном жидкостном (ВКЖ) пространстве происходит разжижение растворенных веществ крови , вызывающее гипоосмоляльность , в том числе низкую концентрацию натрия — гипонатриемию . [Увеличения объема ECF не происходит, поскольку при его попытке расширения альдостерон подавляется и стимулируется предсердный натрийуретический пептид (ANP): оба этих гормона вызывают выведение почками изотонической жидкости ECF, достаточной для поддержания объема ECF на должном уровне. нормальный уровень.] Кроме того, практически одновременно с этими событиями ECF объем внутриклеточного пространства (ICF) увеличивается. Это связано с тем, что осмоляльность ECF (временно) меньше, чем у ICF; а поскольку вода легко проницаема для клеточных мембран, вода, не содержащая растворенных веществ, перемещается из отсека ECF в отсек ICF посредством осмоса : все клетки набухают. Набухание клеток головного мозга — отек мозга — вызывает различные неврологические нарушения, которые в острых и/или тяжелых случаях могут привести к судорогам , коме и смерти . [ нужна цитата ]
Нормальная функция АДГ в почках заключается в контроле количества воды, реабсорбируемой нефронами почек . АДГ действует в дистальной части почечных канальцев ( дистальных извитых канальцах ), а также в собирательных трубочках и вызывает задержку воды, но не растворенных веществ. Следовательно, активность АДГ эффективно разжижает кровь (уменьшая концентрацию растворенных веществ, таких как натрий ), вызывая гипонатриемию ; это усугубляется тем фактом, что организм реагирует на задержку воды снижением альдостерона , что приводит к еще большей потере натрия. По этой причине будет наблюдаться высокая экскреция натрия с мочой.
Нарушения, лежащие в основе синдрома неадекватной гиперсекреции антидиуретического гормона типа D, касаются лиц, у которых высвобождение и реакция вазопрессина нормальны, но обнаруживаются аномальная почечная экспрессия и транслокация аквапорина 2 или того и другого. [10]
Было высказано предположение, что это связано с аномалиями секреции секретина в головном мозге и что «секретин как нейросекреторный гормон задней доли гипофиза, таким образом, может быть долгожданным вазопрессин-независимым механизмом для решения загадки, которая озадачивает клиницистов». и физиологов на протяжении десятилетий». [10] Нарушений общего метаболизма натрия в организме нет. [11] Наблюдаются гипонатриемия и неадекватно концентрированная моча (U Osm >100 мОсм/л) [12]
Диагноз основывается на клинических и лабораторных данных о низкой осмоляльности сыворотки и низком уровне натрия в сыворотке. [13]
В анализе мочи выявляют высококонцентрированную мочу с высокой фракционной экскрецией натрия (высокое содержание натрия в моче по сравнению с натрием в сыворотке). [14] Предполагаемый диагноз основывается на уровне натрия в сыворотке ниже 138. Подтвержденный диагноз включает семь элементов: 1) снижение эффективной осмоляльности сыворотки - <275 мОсм/кг воды; 2) высокая концентрация натрия в моче - более 40 мэкв/л при адекватном потреблении соли с пищей; 3) отсутствие недавнего приема диуретиков; 4) нет признаков истощения или избытка объема ECF; 5) отсутствие признаков уменьшения объема артериальной крови - цирроза печени, нефроза или застойной сердечной недостаточности; 6) нормальная функция надпочечников и щитовидной железы; и 7) отсутствие признаков гипергликемии (сахарный диабет), гипертриглицеридемии или гиперпротеинии (миелома). [1]
Есть девять дополнительных особенностей: 1) низкий уровень АМК; 2) низкий уровень мочевой кислоты; 3) нормальный креатинин; 4) невозможность коррекции гипонатриемии внутривенным физиологическим раствором; 5) успешная коррекция гипонатриемии ограничением жидкости; 6) фракционная экскреция натрия >1%; 7) фракционная экскреция мочевины >55%; 8) испытание на аномальную водную нагрузку; и 9) повышенное AVP в плазме. [5]
Антидиуретический гормон (АДГ) выделяется задней долей гипофиза по ряду физиологических причин. У большинства людей с гипонатриемией, за исключением людей с чрезмерным потреблением воды ( полидипсия ) или потерей солей почками, причиной гипонатриемии будет повышенный уровень АДГ. Однако не у каждого человека с гипонатриемией и повышенным уровнем АДГ имеется SIADH. Один из подходов к диагностике состоит в том, чтобы разделить высвобождение АДГ на адекватное (не SIADH) и неадекватное (SIADH).
Соответствующее высвобождение АДГ может быть результатом гиповолемии, так называемого неосмотического триггера высвобождения АДГ. Это может быть истинная гиповолемия, возникающая в результате обезвоживания, когда потери жидкости замещаются свободной водой. Также может отмечаться гиповолемия, как при состояниях застойной сердечной недостаточности (ХСН) и циррозе печени, при которых почки воспринимают недостаток внутрисосудистого объема. Было показано, что гипонатриемия, вызванная соответствующим высвобождением АДГ (с точки зрения почек) как при ХСН, так и при циррозе печени, является независимым плохим прогностическим показателем смертности.
