Система вознаграждения ( мезокортиколимбическая цепь) представляет собой группу нейронных структур, отвечающих за значимость стимулов (т. е. «желание»; желание или тяга к вознаграждению и мотивации), ассоциативное обучение (в первую очередь положительное подкрепление и классическое обусловливание ) и положительно валентное обучение. эмоции , особенно те, в которых основным компонентом является удовольствие (например, радость , эйфория и экстаз ). [1] [2] Награда — это привлекательное и мотивационное свойство стимула, вызывающее аппетитное поведение, также известное как поведение приближения и завершенное поведение. [1] Поощряющий стимул описывается как «любой стимул, объект, событие, действие или ситуация, которая потенциально может заставить нас приблизиться и употребить его, по определению является наградой». [1] В оперантном обусловливании стимулы вознаграждения действуют как положительное подкрепление ; [3] однако справедливо и обратное утверждение: положительное подкрепление вознаграждается. [3] [4]
Система вознаграждения мотивирует животных приближаться к стимулам или совершать действия, повышающие физическую форму (секс, высокоэнергетическая пища и т. д.). Выживание большинства видов животных зависит от максимального контакта с полезными раздражителями и минимизации контакта с вредными раздражителями. Познание, основанное на вознаграждении, повышает вероятность выживания и воспроизводства, вызывая ассоциативное обучение, вызывая подход и законченное поведение, а также вызывая положительно валентные эмоции. [3] Таким образом, вознаграждение — это механизм, который развился, чтобы помочь повысить адаптивную приспособленность животных. [8] При наркозависимости некоторые вещества чрезмерно активируют цепь вознаграждения, что приводит к компульсивному поведению, связанному с поиском веществ, в результате синаптической пластичности этой цепи. [9]
Первичные вознаграждения представляют собой класс стимулов вознаграждения, которые способствуют выживанию человека и потомства , и они включают гомеостатические (например, вкусная еда ) и репродуктивные (например, сексуальный контакт и родительский вклад ) вознаграждения. [1] [10] Внутренние вознаграждения — это безусловные вознаграждения, которые привлекательны и мотивируют поведение, поскольку по своей сути доставляют удовольствие. [1] Внешние награды (например, деньги или победа любимой спортивной команды в игре) — это обусловленные награды, которые привлекательны и мотивируют поведение, но не приносят удовольствия по своей сути. [1] [11] Внешние вознаграждения получают свою мотивационную ценность в результате усвоенной ассоциации (т. е. обусловленности) с внутренними вознаграждениями. [1] Внешние вознаграждения также могут вызывать удовольствие (например, эйфорию от выигрыша больших денег в лотерею) после того, как они классически обусловлены внутренними вознаграждениями. [1]
В нейробиологии система вознаграждения представляет собой совокупность структур мозга и нейронных путей, которые отвечают за познание, связанное с вознаграждением, включая ассоциативное обучение (в первую очередь классическое обусловливание и оперантное подкрепление ), значимость стимулов (т. е. мотивацию и «желание», желание или жажда вознаграждения), а также эмоции положительной валентности , особенно эмоции, связанные с удовольствием (т. е. гедонистическое «пристрастие»). [3] [2]
Термины, которые обычно используются для описания поведения, связанного с «желанием» или компонентом желания вознаграждения, включают аппетитное поведение, поведение приближения, подготовительное поведение, инструментальное поведение, упреждающее поведение и поиск. [12] Термины, которые обычно используются для описания поведения, связанного с компонентом вознаграждения «симпатия» или удовольствие, включают в себя законченное поведение и поведение принятия. [12]
Тремя основными функциями вознаграждений являются их способность:
Структуры мозга, составляющие систему вознаграждения, расположены преимущественно внутри корково-базальных ганглиев-таламо-кортикальной петли ; [13] часть петли базальных ганглиев управляет активностью системы вознаграждения. [13] Большинство путей, которые соединяют структуры внутри системы вознаграждения, представляют собой глутаматергические интернейроны , ГАМКергические средние шипиковые нейроны (MSN) и дофаминергические проекционные нейроны , [13] [14] , хотя вносят свой вклад и другие типы проекционных нейронов (например, орексинергические проекционные нейроны) . ). Система вознаграждения включает вентральную покрышку , вентральное полосатое тело (т. е. прилежащее ядро и обонятельный бугорок ), дорсальное полосатое тело (т. е. хвостатое ядро и скорлупу ), черную субстанцию (т. е. компактную и сетчатую части ), префронтальную кору , передняя поясная извилина , островковая кора , гиппокамп , гипоталамус (в частности, орексинергическое ядро в латеральном гипоталамусе ), таламус (множественные ядра), субталамическое ядро , бледный шар (как внешний , так и внутренний ), вентральный бледный шар , парабрахиальное ядро , миндалевидное тело и оставшаяся часть расширенной миндалевидного тела . [2] [13] [15] [16] [17] Ядро дорсального шва и мозжечок , по-видимому, модулируют некоторые формы познания, связанного с вознаграждением (например, ассоциативное обучение , мотивационная значимость и положительные эмоции ), а также поведение. [18] [19] [20] Латеродорсальное тегментальное ядро (LDT) , педункулопонтинное ядро (PPTg) и латеральная хабенула (LHb) (как прямо, так и косвенно через ростромедиальное тегментальное ядро (RMTg) ) также способны вызывать аверсивную заметность . и значимость стимуловчерез их проекции в вентральную покрышку (ВТА). [21] LDT и PPTg посылают глютаминергические проекции в VTA, которые образуют синапс на дофаминергических нейронах, оба из которых могут вызывать стимулирующую значимость. LHb посылает глютаминергические проекции, большинство из которых синапсируют на ГАМКергических нейронах RMTg, что, в свою очередь, вызывает ингибирование дофаминергических нейронов VTA, хотя некоторые проекции LHb заканчиваются на интернейронах VTA. Эти проекции LHb активируются как аверсивными стимулами, так и отсутствием ожидаемого вознаграждения, а возбуждение LHb может вызвать отвращение. [22] [23] [24]
Большинство дофаминовых путей (т.е. нейронов, которые используют нейромедиатор дофамин для связи с другими нейронами), выходящих из вентральной области покрышки, являются частью системы вознаграждения; [13] в этих путях дофамин действует на D1-подобные рецепторы или D2-подобные рецепторы, стимулируя (D1-подобно) или ингибируя (D2-подобно) выработку цАМФ . [25] ГАМКергические средние шипиковые нейроны полосатого тела также являются компонентами системы вознаграждения. [13] Ядра глутаматергической проекции в субталамическом ядре, префронтальной коре, гиппокампе, таламусе и миндалевидном теле соединяются с другими частями системы вознаграждения через глутаматные пути. [13] Медиальный пучок переднего мозга , который представляет собой набор множества нервных путей, которые опосредуют вознаграждение за стимуляцию мозга (т. е. вознаграждение, полученное в результате прямой электрохимической стимуляции латерального гипоталамуса ), также является компонентом системы вознаграждения. [26]
Существуют две теории относительно активности прилежащего ядра и поколения симпатий и желаний. Гипотеза торможения (или гиперполяризации) предполагает, что прилежащее ядро оказывает тоническое тормозящее воздействие на нижележащие структуры, такие как вентральный паллидум, гипоталамус или вентральная область покрышки, и что при ингибировании MSN в прилежащем ядре (NAcc) эти структуры возбуждаются». «высвобождение» поведения, связанного с вознаграждением. В то время как агонисты рецепторов ГАМК способны вызывать реакции «приязни» и «желания» в прилежащем ядре, глутаминергические сигналы от базолатеральной миндалины , вентрального гиппокампа и медиальной префронтальной коры могут стимулировать выраженность стимулов. Более того, хотя большинство исследований показывают, что нейроны NAcc уменьшают возбуждение в ответ на вознаграждение, ряд исследований обнаруживает противоположную реакцию. Это привело к выдвижению гипотезы расторможения (или деполяризации), которая предполагает, что возбуждение или нейроны NAcc или, по крайней мере, некоторые их подмножества управляют поведением, связанным с вознаграждением. [2] [27] [28]
После почти 50 лет исследований вознаграждения за стимуляцию мозга эксперты подтвердили, что десятки участков мозга поддерживают внутричерепную самостимуляцию . К регионам относятся латеральный гипоталамус и медиальные пучки переднего мозга, которые особенно эффективны. Стимуляция там активирует волокна, образующие восходящие пути; Восходящие пути включают мезолимбический дофаминовый путь , который проецируется от вентральной покрышки к прилежащему ядру . Существует несколько объяснений того, почему мезолимбический путь дофамина играет центральную роль в цепях, обеспечивающих вознаграждение. Во-первых, наблюдается заметное увеличение высвобождения дофамина по мезолимбическому пути, когда животные участвуют в внутричерепной самостимуляции. [8] Во-вторых, эксперименты постоянно показывают, что вознаграждение за стимуляцию мозга стимулирует усиление путей, которые обычно активируются естественными вознаграждениями , а вознаграждение за лекарства или внутричерепная самостимуляция могут вызвать более мощную активацию центральных механизмов вознаграждения, поскольку они напрямую активируют центр вознаграждения. а не через периферические нервы . [8] [29] [30] В-третьих, когда животным вводят наркотики, вызывающие привыкание, или они занимаются естественно полезным поведением, таким как кормление или сексуальная активность, в прилежащем ядре происходит заметное высвобождение дофамина. [8] Однако дофамин — не единственное соединение, отвечающее за вознаграждение в мозге.
