stringtranslate.com

NMDA-рецептор

Стилизованное изображение активированного NMDAR. Глутамат находится в сайте связывания глутамата, а глицин — в сайте связывания глицина. Аллостерический сайт , который модулирует функцию рецептора при связывании с лигандом, не занят. NMDAR требуют связывания двух молекул глутамата или аспартата и двух молекул глицина [1] [2]

Рецептор N -метил- D -аспартата (также известный как рецептор NMDA или NMDAR ) представляет собой рецептор глутамата и ионный канал, обнаруженный в нейронах . Рецептор NMDA — один из трех типов ионотропных рецепторов глутамата , два других — AMPA и каинатные рецепторы . В зависимости от субъединичного состава его лигандами являются глутамат и глицин (или D -серин ). Однако связывания лигандов обычно недостаточно для открытия канала, поскольку он может блокироваться ионами Mg 2+ , которые удаляются только тогда, когда нейрон достаточно деполяризован. Таким образом, канал действует как «детектор совпадений», и только при выполнении обоих этих условий канал открывается и позволяет положительно заряженным ионам (катионам) проходить через клеточную мембрану . [3] Считается, что NMDA-рецептор очень важен для контроля синаптической пластичности и обеспечения функций обучения и памяти . [4]

Рецептор NMDA является ионотропным , то есть представляет собой белок, который позволяет ионам проходить через клеточную мембрану. [5] Рецептор NMDA назван так потому, что молекула -агонист N -метил- D -аспартат (NMDA) избирательно связывается с ним, а не с другими глутаматными рецепторами . Активация NMDA-рецепторов приводит к открытию ионного канала, неселективного по отношению к катионам , с комбинированным реверсивным потенциалом около 0 мВ. Хотя открытие и закрытие ионного канала в первую очередь регулируется связыванием лиганда, ток через ионный канал зависит от напряжения. Определенно локализованные на рецепторе, внеклеточные ионы магния (Mg 2+ ) и цинка (Zn 2+ ) могут связывать и предотвращать прохождение других катионов через открытый ионный канал. Зависимый от напряжения поток ионов натрия (Na + ), кальция (Ca 2+ ) и калия (K + ) в клетку и из нее становится возможным благодаря деполяризации клетки, которая вытесняет и отталкивает Mg 2+. и ионы Zn 2+ из поры. [6] [7] [8] [9] Поток Ca 2+ через NMDA-рецепторы, в частности, считается критически важным для синаптической пластичности, клеточного механизма обучения и памяти, благодаря белкам, которые связываются с Ca 2 и активируются им. + ионы.

Активность рецептора NMDA блокируется многими психоактивными препаратами, такими как фенциклидин (PCP), алкоголь ( этанол ) и декстрометорфан (DXM). Анестезирующее и обезболивающее действие препаратов кетамина и закиси азота также частично обусловлено их действием на блокирование активности рецепторов NMDA . Напротив, чрезмерная активация NMDAR агонистами NMDA увеличивает цитозольные концентрации кальция и цинка , что значительно способствует гибели нейронов , эффект, который, как известно, предотвращается каннабиноидами , опосредованный активацией рецептора CB 1 , что заставляет белок HINT1 противодействовать токсические эффекты NMDAR-опосредованного производства NO и высвобождения цинка. [10] Помимо предотвращения нейротоксичности , вызванной метамфетамином , посредством ингибирования экспрессии синтазы оксида азота (nNOS) и активации астроцитов , наблюдается уменьшение вызванного метамфетамином повреждения головного мозга посредством CB1-зависимого и независимого механизмов соответственно, а также ингибирование астроглиоза , вызванного метамфетамином. вероятно, происходит через механизм, зависящий от рецептора CB 2 для ТГК . [11] С 1989 года мемантин признан неконкурентным антагонистом рецептора NMDA, попадая в канал рецептора после его активации и тем самым блокируя поток ионов. [12] [13] [14]