Соответствующее высвобождение АДГ также может быть результатом неосмотических триггеров. Такие симптомы, как тошнота/рвота и боль, являются важными причинами выброса АДГ. Комбинация осмотических и неосмотических триггеров высвобождения АДГ может адекватно объяснить гипонатриемию у большинства людей, госпитализированных с острым заболеванием, у которых обнаруживается гипонатриемия от легкой до умеренной степени. SIADH встречается реже, чем соответствующее высвобождение ADH. Хотя это следует учитывать при дифференциации, следует учитывать и другие причины. [15]
Синдром церебральной солевой потери (CSWS) также проявляется гипонатриемией , имеются признаки обезвоживания , по этой причине лечение диаметрально противоположно SIADH. Важно отметить, что CSWS может быть связан с субарахноидальным кровоизлиянием (САК), которое может потребовать дополнительного приема жидкости, а не ее ограничения, чтобы предотвратить повреждение головного мозга. [16]
Большинство случаев гипонатриемии у детей вызваны соответствующей секрецией антидиуретического гормона, а не SIADH или другой причиной. [17]
Управление SIADH зависит от наличия симптомов, тяжести гипонатриемии и ее продолжительности. Управление SIADH включает в себя: [5]
У 40% всех госпитализированных взрослых в возрасте 65 лет и старше наблюдается гипонатриемия, причем, по оценкам, 25-40% этих случаев обусловлены неадекватным антидиурезом. [2] Заболеваемость SIADH увеличивается с возрастом, причем наибольшему риску подвергаются жители домов престарелых. [20]
Посредством поражения мозгового вещества у животных Юнгманн и Мейер из Германии в 1913 году вызвали полиурию и увеличили выделение солей с мочой. Ограничение потребления воды не остановило полиурию, и соль, несмотря на это, продолжала выводиться с мочой. [21] .В 1936 году Макканс определил последствия истощения солей у нормального человека. Было обнаружено, что пациенты с внепочечной потерей соли, осложненной гипонатриемией, являются обычным явлением, и в соответствии с описанием Макканса они выделяют мочу практически без натрия. [22] В 1950 году Sims и др. опубликовали свою работу, в которой предположили наблюдаемую связь между гипонатриемией и туберкулезом легких. Их работа предположила, что первичное снижение осмолярности клеток может быть инициирующим фактором развития этого нового синдрома (позже названного SIADH). Повышенная экскреция натрия при субнормальных концентрациях этого иона в сыворотке может представлять собой попытку снизить внеклеточный тонус, чтобы соответствовать пониженной клеточной осмолярности. Реакция эозинопении на адреналин и способность снижать экскрецию натрия в режиме без соли помогают дифференцировать этот синдром от болезни Аддисона . [23] Почти через столетие после новаторской работы Клода Бернара (1813-1878) на животных Питерс и др. в 1950 году сообщили о трех пациентах, наблюдавшихся в Йельской больнице Нью-Хейвена с гипонатриемией, связанной с различными церебральными патологиями и тяжелым обезвоживанием. У каждого пациента потери натрия с мочой сохранялись, несмотря на гипонатриемию и диету с высоким содержанием соли. Все три пациента не смогли предотвратить потерю натрия с мочой, несмотря на низкие уровни натрия в сыворотке и отсутствие признаков внепочечной потери натрия. Их гипонатриемия ответила на соляную терапию. Они предположили, что это свидетельствует о наличии внегипофизарной структуры головного мозга, опосредующей нормальный метаболизм натрия, но не были уверены в ее местоположении или механизме действия. В последующей статье группы из Йельского университета гипонатриемия при неврологических заболеваниях была объяснена SIADH. [24] В 1952 году Welt и др. описали еще шесть пациентов с поражениями головного мозга, у которых наблюдалось тяжелое клиническое обезвоживание, гипонатриемия, отрицательный баланс натрия, но без задержки калия. Все они ответили на введение хлорида натрия, но введение предшественника альдостерона 11-дезоксикортикостерона не обратило вспять потерю натрия почками. Авторы считали, что ни гипофизарная, ни надпочечниковая недостаточность не задействованы, но прямой нервный контроль реабсорбции натрия в проксимальных канальцах почек был нарушен. [25]В 1953 году Leaf и др. продемонстрировали, что экзогенное введение антидиуретического гормона вазопрессина приводит к гипонатриемии и натрийурезу, зависящему от задержки воды и увеличения веса. Это не было «солевой тратой»; это был физиологический ответ на увеличение внутрисосудистого объема. В других исследованиях того времени было показано, что введение вазопрессина-АДГ нормальным людям приводит к задержке воды и потере электролитов (в первую очередь натрия) с мочой. [26] Уильям Шварц (1922–2009) учился в Университете Дьюка после службы в армии США во время Второй мировой войны. Он заметил, что сульфаниламид увеличивает выведение натрия у пациентов с сердечной недостаточностью. Это наблюдение послужило основой для открытия и разработки современных мочегонных препаратов. Фредерик Барттер (1914–1983) работал над гормонами, влияющими на почки, что привело к открытию синдрома неадекватного антидиуретического гормона (SIADH) в 1957 году и синдрома Барттера в 1963 году. Синдром Шварца-Барттера назван в честь этих двух ученых. Первые сообщения о гипонатриемии и потере натрия почками, корригируемых ограничением жидкости, у пациентов с бронхогенной карциномой были опубликованы Bartter. В то время прямых измерений вазопрессина не проводилось. [27] Вкратце, это состояние было впервые описано в отдельных учреждениях Уильямом Шварцем и Фредериком Барттером у двух человек с раком легких . [28] [3] Критерии были разработаны Шварцем и Бартером в 1967 году и с тех пор остались неизменными. [28] [29]
Это состояние иногда называют по именам авторов первого сообщения: синдром Шварца-Барттера . [30] Поскольку не все люди с этим синдромом имеют повышенный уровень вазопрессина, термин «синдром неадекватного антидиуреза» (SIAD) был предложен как более точное описание этого состояния. [31]