Вентральная покрышка
Полосатое тело (Nucleus Accumbens)
Префронтальная кора
Гиппокамп
Миндалевидное тело
Удовольствие является компонентом вознаграждения, но не все вознаграждения доставляют удовольствие (например, деньги не вызывают удовольствия, если эта реакция не обусловлена). [1] Стимулы, которые доставляют удовольствие по природе и, следовательно, привлекательны, известны как внутренние вознаграждения , тогда как стимулы, которые привлекательны и мотивируют поведение, но не доставляют удовольствия по своей сути, называются внешними вознаграждениями . [1] Внешние вознаграждения (например, деньги) вознаграждаются в результате усвоенной ассоциации с внутренним вознаграждением. [1] Другими словами, внешние вознаграждения действуют как мотивационные магниты, которые вызывают реакции «желания», но не «нравятся» после их приобретения. [1]
Система вознаграждения содержит центры удовольствия или гедонистические «горячие точки », то есть структуры мозга, которые опосредуют реакции удовольствия или «приязни» от внутренних вознаграждений. По состоянию на октябрь 2017 года [обновлять]гедонические горячие точки были идентифицированы в подотделах оболочки прилежащего ядра , вентрального паллидума , парабрахиального ядра , орбитофронтальной коры (ОФК) и островковой коры . [2] [17] [39] Горячая точка внутри оболочки прилежащего ядра расположена в ростродорсальном квадранте медиальной оболочки, тогда как гедоническая холодная точка расположена в более задней области. Задний вентральный паллидум также содержит гедоническую горячую точку, а передний вентральный паллидум содержит гедонистическую холодную точку. У крыс микроинъекции опиоидов , эндоканнабиноидов и орексина способны усиливать реакции симпатии в этих «горячих точках». [2] Было продемонстрировано, что гедонистические горячие точки, расположенные в передней и задней островковой части островка, реагируют на орексин и опиоиды у крыс, как и перекрывающиеся гедонические холодные точки в передней островковой и задней островковой части. [39] С другой стороны, было продемонстрировано, что горячая точка парабрахиального ядра реагирует только на агонисты бензодиазепиновых рецепторов. [2]
Гедонистические «горячие точки» функционально связаны: активация одной «горячей точки» приводит к привлечению других, о чем свидетельствует индуцированная экспрессия c -Fos , непосредственно раннего гена . Более того, подавление одной горячей точки приводит к притуплению эффектов активации другой горячей точки. [2] [39] Таким образом, считается, что одновременная активация каждой гедонистической горячей точки в системе вознаграждения необходима для создания ощущения сильной эйфории . [40]
Выраженность стимула - это атрибут «желания» или «желания», который включает мотивационный компонент, который присваивается вознаграждающему стимулу оболочкой прилежащего ядра (оболочка NAcc). [1] [41] [42] Степень нейротрансмиссии дофамина в оболочку NAcc по мезолимбическому пути тесно коррелирует с величиной значимости стимулов для вознаграждения. [41]
Активация дорсо-ростральной области прилежащего ядра коррелирует с увеличением желания без одновременного увеличения симпатии. [43] Однако дофаминергическая нейротрансмиссия в оболочку прилежащего ядра отвечает не только за аппетитную мотивационную значимость (т. е. стимулирующую значимость) в направлении вознаграждающих стимулов, но также и за аверсивную мотивационную значимость, которая направляет поведение в сторону от нежелательных стимулов. [12] [44] [45] В дорсальном полосатом теле активация D1, экспрессирующего MSN, вызывает аппетитный стимул, в то время как активация D2, экспрессирующего MSN, вызывает отвращение. В NAcc такая дихотомия не так очевидна, и активация MSN D1 и D2 достаточна для усиления мотивации, [46] [47], вероятно, за счет растормаживания VTA посредством ингибирования вентрального паллидума. [48] [49]
Теория стимулирования-сенсибилизации Робинсона и Берриджа 1993 года предположила, что вознаграждение содержит отдельные психологические компоненты: желание (стимул) и симпатия (удовольствие). Чтобы объяснить увеличение контакта с определенным стимулом, таким как шоколад, действуют два независимых фактора – наше желание иметь шоколад (желание) и эффект удовольствия от шоколада (нравится). По мнению Робинсона и Берриджа, желание и симпатия — это два аспекта одного и того же процесса, поэтому вознаграждения обычно желательны и нравятся в одинаковой степени. Однако желания и симпатии также меняются независимо при определенных обстоятельствах. Например, крысы, которые не едят после получения дофамина (испытывая потерю желания есть), ведут себя так, как будто им все еще нравится еда. В другом примере активированные электроды самостимуляции в латеральном гипоталамусе крыс повышают аппетит, но также вызывают более неблагоприятные реакции на такие вкусы, как сахар и соль; по-видимому, стимуляция усиливает желание, но не симпатию. Такие результаты показывают, что система вознаграждения крыс включает независимые процессы желания и симпатии. Считается, что компонент желания контролируется дофаминергическими путями , тогда как компонент симпатии, как полагают, контролируется системами опиат-ГАМК-эндоканнабиноиды. [8]
Кубс и Ле Моал предположили, что существует отдельная цепь, ответственная за ослабление поведения, направленного на получение вознаграждения, которую они назвали цепью анти-награды. Этот компонент действует как тормоз в цепи вознаграждения, тем самым предотвращая чрезмерную погоню за едой, сексом и т. д. В эту цепь вовлечены несколько частей миндалевидного тела (ядро ложа терминальной полоски, центральное ядро), прилежащее ядро и сигнальное ядро. молекулы, включая норадреналин, кортикотропин-высвобождающий фактор и динорфин. [50] Предполагается также, что эта цепь опосредует неприятные компоненты стресса и, таким образом, считается, что она участвует в возникновении зависимости и абстиненции. В то время как цепь вознаграждения опосредует первоначальное положительное подкрепление, участвующее в развитии зависимости, именно схема анти-награды позже доминирует через отрицательное подкрепление, которое мотивирует стремление к поощрительным стимулам. [51]