Сверхактивация рецептора, вызывающая чрезмерный приток Ca 2+ , может привести к эксайтотоксичности , которая, как предполагается, участвует в некоторых нейродегенеративных заболеваниях. Таким образом, блокирование рецепторов NMDA теоретически может быть полезно при лечении таких заболеваний. [14] [15] [16] [17] Однако гипофункция NMDA-рецепторов (из-за дефицита глутатиона или других причин) может быть вовлечена в нарушение синаптической пластичности [18] и может иметь другие негативные последствия. Основная проблема использования антагонистов рецепторов NMDA для нейропротекции заключается в том, что физиологические действия рецепторов NMDA необходимы для нормальной функции нейронов. Чтобы быть клинически полезными, антагонисты NMDA должны блокировать чрезмерную активацию, не нарушая нормальных функций. Мемантин обладает этим свойством. [19]

История

За открытием NMDA-рецепторов последовал синтез и исследование N -метил- D -аспарагиновой кислоты (NMDA) в 1960-х годах Джеффом Уоткинсом и его коллегами. В начале 1980-х годов было показано, что NMDA-рецепторы участвуют в нескольких центральных синаптических путях. [20] [21] Селективность субъединиц рецепторов была обнаружена в начале 1990-х годов, что привело к признанию нового класса соединений, которые избирательно ингибируют субъединицу NR2B . Эти открытия привели к энергичной кампании в фармацевтической промышленности. [9] На основании этого считалось, что NMDA-рецепторы связаны с различными неврологическими расстройствами , такими как эпилепсия , болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона и другие расстройства ЦНС. [6]

В 2002 году Хилмар Бадинг и его коллеги обнаружили , что клеточные последствия стимуляции рецептора NMDA зависят от местоположения рецептора на поверхности нейрональных клеток. [22] [23] Синаптические NMDA-рецепторы способствуют экспрессии генов, событиям, связанным с пластичностью, и приобретенной нейропротекции . Внесинаптические рецепторы NMDA способствуют передаче сигналов смерти; они вызывают отключение транскрипции, митохондриальную дисфункцию и структурный распад. [22] [23] Эта патологическая триада внесинаптической передачи сигналов рецептора NMDA представляет собой общую точку конверсии в этиологии нескольких острых и хронических нейродегенеративных состояний. [24] Молекулярная основа передачи сигналов токсических внесинаптических рецепторов NMDA была открыта Хилмаром Бадингом и его коллегами в 2020 году. [25] Внесинаптические рецепторы NMDA образуют сигнальный комплекс смерти с TRPM4. Ингибиторы интерфейса взаимодействия NMDAR/TRPM4 (также известные как ингибиторы интерфейса) разрушают комплекс NMDAR/TRPM4 и детоксицируют экстрасинаптические рецепторы NMDA. [25]

Случайное открытие было сделано в 1968 году, когда женщина, принимавшая амантадин в качестве лекарства от гриппа, испытала значительную ремиссию симптомов болезни Паркинсона. Это открытие, о котором сообщили Скаваб и др., положило начало медицинской химии производных адамантана в контексте заболеваний, поражающих ЦНС. [26] До этого открытия мемантин, другое производное адамантана, был синтезирован компанией Eli Lilly and Company в 1963 году. Целью была разработка гипогликемического препарата , но он не показал такой эффективности . Лишь в 1972 году была открыта возможная терапевтическая значимость мемантина для лечения нейродегенеративных заболеваний. С 1989 года мемантин признан неконкурентным антагонистом рецептора NMDA. [13]

Состав

Мультяшное изображение человеческого рецептора NMDA. Каждая субъединица имеет индивидуальный цвет радуги.

