stringtranslate.com

Бензилхлорформиат

Бензилхлорформиат , также известный как бензилхлоркарбонат или Z-хлорид , является бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты . Его также можно описать как хлорид бензилоксикарбонильной (Cbz или Z) группы. В чистом виде это чувствительная к воде маслянистая бесцветная жидкость, хотя неочищенные образцы обычно выглядят желтыми. Он обладает характерным резким запахом и разлагается при контакте с водой.

Это соединение было впервые получено Леонидасом Зервасом в начале 1930-х годов, который использовал его для введения бензилоксикарбонильной защитной группы , которая стала основой карбоксибензильного метода Бергмана-Зерваса синтеза пептидов, разработанного им совместно с Максом Бергманом . [1] [2] Это был первый успешный метод контролируемого химического синтеза пептидов , и в течение двадцати лет он был доминирующей процедурой, используемой во всем мире до 1950-х годов. [1] По сей день бензилхлорформиат часто используется для защиты аминогруппы .

Подготовка

Соединение получают в лаборатории путем обработки бензилового спирта фосгеном :

PhCH 2 OH + COCl 2 → PhCH 2 OC(O)Cl + HCl

Фосген используется в избытке, чтобы минимизировать образование карбоната ( PhCH 2 O) 2 C=O. [3]

Использование фосгена в лабораторных условиях несет в себе очень большую опасность для здоровья и было причиной хронических заболеваний легких у пионеров использования этого соединения, таких как Зервас. [4]

Аминовая защита

Бензилхлорформиат обычно используется в органическом синтезе для введения бензилоксикарбонильной (ранее называвшейся карбоксибензильной) защитной группы для аминов . Защитная группа сокращенно обозначается Cbz или Z (в честь первооткрывателя Зерваса ), отсюда и альтернативное сокращенное обозначение для бензилхлорформиата как Cbz-Cl или Z-Cl.

Бензилоксикарбонил является ключевой защитной группой для аминов , подавляя нуклеофильные и основные свойства неподеленной пары N. Это свойство «маскировки реактивности», наряду со способностью предотвращать рацемизацию Z-защищенных аминов, сделало группу Z основой синтеза олигопептидов Бегмана-Зерваса ( 1932), где для защиты N -конца последовательно растущей олигопептидной цепи выполняется следующая общая реакция : [1] [2]

Эта реакция была воспринята как «революция» и, по сути, положила начало отдельной области химии синтетических пептидов. [1] Она оставалась непревзойденной по полезности для синтеза пептидов до начала 1950-х годов, когда были разработаны методологии смешанного ангидрида и активного эфира.

Хотя реакция больше не используется для пептидов, она, тем не менее, очень распространена для защиты аминов в других приложениях в органическом синтезе и общем синтезе . Обычные процедуры для достижения защиты, начиная с бензилхлорформиата, включают:

Альтернативно, группа Cbz может быть получена путем реакции изоцианата с бензиловым спиртом (как в перегруппировке Курциуса ).

Снятие защиты

Гидрогенолиз в присутствии различных катализаторов на основе палладия является обычным методом снятия защиты. [1] [7] Палладий на угле является типичным. [8]

В качестве альтернативы использовались HBr и сильные кислоты Льюиса, при условии, что для высвобождаемого бензильного карбокатиона предусмотрена ловушка. [9]

При обработке защищенного амина одним из вышеперечисленных методов ( например , каталитическим гидрированием или кислотной обработкой) образуется конечная карбаминовая кислота , которая затем легко декарбоксилируется с образованием свободного амина.

Также можно использовать 2-меркаптоэтанол в присутствии фосфата калия в диметилацетамиде . [10]

Ссылки

  1. ^ abcde Katsoyannis, PG, ред. (1973). Химия полипептидов. Нью-Йорк: Plenum Press. doi :10.1007/978-1-4613-4571-8. ISBN 978-1-4613-4571-8. S2CID  35144893. Архивировано из оригинала 2022-10-13 . Получено 2021-04-01 .
  2. ^ abc Бергманн, Макс ; Зервас, Леонидас (1932). «Über ein allgemeines Verfahren der Peptid-Synthese» [Об общем методе синтеза пептидов]. Берихте дер немецкое химическое общество . 65 (7): 1192–1201. дои : 10.1002/cber.19320650722.
  3. ^ Хаф, Л.; Приддл, Дж. Э. (1961). «Карбонатные производные метилового α- D -маннопиранозида и D -маннозы». J. Chem. Soc . 1961 : 3178–3181. doi :10.1039/JR9610003178.
  4. ^ Теодоракопулос, И.; Цацас, Г. (1981). «Посвящение профессору Л. Зервасу (из протоколов Афинской академии)». Лаборатория органической химии (на греческом языке). Афинский университет, химический факультет. Архивировано из оригинала 2021-12-19 . Получено 31 марта 2021 .
  5. ^ Dymicky, M. (1989-02-01). «Подготовка метиловых и этиловых эфиров карбобензокси -L -тирозина и соответствующих гидразидов карбобензокси». Organic Preparations and Procedures International . 21 (1): 83–90. doi :10.1080/00304948909356350. ISSN  0030-4948.
  6. ^ Aggarwal, Varinder K.; Humphries, Paul S.; Fenwick, Ashley (1999). "Формальный асимметричный синтез анатоксина-a с использованием стратегии энантиоселективной депротонации на восьмичленном кольце". Angewandte Chemie International Edition . 38 (13–14): 1985–1986. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(19990712)38:13/14<1985::AID-ANIE1985>3.0.CO;2-7. PMID  34182674.
  7. ^ Якубке, Ханс-Дитер; Севальд, Норберт (2008). Пептиды от А до Я: Краткая энциклопедия. Джон Уайли и сыновья. ISBN 978-3-527-62117-0.
  8. ^ Фелпен, Франсуа-Ксавье; Фуке, Эрик (2010-11-02). «Полезный, надежный и безопасный протокол для гидрирования и гидрогенолиза O-бензильных групп: In Situ подготовка активного катализатора Pd 0 /C с хорошо определенными свойствами». Химия – Европейский журнал . 16 (41): 12440–12445. doi :10.1002/chem.201001377. ISSN  1521-3765. PMID  20845414.
  9. ^ Теодора В. Грин; Питер ГМ Вутс (1999). Защитные группы в органическом синтезе (3-е изд.). J. Wiley. ISBN 978-0-471-16019-9.
  10. ^ Скаттолин, Томас; Гарбауи, Тауфик; Чен, Ченг-и (2022). «Нуклеофильное снятие защиты с карбамата с помощью 2-меркаптоэтанола». Organic Letters . 24 (20): 3736–3740. doi :10.1021/acs.orglett.2c01410. PMID  35559611. S2CID  248776636.

Внешние ссылки