Поощрительные стимулы могут стимулировать обучение как в форме классического обусловливания (павловское обусловливание), так и в форме оперантного обусловливания (инструментальное обусловливание) . В классическом обусловливании вознаграждение может действовать как безусловный стимул, который, когда он связан с условным стимулом, заставляет условный стимул вызывать как скелетно-мышечные (в форме простого подхода и поведения избегания), так и вегетативные реакции. При оперантном обусловливании вознаграждение может действовать как подкрепление , поскольку оно усиливает или поддерживает действия, которые ведут к нему самому. [3] Приобретенное поведение может быть чувствительным, а может и не быть чувствительным к ценности результатов, к которым оно приводит; поведение, которое чувствительно к непредвиденным обстоятельствам результата выполнения действия, а также к ценности результата, является целенаправленным , в то время как вызываемые действия, которые нечувствительны к непредвиденным обстоятельствам или ценности, называются привычками . [52] Считается, что это различие отражает две формы обучения: свободное от моделей и основанное на моделях. Бесплатное обучение модели предполагает простое кэширование и обновление значений. Напротив, обучение на основе моделей предполагает хранение и построение внутренней модели событий, которая позволяет делать выводы и гибко прогнозировать. Хотя павловское обусловливание обычно считается свободным от моделей, значимость стимула, приписываемая условному стимулу, является гибкой по отношению к изменениям во внутренних мотивационных состояниях. [53]
Различные нейронные системы отвечают за учебные связи между стимулами и результатами, действиями и результатами, а также стимулами и реакциями. Хотя классическое обусловливание не ограничивается системой вознаграждения, для улучшения инструментальной производительности с помощью стимулов (т. е. инструментальной передачи по Павлову ) требуется прилежащее ядро. Привычное и целенаправленное инструментальное обучение зависит от латерального и медиального полосатого тела соответственно. [52]
Во время инструментального обучения противоположные изменения в соотношении АМРА- рецепторов и NMDA- рецепторов и фосфорилированной ERK происходят в MSN D1 - типа и D2 - типа, которые составляют прямой и непрямой пути соответственно. [54] [55] Эти изменения в синаптической пластичности и сопутствующем обучении зависят от активации стриарных рецепторов D1 и NMDA. Внутриклеточный каскад, активируемый рецепторами D1, включает в себя рекрутирование протеинкиназы А и, в результате фосфорилирования DARPP-32 , ингибирование фосфатаз, которые деактивируют ERK. Рецепторы NMDA активируют ERK через другой, но взаимосвязанный путь Ras-Raf-MEK-ERK . Сама по себе активация ERK, опосредованная NMDA, является самоограниченной, поскольку активация NMDA также ингибирует опосредованное PKA ингибирование фосфатаз, деактивирующих ERK. Однако когда каскады D1 и NMDA совместно активируются, они работают синергетически, и результирующая активация ERK регулирует синаптическую пластичность в форме реструктуризации позвоночника, транспорта рецепторов AMPA, регуляции CREB и повышения клеточной возбудимости посредством ингибирования Kv4.2 . [56] [57] [58]
ΔFosB (DeltaFosB) – фактор транскрипции гена – сверхэкспрессия в средних шипистых нейронах D1-типа прилежащего ядра является важнейшим общим фактором практически всех форм зависимости (т. е. поведенческих зависимостей и наркомании ), который индуцирует связанное с зависимостью поведение и нейронная пластичность . [6] [59] [60] [61] В частности, ΔFosB способствует самостоятельному приему , повышению сенсибилизации вознаграждения и эффектам перекрестной сенсибилизации вознаграждения среди конкретных наркотиков и поведения, вызывающего привыкание. [6] [59] [60] [62] [63] Также известно, что некоторые эпигенетические модификации хвостов гистоновых белков (т.е. модификации гистонов) в определенных областях мозга играют решающую роль в молекулярной основе зависимостей . [61] [64] [65] [66]
Наркотики и поведение, вызывающие привыкание, вознаграждают и подкрепляют (т. е. вызывают привыкание ) из-за их воздействия на путь вознаграждения дофамина . [16] [67]
Латеральный гипоталамус и медиальный пучок переднего мозга были наиболее часто изучаемым местом вознаграждения за стимуляцию мозга, особенно в исследованиях влияния лекарств на вознаграждение за стимуляцию мозга. [68] Нейромедиаторной системой, которая наиболее четко идентифицируется с вызывающим привыкание действием наркотиков, является мезолимбическая дофаминовая система с ее эфферентными мишенями в прилежащем ядре и локальными ГАМКергическими афферентами. Действие амфетамина и кокаина, связанное с вознаграждением, осуществляется в дофаминергических синапсах прилежащего ядра и, возможно, в медиальной префронтальной коре . Крысы также учатся нажимать на рычаг для инъекции кокаина в медиальную префронтальную кору, которая работает за счет увеличения обмена дофамина в прилежащем ядре. [69] [70] Никотин, введенный непосредственно в прилежащее ядро, также усиливает местное высвобождение дофамина, предположительно за счет пресинаптического воздействия на дофаминергические окончания этой области. Никотиновые рецепторы локализуются в телах дофаминергических клеток, а местные инъекции никотина усиливают активацию дофаминергических клеток, что имеет решающее значение для никотинового вознаграждения. [71] [72] Некоторые дополнительные лекарства, вызывающие привыкание, также могут, как следствие, снижать активность средних шипистых нейронов , несмотря на активацию дофаминергических проекций. Для опиатов участок с самым низким порогом воздействия на вознаграждение включает воздействие на ГАМКергические нейроны в вентральной покрышке , вторичный участок вознаграждающих опиатов воздействий на средние шипиковые выходные нейроны прилежащего ядра. Таким образом, ядро ныне охарактеризованной схемы вознаграждения за наркотики составляют следующие элементы: ГАМКергические афференты к мезолимбическим дофаминовым нейронам (первичный субстрат опиатного вознаграждения), сами мезолимбические дофаминовые нейроны (первичный субстрат психомоторного стимулирующего вознаграждения) и ГАМКергические эфференты к мезолимбическим дофаминовым нейронам (вторичный участок опиатного вознаграждения). [68]
Дисфункциональная мотивационная значимость проявляется при ряде психиатрических симптомов и расстройств. Ангедония , традиционно определяемая как сниженная способность испытывать удовольствие, была повторно исследована как отражающая притупление выраженности стимулов, поскольку большинство ангедонических популяций демонстрируют неповрежденную «симпатию». [73] [74] На другом конце спектра повышенная значимость стимулов, которая сужается для конкретных стимулов, характерна для поведенческих и наркотических зависимостей. В случае страха или паранойи дисфункция может заключаться в повышенном отвращении . [75] В современной литературе ангедония связана с предлагаемыми двумя формами удовольствия: «предвосхищающим» и «завершающим».