Функциональные NMDA-рецепторы представляют собой гетеротетрамеры, содержащие различные комбинации субъединиц GluN1, GluN2 (AD) и GluN3 (AB), происходящих из разных семейств генов ( Grin1 - Grin3 ). Все NMDAR содержат одну или несколько обязательных субъединиц GluN1, которые при сборке с субъединицами GluN2 того же типа дают канонические дигетеромерные ( d- ) NMDAR (например, GluN1-2A-1-2A). Тригетеромерные NMDAR, напротив, содержат три различных типа субъединиц (например, GluN1-2A-1-2B) и включают рецепторы, состоящие из одной или нескольких субъединиц каждого из трех семейств генов, обозначенных t -NMDAR (например, ГлуН1-2А-3А-2А). [27] Существует один ген GluN1, четыре GluN2 и два гена, кодирующих субъединицу GluN3, и каждый ген может производить более одного варианта сплайсинга.

ворота

Рисунок 1: NMDA-рецептор NR1/NR2.

Рецептор NMDA представляет собой белковый рецептор глутамата и ионного канала , который активируется, когда с ним связываются глицин и глутамат. [3] Рецептор представляет собой очень сложный и динамичный гетеромерный белок, который взаимодействует со множеством внутриклеточных белков через три отдельные субъединицы, а именно GluN1, GluN2 и GluN3. Субъединица GluN1, кодируемая геном GRIN1, благодаря альтернативному сплайсингу имеет восемь различных изоформ. С другой стороны, субъединица GluN2, имеющая четыре различных типа (AD), а также субъединица GluN3, имеющая два типа (A и B), каждая кодируется шестью отдельными генами. Эта сложная молекулярная структура и генетическое разнообразие позволяют рецептору выполнять широкий спектр физиологических функций в нервной системе . [28] [29] Все субъединицы имеют общую топологию мембраны, в которой преобладает большой внеклеточный N-конец, область мембраны, содержащая три трансмембранных сегмента, петля возвратной поры, внеклеточная петля между трансмембранными сегментами, которые структурно малоизвестные, а также внутриклеточные С-концы, которые различаются по размеру в зависимости от субъединицы и обеспечивают множество сайтов взаимодействия со многими внутриклеточными белками. [28] [30] На рисунке 1 показана базовая структура субъединиц GluN1/GluN2, которая образует сайт связывания мемантина, Mg 2+ и кетамина .

Рисунок 2: Трансмембранная область субъединиц NR1 (слева) и NR2B (справа) рецептора NMDA.

Mg 2+ блокирует канал рецептора NMDA зависимым от напряжения образом. Каналы также обладают высокой проницаемостью для Ca 2+ . Активация рецептора зависит от связывания глутамата, связывания D -серина или глицина в его сайте связывания с GluN1 и опосредованной рецептором AMPA деполяризации постсинаптической мембраны, которая снимает потенциал-зависимую блокировку каналов с помощью Mg 2+ . Таким образом, активация и открытие рецепторного канала обеспечивает поток ионов K + , Na + и Ca2 + , а приток Ca2 + запускает внутриклеточные сигнальные пути. [12] [31] Сайты связывания аллостерических рецепторов цинка, белков и полиаминов спермидина и спермина также являются модуляторами каналов рецепторов NMDA. [32]

Субъединица GluN2B участвует в модуляции активности, такой как обучение, память, обработка информации и пищевое поведение, а также участвует в ряде человеческих расстройств. Основная структура и функции, связанные с рецептором NMDA, могут быть отнесены к субъединице GluN2B. Например, сайт связывания глутамата и контроль блока Mg 2+ образованы субъединицей GluN2B. Сайты с высоким сродством к антагонисту глицина также обнаруживаются исключительно рецептором GluN1/GluN2B. [29]

Трансмембранные сегменты GluN1/GluN2B считаются частью рецептора, которая образует карманы связывания для неконкурентных антагонистов рецептора NMDA, но структуры трансмембранных сегментов, как указано выше, полностью не известны. Утверждается, что три сайта связывания внутри рецептора: A644 на субъединице GluNB и A645 и N616 на субъединице GluN1, важны для связывания мемантина и родственных соединений, как показано на рисунке 2. [30]

Рецептор NMDA образует гетеротетрамер между двумя субъединицами GluN1 и двумя субъединицами GluN2 (субъединицы ранее обозначались как GluN1 и GluN2), двумя обязательными субъединицами GluN1 и двумя регионально локализованными субъединицами GluN2. Родственное семейство генов субъединиц A и B GluN3 оказывает ингибирующее действие на активность рецепторов. Множественные изоформы рецепторов с различным распределением в мозге и функциональными свойствами возникают в результате селективного сплайсинга транскриптов GluN1 и дифференциальной экспрессии субъединиц GluN2.

