Синдром 3C — редкое заболевание, симптомы которого включают пороки сердца , гипоплазию мозжечка и краниальный дисморфизм. Впервые он был описан в медицинской литературе в 1987 году Ритшером и Шинцелем, в честь которых это расстройство иногда и называют.
Классическая триада симптомов, определяющая синдром 3C, включает определенные пороки сердца, гипоплазию (недоразвитие) мозжечка и черепные дисморфизмы, которые могут принимать различные формы. Сердечные пороки и черепные дисморфизмы неоднородны у людей, которые все классифицируются как имеющие синдром Ритчера-Шинцеля. [2]
Пороки сердца, часто наблюдаемые при синдроме Ритчера-Шинцеля, связаны с эндокардиальной подушкой и являются наиболее важным фактором в определении диагноза. Митральный клапан и трехстворчатый клапан сердца могут быть деформированы, атриовентрикулярный канал может быть полным вместо того, чтобы развиться в межпредсердную перегородку и межжелудочковую перегородку , и конотрункальные пороки сердца, которые включают тетраду Фалло , двойной выход правого желудочка , транспозицию магистральных сосудов , [2] и гипопластический синдром левого сердца . Аортальный стеноз и легочный стеноз также связаны с синдромом 3C. [3]
Черепные дисморфизмы, связанные с синдромом 3C, неоднородны и включают в себя степень макроцефалии , большой передний родничок , особенно выступающие затылок и лоб, глазной гипертелоризм (широко расставленные глаза), косые глазные щели , волчью пасть , вдавленную переносицу, волчью пасть с сопутствующим раздвоенным язычком , [2] низко посаженные уши, микрогнатию (необычно маленькую челюсть), [4] брахицефалию (уплощенную голову) и глазную колобому . [3] Низко посаженные уши являются наиболее распространенным краниальным дисморфизмом, наблюдаемым при синдроме 3C, а глазная колобома является наименее распространенным из несопутствующих симптомов (наименее распространенным является расщелина губы, сочетающаяся с расщелиной неба). [5]
Черепные дисплазии, связанные с синдромом 3C, также отражаются на мозге. Помимо гипоплазии мозжечка, кисты обычно обнаруживаются в задней черепной ямке , желудочки и большая цистерна расширены/увеличены, и присутствует мальформация Денди-Уокера . Это отражается в задержках развития, типичных для этого заболевания. [4] [5] У 75% детей с синдромом 3C наблюдается мальформация Денди-Уокера и гидроцефалия . [6]
Признаки и симптомы в других системах организма также связаны с синдромом 3C. В скелетной системе могут отсутствовать ребра, а также могут присутствовать полупозвонки , синдактилия (сращение пальцев вместе) и клинодактилия (искривление пятого пальца). [3] [6] В желудочно-кишечной и мочеполовой системах могут существовать анальная атрезия , гипоспадия (неправильное расположение уретры ) и гидронефроз . Гипоплазия надпочечников и дефицит гормона роста являются связанными эндокринными последствиями синдрома Ритчера-Шинцеля. [3] Также сообщалось о некотором иммунодефиците в связи с синдромом 3C. [6] Многие дети с этим расстройством умирают в младенчестве из-за тяжелого врожденного порока сердца. [4] Пробанд из оригинального исследования Ритшера и Шинцеля был еще жив в возрасте 21 года. [7] У плода с синдромом 3C может быть пуповина с одной пупочной артерией вместо двух. [3] [7]
Синдром 3C — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией на длинном плече хромосомы 8 в 8q24.13, локусе для KIAA0196 , [4] гена белка штрумпеллина . Штрумпеллин высоко экспрессируется в клетках скелетных мышц , и мутации в нем также связаны со спастической параплегией . Штрумпеллин участвует в эндосомальном транспорте и процессах гибели клеток . [8] Мутация происходит в месте сплайсинга и вызывает существенное снижение количества штрумпеллина, вырабатываемого клеткой. Фенотип похож на синдром делеции 6pter-p24 и синдром делеции 6p25, но имеет другую этиологию. [4] [7]
Поскольку синдром 3С является аутосомно-рецессивным заболеванием, у родителей, у одного ребенка которого есть это заболевание, вероятность рождения еще одного ребенка с этим заболеванием составляет 25%. [4]
Симптомы синдрома 3C и синдрома Жубера частично совпадают . Синдром Жубера часто проявляется похожей гипоплазией мозжечка и ее последствиями, включая гиперпноэ , атаксию , изменения в движении глаз и расщелину губы и неба. Иногда синдром Жубера включает пороки сердца. Синдром Брахмана-де Ланге также необходимо дифференцировать от синдрома 3C. Он проявляется похожими краниофациальными и сердечными аномалиями и может включать фенотип Денди-Уокера, что затрудняет его различение. Мальформация Денди-Уокера также иногда наблюдается при синдроме Эллиса-Ван Кревельда , который характеризуется пороками сердца и деформированным альвеолярным гребнем . [5] Многие расстройства включают фенотип Денди-Уокера, и поэтому он не является патогномоничным для синдрома 3C. [10]
Синдром CHARGE также может быть неправильно диагностирован. Это связано с тем, что и синдром CHARGE, и синдром 3C имеют общие симптомы колобом глаз, сердечных дефектов, задержки роста и незначительных аномалий лица. [2]
Синдром Коффина–Сириса проявляется деформациями пятого пальца и врожденными пороками сердца. Он отличается от синдрома 3C различиями в лицевых дисморфизмах. [6]
Исход этого заболевания зависит от тяжести сердечных дефектов. Примерно 1 из 3 детей с этим диагнозом требуют шунтирования из-за гидроцефалии , которая часто является следствием. Некоторым детям требуется дополнительная помощь или терапия из-за задержки психомоторного и речевого развития, включая гипотонию . [2]
Прогнозы для синдрома 3C сильно различаются в зависимости от конкретной совокупности симптомов, наблюдаемых у человека. Как правило, тяжесть прогноза коррелирует с тяжестью сердечных аномалий. Для детей с менее тяжелыми сердечными аномалиями прогноз развития зависит от имеющихся мозжечковых аномалий. Тяжелая мозжечковая гипоплазия связана с задержками роста и речи, а также гипотонией и общими недостатками роста. [5]
Синдром 3C встречается очень редко, менее чем у 1 новорожденного на миллион. [2] Из-за кровного родства из-за эффекта основателя он гораздо более распространен в отдаленной деревне коренных народов в Манитобе , где 1 из 9 человек является носителем рецессивного гена. [4]
Синдром был впервые описан в 1987 году у двух сестёр, у которых были схожие краниофациальные аномалии, фенотип Денди-Уокера и врождённые аномалии сердца. Ни один из родителей не был затронут, что указывает на то, что расстройство передавалось по аутосомно-рецессивному типу. [4] [11] Симптомы синдрома были дополнительно уточнены в 1989 году, когда был описан третий случай синдрома с похожими краниофациальными аномалиями, как в первых двух случаях, дефектом межжелудочковой перегородки и увеличением большой цистерны и четвёртого желудочка мозга. [5]
Животные модели синдрома 3C не были созданы; однако штрумпеллин является высококонсервативным белком, имеющим 12 известных гомологов и 83 известных ортолога . [8]