Нейровизуализационные исследования при диагнозах, связанных с ангедонией, показали снижение активности OFC и вентрального полосатого тела. [76] В одном метаанализе сообщалось, что ангедония связана со снижением нервной реакции на ожидание вознаграждения в хвостатом ядре, скорлупе, прилежащем ядре и медиальной префронтальной коре (мПФК). [77]
Определенные типы депрессии связаны со снижением мотивации, оцениваемой по готовности прилагать усилия ради вознаграждения. Эти нарушения предположительно связаны со снижением активности в областях полосатого тела, и хотя предполагается, что дофаминергические нарушения играют определенную роль, большинство исследований, изучающих функцию дофамина при депрессии, сообщили о противоречивых результатах. [78] [79] Хотя посмертные исследования и нейровизуализационные исследования выявили отклонения во многих областях системы вознаграждения, лишь немногие результаты последовательно повторяются. В некоторых исследованиях сообщалось о снижении активности NAcc, гиппокампа, медиальной префронтальной коры (mPFC) и орбитофронтальной коры (OFC), а также о повышении активности базолатеральной миндалины и субгенуальной поясной извилины (sgACC) во время задач, связанных с вознаграждением или положительными стимулами. Эти нейровизуализационные аномалии дополняются небольшими посмертными исследованиями, но те небольшие исследования, которые были проведены, позволяют предположить снижение возбуждающих синапсов в mPFC. [80] Снижение активности mPFC во время задач, связанных с вознаграждением, по-видимому, локализуется в более дорсальных областях (т.е. в прегенуальной поясной извилине ), в то время как более вентральная sgACC гиперактивна при депрессии. [81]
Попытки исследовать основные нейронные схемы на животных моделях также дали противоречивые результаты. Для моделирования депрессии, хронического социального поражения (CSDS) и хронического легкого стресса (CMS) обычно используются две парадигмы, хотя их существует множество. CSDS вызывает снижение предпочтения сахарозы, снижение социальных взаимодействий и повышенную неподвижность в тесте принудительного плавания. CMS аналогичным образом снижает предпочтение сахарозы и поведенческое отчаяние, что оценивалось с помощью тестов с подвешиванием за хвост и принудительного плавания. Животные, восприимчивые к CSDS, демонстрируют повышенную фазовую активацию VTA, а ингибирование проекций VTA-NAcc ослабляет поведенческие дефициты, вызванные CSDS. [82] Однако ингибирование проекций VTA- mPFC усугубляет социальную изоляцию. С другой стороны, снижение предпочтения сахарозы и неподвижности, связанное с CMS, ослаблялось и усугублялось возбуждением и торможением VTA соответственно. [83] [84] Хотя эти различия могут быть связаны с разными протоколами стимуляции или плохими парадигмами трансляции, разные результаты могут также заключаться в гетерогенной функциональности областей, связанных с вознаграждением. [85]
Оптогенетическая стимуляция mPFC в целом оказывает антидепрессивное действие. Этот эффект, по-видимому, локализован в гомологе pgACC у грызунов (прелимбическая кора), поскольку стимуляция гомолога sgACC у грызунов (инфралимбическая кора) не вызывает поведенческих эффектов. Более того, глубокая стимуляция инфралимбической коры головного мозга, которая, как считается, оказывает тормозящее действие, также оказывает антидепрессивное действие. Этот вывод согласуется с наблюдением, что фармакологическое торможение инфралимбической коры ослабляет депрессивное поведение. [85]
Шизофрения связана с дефицитом мотивации, который обычно группируется под другими негативными симптомами, такими как снижение спонтанной речи . Часто сообщается, что ощущение «симпатии» остается неизменным [86] как на поведенческом, так и на нейронном уровне, хотя результаты могут быть специфичными для определенных стимулов, таких как денежное вознаграждение. [87] Более того, неявное обучение и простые задачи, связанные с вознаграждением, также не повреждены при шизофрении. [88] Скорее, недостатки в системе вознаграждения очевидны при выполнении задач, связанных с вознаграждением, которые являются когнитивно сложными. Эти дефициты связаны как с аномальной активностью полосатого тела, так и с активностью OFC, а также с аномалиями в областях, связанных с когнитивными функциями, таких как дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC). [89]
У людей с СДВГ основные аспекты системы вознаграждения недостаточно активны, что затрудняет получение вознаграждения от регулярных занятий. Люди с этим расстройством испытывают повышение мотивации после того, как поведение с высокой стимуляцией вызывает выброс дофамина. После этого повышения и вознаграждения возвращение к исходному уровню приводит к немедленному падению мотивации. [90]
Считается, что нарушения дофаминергической и серотонинергической функции являются ключевыми факторами СДВГ. [91] Эти нарушения могут привести к исполнительной дисфункции , такой как нарушение регуляции обработки вознаграждения и мотивационной дисфункции, включая ангедонию. [92]
Первым ключом к наличию системы вознаграждения в мозгу стало случайное открытие Джеймса Олдса и Питера Милнера в 1954 году. Они обнаружили, что крысы могут выполнять такие действия, как нажатие на штангу, чтобы вызвать короткую вспышку электрической стимуляции определенных клеток. сайты в их мозгу. Это явление называется внутричерепной самостимуляцией или вознаграждением за стимуляцию мозга . Обычно крысы нажимают на рычаг сотни или тысячи раз в час, чтобы получить стимуляцию мозга, останавливаясь только тогда, когда они утомлены. Пытаясь научить крыс решать проблемы и проходить лабиринты, стимуляция определенных областей мозга, где была обнаружена стимуляция, по-видимому, доставляла животным удовольствие. Они попробовали то же самое с людьми, и результаты были схожими. Объяснение того, почему животные ведут себя так, что это не имеет никакого значения для выживания ни их самих, ни их вида, заключается в том, что стимуляция мозга активирует систему, лежащую в основе вознаграждения. [93]
В ходе фундаментального открытия, сделанного в 1954 году, исследователи Джеймс Олдс и Питер Милнер обнаружили, что низковольтная электрическая стимуляция определенных областей мозга крыс действует как награда за обучение животных проходить лабиринты и решать задачи. [94] [ не удалось проверить ] [95] Казалось, что стимуляция этих частей мозга доставляла животным удовольствие, [94] и в более поздних работах люди сообщали о приятных ощущениях от такой стимуляции. [ нужна цитата ] Когда крыс тестировали в ящиках Скиннера , где они могли стимулировать систему вознаграждения, нажимая на рычаг, крысы давили часами. [95] Исследования следующих двух десятилетий установили, что дофамин является одним из основных химических веществ, способствующих передаче нервных сигналов в этих регионах, и было высказано предположение, что дофамин является «химическим веществом удовольствия» мозга. [96]
Иван Павлов был психологом, который использовал систему вознаграждения для изучения классической обусловленности . Павлов использовал систему поощрений, награждая собак едой после того, как они услышали звонок или другой стимул. Павлов награждал собак так, чтобы собаки ассоциировали еду, награду, со звонком, стимулом. [97] Эдвард Л. Торндайк использовал систему вознаграждения для изучения оперантного обусловливания. Он начал с того, что поместил кошек в коробку-пазл и разместил еду снаружи коробки, чтобы кошка хотела убежать. Кошки старались выбраться из коробки-головоломки и добраться до еды. Хотя кошки съели еду после того, как сбежали из коробки, Торндайк узнал, что кошки пытались сбежать из коробки, не получив в награду еды. Торндайк использовал вознаграждение в виде еды и свободы, чтобы стимулировать систему вознаграждения кошек. Торндайк использовал это, чтобы увидеть, как кошки научились выбираться из коробки. [98] Совсем недавно Иван Де Араужо и его коллеги использовали питательные вещества внутри кишечника, чтобы стимулировать систему вознаграждения через блуждающий нерв. [99]
Животные быстро учатся нажимать на штангу, чтобы получить инъекцию опиатов непосредственно в покрышку среднего мозга или прилежащее ядро . Те же животные не работают на получение опиатов, если инактивированы дофаминергические нейроны мезолимбического пути . С этой точки зрения животные, как и люди, ведут себя так, что увеличивают высвобождение дофамина.
Кент Берридж , исследователь в области аффективной нейробиологии , обнаружил, что сладкий ( нравится ) и горький ( не нравится ) вкусы вызывают различные орофациальные выражения , и эти выражения аналогичным образом проявлялись у новорожденных людей, орангутанов и крыс. Это свидетельствовало о том, что удовольствие (в частности, симпатия ) имеет объективные особенности и по сути одинаково у разных видов животных. Большинство нейробиологических исследований показали, что чем больше дофамина высвобождается в результате вознаграждения, тем эффективнее вознаграждение. Это называется гедонистическим воздействием, которое можно изменить посредством усилий ради вознаграждения и самой награды. Берридж обнаружил, что блокирование дофаминовой системы, похоже, не меняет положительную реакцию на что-то сладкое (судя по выражению лица). Другими словами, гедонистическое воздействие не менялось в зависимости от количества сахара. Это опровергло традиционное предположение о том, что дофамин обеспечивает удовольствие. Даже при более интенсивных изменениях дофамина данные, казалось, оставались постоянными. [100] Тем не менее, клиническое исследование, проведенное в январе 2019 года, в котором оценивалось влияние предшественника дофамина ( леводопы ), антагониста ( рисперидона ) и плацебо на реакцию вознаграждения на музыку, включая степень удовольствия, испытываемого во время музыкального озноба , измеренного с помощью изменения в электродермальной активности, а также субъективные оценки – обнаружено, что манипулирование нейротрансмиссией дофамина двунаправленно регулирует познание удовольствия (в частности, гедоническое воздействие музыки ) у людей. [101] [102] Это исследование показало, что повышенная нейротрансмиссия дофамина действует как обязательное условие для приятных гедонистических реакций на музыку у людей. [101] [102]
Берридж разработал гипотезу значимости стимулов , чтобы решить проблему недостатка вознаграждений. Это объясняет компульсивное употребление наркотиков наркоманами, даже когда наркотик больше не вызывает эйфории, и тягу к ним, возникающую даже после того, как человек закончил абстиненцию. Некоторые наркоманы реагируют на определенные стимулы, связанные с нервными изменениями, вызванными наркотиками. Эта сенсибилизация в мозге аналогична эффекту дофамина, поскольку возникают реакции желания и симпатии . Мозг и поведение человека и животных претерпевают схожие изменения в отношении систем вознаграждения, поскольку эти системы очень заметны. [100]
Недавние данные указывают на то, что в префронтальной коре [орбитофронтальная кора] OFC и островковая кора могут содержать свои собственные дополнительные горячие точки (DC Castro et al., Soc. Neurosci., реферат). В определенных субрегионах каждой области микроинъекции, стимулирующие опиоиды или стимулирующие орексин, увеличивают количество реакций
симпатии
, вызываемых сладким, аналогично «горячим точкам» [прилежащего ядра] NAc и [вентрального паллидума] VP. Успешное подтверждение гедонистических горячих точек в OFC или островке было бы важным и, возможно, актуальным для орбитофронтального среднепереднего участка, упомянутого ранее, который особенно отслеживает субъективное удовольствие от еды у людей (Georgiadis et al., 2012; Kringelbach, 2005; Kringelbach et al., 2003; Small et al., 2001; Veldhuizen et al., 2010). Наконец, в стволе мозга участок заднего мозга рядом с парабрахиальным ядром дорсального моста также, по-видимому, способен способствовать гедоническому улучшению функций (Söderpalm and Berridge, 2000). Стволовой механизм получения удовольствия может показаться более удивительным, чем «горячие точки» переднего мозга, для тех, кто рассматривает ствол мозга как просто рефлекторный механизм, но понтинное парабрахиальное ядро способствует вкусовым, болевым и многим висцеральным ощущениям тела, а также, как предполагается, играет важную роль. роль в мотивации (Wu et al., 2012) и человеческих эмоциях (особенно в связи с гипотезой соматических маркеров) (Damasio, 2010).
Награды в оперантном обусловливании являются положительным подкреплением. ... Оперантное поведение дает хорошее определение вознаграждения. Все, что заставляет человека возвращаться и требовать большего, является положительным подкреплением и, следовательно, наградой. Хотя положительное подкрепление дает хорошее определение, оно является лишь одной из нескольких функций вознаграждения. ... Награды привлекательны. Они мотивируют и заставляют нас прилагать усилия. ... Награды вызывают поведение приближения, также называемое аппетитным или подготовительным поведением, сексуальным поведением и конверсионным поведением. ... Таким образом, любой стимул, объект, событие, деятельность или ситуация, которая потенциально может заставить нас приблизиться и поглотить его, по определению является наградой. ... Поощрительные стимулы, объекты, события, ситуации и действия состоят из нескольких основных компонентов. Во-первых, награды имеют основные сенсорные компоненты (зрительные, слуховые, соматосенсорные, вкусовые и обонятельные). Во-вторых, награды заметны и, таким образом, вызывают внимание, которое проявляется в виде ориентировочных реакций. Заметность вознаграждений обусловлена тремя основными факторами, а именно их физической интенсивностью и воздействием (физическая значимость), их новизной и неожиданностью (заметность новизны/сюрприза) и их общим мотивационным воздействием, разделяемым с карателями (мотивационная значимость). Отдельная форма, не включенная в эту схему, — побудительная значимость — касается в первую очередь дофаминовой функции при аддикции и относится только к подходу к поведению (в отличие от обучения). не содержится в сенсорных компонентах и компонентах внимания и не объясняется ими. Этот компонент отражает поведенческие предпочтения и поэтому является субъективным и лишь частично определяется физическими параметрами. Только этот компонент и представляет собой то, что мы понимаем под наградой. Он опосредует специфическое подкрепление поведения, создание подходов и эмоциональные эффекты вознаграждений, которые имеют решающее значение для выживания и воспроизводства организма, тогда как все остальные компоненты лишь поддерживают эти функции. ... Награды также могут быть неотъемлемой частью поведения. Они контрастируют с внешними вознаграждениями, которые обеспечивают мотивацию поведения и составляют суть оперантного поведения в лабораторных тестах. Внутренние вознаграждения — это действия, которые доставляют удовольствие сами по себе и предпринимаются ради самих себя, не являясь средством получения внешних вознаграждений. ... Внутренние награды сами по себе являются настоящими наградами, поскольку они стимулируют обучение, подход и удовольствие, например, совершенствование, игру на фортепиано и удовольствие. Хотя они могут служить условием вознаграждения более высокого порядка, они не являются обусловленными вознаграждениями более высокого порядка, поскольку для достижения их свойств вознаграждения не требуется соединение с безусловным вознаграждением. ... Эти эмоции также называются симпатией (к удовольствию) и желанием (к желанию) в исследованиях зависимостей и решительно поддерживают функции вознаграждения, генерирующие обучение и подход.
Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, по своей сути наркозависимость включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия злоупотребляемого наркотика вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков, и потеря контроля над употреблением наркотиков, определяющая состояние зависимости. ... Большой объем литературы продемонстрировал, что такая индукция ΔFosB в нейронах [прилежащего ядра] D1-типа увеличивает чувствительность животного к лекарственному средству, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему лекарственного средства, предположительно посредством процесса положительного подкрепления. Другой мишенью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии препарата, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения лекарственными средствами.
41
. ... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем. инвалидность и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, среднее или тяжелое.
Наркомания: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой происходит значительная потеря самоконтроля, о чем свидетельствует компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
[Полосатое тело] получает дофаминергические сигналы из вентральной покрышки (VTA) и черной субстанции (SNr), а также глутаматергические сигналы из нескольких областей, включая кору, гиппокамп, миндалевидное тело и таламус (Swanson, 1982; Phillipson and Griffiths). , 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). Эти глутаматергические входы вступают в контакт с головками дендритных отростков стриарных ГАМКергических средних шипиковых проекционных нейронов (MSN), тогда как дофаминергические входы синапсируются на шейке позвоночника, обеспечивая важное и сложное взаимодействие между этими двумя входами при модуляции активности MSN... Следует также отметить, что существует небольшая популяция нейронов в [прилежащем ядре] NAc, которые коэкспрессируют как рецепторы D1, так и D2, хотя это в значительной степени ограничено оболочкой NAc (Bertran-Gonzalez et al., 2008). ... Нейроны в подразделениях ядра NAc и оболочки NAc также различаются функционально. Ядро NAc участвует в обработке условных раздражителей, тогда как оболочка NAc более важна в обработке безусловных раздражителей; Классически считается, что эти две популяции полосатого MSN оказывают противоположные эффекты на продукцию базальных ганглиев. Активация dMSN вызывает чистое возбуждение таламуса, что приводит к возникновению положительной кортикальной обратной связи; тем самым действуя как сигнал «инициировать» поведение. Однако активация iMSN вызывает общее торможение таламической активности, что приводит к образованию отрицательной кортикальной обратной связи и, следовательно, служит «тормозом» для подавления поведения... появляется также все больше свидетельств того, что iMSN играют роль в мотивации и зависимости ( Лобо и Нестлер, 2011; Грютер и др., 2013). Например, оптогенетическая активация iMSN ядра и оболочки NAc подавляла развитие кокаинового CPP, тогда как селективная абляция iMSN ядра и оболочки NAc... усиливала развитие и устойчивость амфетаминового CPP (Durieux et al., 2009; Lobo et др., 2010). Эти результаты показывают, что iMSN могут двунаправленно модулировать вознаграждение за прием лекарств. ... В совокупности эти данные позволяют предположить, что iMSN обычно сдерживают поведение, связанное с употреблением наркотиков, и рекрутирование этих нейронов на самом деле может защищать от развития компульсивного употребления наркотиков.
Области базальных ганглиев, которые включают дорсальное и вентральное полосатое тело, внутренние и наружные сегменты бледного шара, субталамическое ядро и тела дофаминергических клеток черной субстанции, играют важную роль не только в регуляции мелкой моторики, но и в Функция префронтальной коры головного мозга.43 Из этих областей на предмет зависимости чаще всего исследуются [прилежащее ядро] NAc (описанное выше) и [дорсальное полосатое тело] DS (описанное ниже). Таким образом, здесь будет упомянуто лишь краткое описание модулирующей роли базальных ганглиев в цепях, связанных с зависимостью. Общий выход базальных ганглиев осуществляется преимущественно через таламус, который затем возвращается в префронтальную кору, образуя кортико-стриарно-таламо-кортикальные (CSTC) петли. Предлагаются три петли CSTC для модуляции исполнительной функции, выбора действия и поведенческого торможения. В дорсолатеральном префронтальном контуре базальные ганглии в первую очередь модулируют идентификацию и выбор целей, включая вознаграждение.44 Схема OFC [орбитофронтальной коры] модулирует принятие решений и импульсивность, а передняя поясная извилина модулирует оценку последствий.44 Эти цепи модулируются дофаминергическими входами из [вентральной покрышки] VTA, чтобы в конечном итоге направлять поведение, связанное с зависимостью, включая сохранение и сужение поведенческого репертуара в сторону поиска наркотиков и продолжения употребления наркотиков, несмотря на негативные последствия.43–45
Исследования показали, что тяга подкрепляется активацией цепей вознаграждения и мотивации (McBride et al., 2006, Wang et al., 2007, Wing et al., 2012, Goldman et al., 2013, Jansen et al. ., 2013 и Волков и др., 2013). По мнению этих авторов, основными вовлеченными нервными структурами являются: прилежащее ядро, дорсальное полосатое тело, орбитофронтальная кора, передняя поясная извилина, дорсолатеральная префронтальная кора (ДЛПФК), миндалевидное тело, гиппокамп и островковая доля.
Нейронные субстраты, лежащие в основе восприятия вознаграждения и феномена положительного подкрепления, представляют собой набор взаимосвязанных структур переднего мозга, называемых путями вознаграждения мозга; к ним относятся прилежащее ядро (NAc; основной компонент вентрального полосатого тела), базальный отдел переднего мозга (компоненты которого получили название расширенной миндалины, как обсуждается далее в этой главе), гиппокамп, гипоталамус и лобные области коры головного мозга. Эти структуры получают богатую дофаминергическую иннервацию из вентральной покрышки (ВТА) среднего мозга. Наркотики, вызывающие привыкание, вознаграждают и подкрепляют, потому что они действуют на пути вознаграждения мозга, усиливая либо высвобождение дофамина, либо эффекты дофамина в NAc или родственных структурах, либо потому, что они производят эффекты, аналогичные дофамину. ... Макроструктура, которая, как предполагается, объединяет многие функции этой цепи, описывается некоторыми исследователями как расширенная миндалина. Считается, что расширенная миндалевидное тело состоит из нескольких базальных структур переднего мозга, которые имеют схожую морфологию, иммуноцитохимические особенности и связи и которые хорошо подходят для опосредования аспектов функции вознаграждения; к ним относятся ядро ложа терминальной полоски, центральная медиальная миндалина, оболочка NAc и сублентикулярная безымянная субстанция.
Здесь мы показываем, что стимуляция опиоидами или орексином в орбитофронтальной коре и островковой зоне причинно усиливает гедонистические реакции «приязни» к сладкому, и находим третий кортикальный участок, где те же самые нейрохимические стимуляции уменьшают положительное гедонистическое воздействие.
Поэтому вполне логично, что настоящие центры удовольствия в мозгу – те, которые непосредственно отвечают за создание приятных ощущений – оказались внутри некоторых структур, ранее идентифицированных как часть схемы вознаграждения. Одна из этих так называемых гедонистических горячих точек находится в субобласти прилежащего ядра, называемой медиальной оболочкой. Второй находится внутри вентрального паллидума, глубоко расположенной структуры у основания переднего мозга, которая получает большую часть сигналов от прилежащего ядра. ...
С другой стороны, сильную эйфорию достичь труднее, чем повседневные удовольствия. Причина может заключаться в том, что сильное усиление удовольствия (например, химически вызванный всплеск удовольствия, который мы получили у лабораторных животных) требует одновременной активации всей сети. Отказ от любого отдельного компонента ослабляет кайф.
Неясно, работает ли схема удовольствия – и в частности вентральный паллидум – у людей таким же образом.
Здесь я обсуждаю, как мезокортиколимбические механизмы генерируют мотивационный компонент значимости стимулов. Стимулирующая значимость использует павловское обучение и память как одни из входных данных, а в качестве не менее важных входных данных учитываются факторы нейробиологического состояния (например, состояние приема препарата, состояние аппетита, состояние насыщения), которые могут меняться независимо от обучения. Изменения нейробиологического состояния могут вызывать незаученные колебания или даже аннулирование способности ранее усвоенного сигнала вознаграждения вызывать мотивацию. Такие колебания мотивации, запускаемой сигналами, могут резко отклоняться от всех ранее усвоенных значений относительно соответствующего результата вознаграждения. ... Ассоциативное обучение и прогнозирование играют важную роль в мотивации к вознаграждению. Обучение придает стимулирующую ценность произвольным сигналам, таким как условный стимул Павлова (УС), который связан с вознаграждением (безусловный стимул или УКС). Заученные сигналы о вознаграждении часто являются мощными триггерами желаний. Например, заученные сигналы могут вызвать нормальный аппетит у каждого, а иногда могут вызвать компульсивные побуждения и рецидивы у наркоманов.
«Желание» UCS, вызванное сигналом.
Кратковременная встреча CS (или короткая встреча с UCS) часто вызывает импульс повышенной мотивации для получения и потребления большего количества наград UCS. Это характерная черта значимости стимулов.
Сигнал как привлекательный мотивационный магнит
Когда Павловскому CS+ приписывается стимулирующая значимость, это не только вызывает «желание» его UCS, но часто сам сигнал становится очень привлекательным – даже до иррациональной степени. Это привлечение сигнала является еще одной отличительной чертой значимости стимулов... Часто можно увидеть две узнаваемые особенности значимости стимулов, которые можно использовать в нейробиологических экспериментах: (i) «желание», направленное на UCS – запускаемые CS импульсы усиленного «желания» вознаграждение UCS; и (ii) «желание», направленное на CS – мотивированное влечение к сигналу Павлова, которое превращает произвольный стимул CS в мотивационный магнит.
Нейроны VTA DA играют решающую роль в мотивации, поведении, связанном с вознаграждением (глава 15), внимании и различных формах памяти. Такая организация системы DA, широкая проекция ограниченного числа клеточных тел, обеспечивает скоординированные ответы на новые мощные вознаграждения. Таким образом, действуя в различных терминальных полях, дофамин придает мотивационную значимость («желание») самому вознаграждению или связанным с ним сигналам (область оболочки прилежащего ядра), обновляет ценность, придаваемую различным целям в свете этого нового опыта (орбитальная префронтальная кора), помогает консолидировать несколько форм памяти (миндалевидное тело и гиппокамп) и кодирует новые двигательные программы, которые облегчат получение этого вознаграждения в будущем (область ядра прилежащего ядра и дорсальное полосатое тело). В этом примере дофамин модулирует обработку сенсомоторной информации в различных нейронных цепях, чтобы максимизировать способность организма получать будущие вознаграждения. ...
Схема вознаграждения мозга, на которую воздействуют наркотики, вызывающие привыкание, обычно обеспечивает удовольствие и усиление поведения, связанного с естественными подкреплениями, такими как еда, вода и сексуальный контакт. Дофаминовые нейроны в VTA активируются пищей и водой, а высвобождение дофамина в NAc стимулируется присутствием естественных подкреплений, таких как еда, вода или сексуальный партнер. ...
NAc и VTA являются центральными компонентами схемы, лежащей в основе вознаграждения и памяти о вознаграждении. Как упоминалось ранее, активность дофаминергических нейронов в ВТА, по-видимому, связана с предсказанием вознаграждения. NAc участвует в обучении, связанном с подкреплением и модуляцией двигательных ответов на стимулы, удовлетворяющие внутренние гомеостатические потребности. Оболочка NAc, по-видимому, особенно важна для начального действия препарата в схеме вознаграждения; наркотики, вызывающие привыкание, по-видимому, оказывают большее влияние на высвобождение дофамина в оболочке, чем в ядре NAc.
Например, мезолимбический дофамин, вероятно, самый популярный кандидат в мозговые нейротрансмиттеры для удовольствия два десятилетия назад, как оказалось, вообще не вызывает удовольствия или симпатии. Скорее, дофамин более избирательно опосредует мотивационный процесс значимости стимулов, который является механизмом желания вознаграждений, а не симпатии к ним... Скорее, опиоидная стимуляция обладает особой способностью усиливать симпатию, только если стимуляция происходит в анатомической «горячей точке».
Важно отметить, что мы обнаружили доказательства повышенной активности прямого пути; В нейронах D1-прямого пути повышались внутриклеточные изменения экспрессии маркера пластичности pERK и соотношения AMPA/NMDA, вызванные стимуляцией корковых афферентов. Напротив, нейроны D2 показали противоположное изменение пластичности; стимуляция корковых афферентов снижает соотношение AMPA/NMDA в этих нейронах (Shan et al., 2014).
Сильная корреляция между хроническим воздействием наркотиков и ΔFosB открывает новые возможности для таргетной терапии зависимости (118) и предлагает методы анализа их эффективности (119). За последние два десятилетия исследования продвинулись от выявления индукции ΔFosB к изучению его последующего действия (38). Вполне вероятно, что исследования ΔFosB теперь перейдут в новую эру – использование ΔFosB в качестве биомаркера. ...
Выводы
ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих путях развития зависимости после неоднократного воздействия наркотиков. Образование ΔFosB во многих областях мозга и молекулярный путь, ведущий к образованию комплексов AP-1, хорошо изучены. Установление функционального назначения ΔFosB позволило продолжить определение некоторых ключевых аспектов его молекулярных каскадов, включая такие эффекторы, как GluR2 (87,88), Cdk5 (93) и NFkB (100). Более того, многие из этих выявленных молекулярных изменений теперь напрямую связаны со структурными, физиологическими и поведенческими изменениями, наблюдаемыми после хронического воздействия наркотиков (60,95,97,102). Новые горизонты исследований по изучению молекулярной роли ΔFosB были открыты эпигенетическими исследованиями, а недавние достижения проиллюстрировали роль ΔFosB, действующего на ДНК и гистоны, действительно как
молекулярный переключатель
(34). Благодаря нашему лучшему пониманию ΔFosB при зависимости, стало возможным оценить потенциал привыкания современных лекарств (119), а также использовать его в качестве биомаркера для оценки эффективности терапевтических вмешательств (121,122,124). Некоторые из этих предлагаемых мер имеют ограничения (125) или находятся на начальной стадии разработки (75). Однако есть надежда, что некоторые из этих предварительных результатов могут привести к созданию инновационных методов лечения, которые крайне необходимы при зависимости.
Исследования функциональной нейровизуализации на людях показали, что азартные игры (Breiter et al, 2001), шопинг (Knutson et al, 2007), оргазм (
Komisaruk
et al, 2004), видеоигры (Koepp et al, 1998; Hoeft et al. al, 2008) и вид аппетитной еды (Wang et al, 2004a) активируют многие из тех же областей мозга (т.е. мезокортиколимбическую систему и расширенную миндалевидное тело), что и наркотики (Volkow et al, 2004). ... Перекрестная сенсибилизация также является двунаправленной, поскольку прием амфетамина в анамнезе облегчает сексуальное поведение и усиливает связанное с этим увеличение NAc DA ... Как описано в отношении пищевого вознаграждения, сексуальный опыт также может привести к активации сигнальных каскадов, связанных с пластичностью. Транскрипционный фактор дельта FosB увеличивается в NAc, PFC, дорсальном полосатом теле и VTA после повторного сексуального поведения (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Это естественное увеличение дельта-FosB или вирусная сверхэкспрессия дельта-FosB в NAc модулирует сексуальную активность, а блокада NAc дельта-FosB ослабляет это поведение (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Кроме того, вирусная сверхэкспрессия дельта-FosB усиливает обусловленное предпочтение места в сочетании с сексуальным опытом (Hedges et al., 2009). ... У некоторых людей происходит переход от «нормального» к компульсивному участию в естественных вознаграждениях (таких как еда или секс), состояние, которое некоторые называют поведенческой или ненаркотической зависимостью (Holden, 2001; Grant et al. , 2006а). ... У людей роль передачи сигналов дофамина в процессах стимулирующей сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома нарушения регуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным приемом лекарств увеличением (или компульсивным) вовлечением в ненаркотические вознаграждения, такие как азартные игры, покупки или секс (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008)».
По этим причинам ΔFosB считается первичным и причинным фактором транскрипции в создании новых нейронных связей в центре вознаграждения, префронтальной коре и других областях лимбической системы. Это отражается в повышенном, стабильном и продолжительном уровне чувствительности к кокаину и другим наркотикам, а также в склонности к рецидивам даже после длительных периодов воздержания. Эти вновь построенные сети функционируют очень эффективно по новым путям, как только злоупотребляют наркотиками... Таким образом, индукция экспрессии гена CDK5 происходит вместе с подавлением гена G9A, кодирующего диметилтрансферазу, действующего на гистон H3. Механизм обратной связи можно наблюдать в регуляции этих двух важнейших факторов, определяющих адаптивный эпигенетический ответ на кокаин. Это зависит от ингибирования ΔFosB экспрессии гена G9a, т.е. синтеза H3K9me2, который, в свою очередь, ингибирует факторы транскрипции ΔFosB. По этой причине наблюдаемая гиперэкспрессия G9a, которая обеспечивает высокие уровни диметилированной формы гистона H3, устраняет эффекты нейрональной структуры и пластичности, вызванные кокаином, посредством этой обратной связи, которая блокирует транскрипцию ΔFosB.
Злоупотребление наркотиками вызывает нейропластичность в естественном пути вознаграждения, в частности в прилежащем ядре (NAc), тем самым вызывая развитие и проявление аддиктивного поведения. ... В совокупности эти результаты показывают, что злоупотребление наркотиками и естественное поведение вознаграждения действуют на общие молекулярные и клеточные механизмы пластичности, которые контролируют уязвимость к наркозависимости, и что эта повышенная уязвимость опосредована ΔFosB и его нижестоящими мишенями транскрипции. ... Сексуальное поведение приносит большое удовлетворение (Tenk et al., 2009), а сексуальный опыт вызывает сенсибилизированное поведение, связанное с наркотиками, включая перекрестную сенсибилизацию к двигательной активности, индуцированной амфетамином (Amph) (Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al.). ., 2010a) и повышенное вознаграждение Amph (Pitchers et al., 2010a). Более того, сексуальный опыт вызывает нейронную пластичность NAc, аналогичную той, которая вызывается воздействием психостимуляторов, включая увеличение плотности дендритных отростков (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), изменение трафика глутаматных рецепторов и снижение силы синапсов в префронтальной коре. -отвечающие нейроны оболочки NAc (Pitchers et al., 2012). Наконец, было обнаружено, что периоды воздержания от сексуального опыта имеют решающее значение для усиления вознаграждения Amph, спиногенеза NAc (Pitchers et al., 2010a) и торговли глутаматными рецепторами (Pitchers et al., 2012). Эти результаты показывают, что естественное и лекарственное вознаграждение имеют общие механизмы нейронной пластичности.
ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечным результатом является активация генов и увеличение экспрессии CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном
c-fos
и рекрутирует несколько ко-репрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечным результатом является
репрессия гена
c-fos .
{{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )В сравнительно недавней литературе исследования мотивации и подкрепления при депрессии в значительной степени показали различия в выявлении различий по сравнению со здоровыми людьми (Whitton et al. 2015). В нескольких исследованиях с использованием затрат усилий на задание вознаграждения (EEfRT) пациенты с БДР затрачивали меньше усилий на вознаграждение по сравнению с контрольной группой (Treadway et al. 2012; Yang et al. 2014).
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )Они также обеспечивают отдельную оценку консумматорной ангедонии (снижение ощущения удовольствия, получаемого от продолжающихся приятных занятий) и упреждающей ангедонии (снижение способности предвидеть будущее удовольствие). Фактически, первый при шизофрении кажется относительно сохранным, тогда как второй, по-видимому, нарушается [32 – 34]. Однако имеются и противоречивые данные [35].
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) Прослушивание приятной музыки часто сопровождается измеримыми телесными реакциями, такими как мурашки по коже или озноб по спине, обычно называемые «ознобом» или «дрожью». ... В целом, наши результаты прямо показали, что фармакологические вмешательства двунаправленно модулируют реакции вознаграждения, вызываемые музыкой. В частности, мы обнаружили, что рисперидон ухудшал способность участников испытывать музыкальное удовольствие, тогда как леводопа усиливала ее. ... Здесь, напротив, изучая реакции на абстрактные вознаграждения у людей, мы показываем, что манипуляция дофаминергической передачей влияет как на удовольствие (т.е. количество времени, в течение которого сообщается о ознобе, и эмоциональное возбуждение, измеряемое EDA), так и на мотивационные компоненты музыкального вознаграждения. (деньги готовы потратить). Эти данные позволяют предположить, что дофаминергическая передача сигналов является непременным условием не только для мотивационных реакций, как было показано на примере первичных и вторичных вознаграждений, но также и для гедонистических реакций на музыку. Этот результат подтверждает недавние результаты, показывающие, что дофамин также опосредует восприятие приятности, достигаемой от других типов абстрактных вознаграждений, и бросает вызов предыдущим выводам на животных моделях о первичных вознаграждениях, таких как еда.
В фармакологическом исследовании, опубликованном в PNAS, Ferreri et al. (1) представили доказательства того, что усиление или ингибирование передачи сигналов дофамина с помощью леводопы или рисперидона модулирует удовольствие, испытываемое при прослушивании музыки. ... В последней попытке установить не только корреляционную, но и причинно-следственную связь дофамина с музыкальным удовольствием, авторы обратились к прямому манипулированию дофаминергической передачей сигналов в полосатом теле, сначала применяя возбуждающую и тормозящую транскраниальную магнитную стимуляцию к мозгу участников. левая дорсолатеральная префронтальная кора, область, которая, как известно, модулирует функцию полосатого тела (5), и, наконец, в текущем исследовании, путем введения фармацевтических агентов, способных изменять синаптическую доступность дофамина (1), оба из которых влияют на восприятие удовольствия, физиологические показатели возбуждения, и денежная стоимость, присвоенная музыке в предсказанном направлении. ... Хотя вопрос о музыкальном выражении эмоций имеет долгую историю исследований, в том числе в PNAS (6), а психофизиологическое направление исследований 1990-х годов уже установило, что музыкальное удовольствие может активировать вегетативную нервную систему (7), Демонстрация авторами влияния системы вознаграждения на музыкальные эмоции была воспринята как первое доказательство того, что это настоящие эмоции, исследование которых имеет полную законность для информирования нейробиологии о наших повседневных когнитивных, социальных и аффективных функциях (8). Кстати, это направление работы, кульминацией которого стала статья Феррери и др. (1), вероятно, сделал больше для привлечения финансирования исследований в области музыкальных наук, чем кто-либо другой в этом сообществе. Доказательства Феррери и др. (1) обеспечивает новейшую поддержку убедительной нейробиологической модели, в которой музыкальное удовольствие возникает в результате взаимодействия древних систем вознаграждения/оценки (стриарно-лимбической-паралимбической) с более филогенетически развитыми системами восприятия/предсказания (темпорофронтальной).