Каждая субъединица рецептора имеет модульную конструкцию и каждый структурный модуль также представляет собой функциональную единицу:

Глицин-связывающие модули субъединиц GluN1 и GluN3 и глутамат-связывающий модуль субъединицы GluN2A были выражены в виде растворимых белков, а их трехмерная структура была решена с атомным разрешением с помощью рентгеновской кристаллографии . Это выявило общую структуру со связывающими аминокислоты бактериальными белками и с глутамат-связывающим модулем АМРА-рецепторов и каинатных рецепторов.

Механизм действия

NMDA-рецепторы играют важную роль в развитии центральной нервной системы. Процессы обучения, памяти и нейропластичности зависят от механизма NMDA-рецепторов. NMDA-рецепторы представляют собой катионные каналы, управляемые глутаматом, которые позволяют увеличить проницаемость кальция . Активация каналов NMDA-рецепторов происходит в результате связывания двух коагонистов глицина и глутамата .

Гиперактивация NMDA-рецепторов, вызывающая чрезмерный приток Са 2+ , может привести к эксайтотоксичности. Предполагается, что эксайтотоксичность связана с некоторыми нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. [14] [15] [16] [17] Таким образом, блокирование рецепторов NMDA теоретически может быть полезно при лечении таких заболеваний. [14] [15] [16] Однако важно сохранить физиологическую активность рецептора NMDA, одновременно пытаясь блокировать его чрезмерную эксайтотоксическую активность. Возможно, этого можно достичь с помощью неконкурентных антагонистов, блокирующих ионный канал рецептора, когда он чрезмерно открыт. [16]

Неконкурентные антагонисты рецептора NMDA, или блокаторы каналов, попадают в канал рецептора NMDA после его активации и тем самым блокируют поток ионов. [12] [14] МК-801 , кетамин , амантадин и мемантин являются примерами таких антагонистов, [12] см. рисунок 1. Скорость выхода антагониста из рецепторного канала является важным фактором, поскольку слишком медленная скорость выхода может мешают нормальной функции рецептора, а слишком быстрое снижение скорости может привести к неэффективной блокаде чрезмерно открытого рецептора. [16]

Мемантин является примером неконкурентного блокатора каналов рецептора NMDA с относительно быстрым действием и низким сродством. При физиологическом pH его аминогруппа заряжена положительно, а ее антагонизм к рецепторам зависит от напряжения. [16] Таким образом, он имитирует физиологическую функцию Mg 2+ как блокатора каналов. [13] Мемантин блокирует каналы, связанные с NMDA-рецептором, только во время длительной активации рецептора, как это происходит в эксайтотоксических условиях, путем замены магния в месте связывания. При нормальной активности рецепторов каналы остаются открытыми только в течение нескольких миллисекунд, и в этих обстоятельствах мемантин не может связываться внутри каналов и, следовательно, не мешает нормальной синаптической активности. [19]

Варианты

ГлюН1

Существует восемь вариантов субъединицы GluN1 , полученных путем альтернативного сплайсинга GRIN1 : [33]

ГлюН2

Субъединица NR2 у позвоночных (слева) и беспозвоночных (справа). Райан и др., 2008 г.

Хотя у беспозвоночных организмов обнаружена одна субъединица GluN2 , у позвоночных экспрессируются четыре различные изоформы субъединицы GluN2, которые обозначаются номенклатурой от GluN2A до GluN2D (кодируются GRIN2A , GRIN2B , GRIN2C , GRIN2D ). Убедительные доказательства показывают, что гены, кодирующие субъединицы GluN2 у позвоночных, претерпели как минимум два раунда генной дупликации . [34] Они содержат сайт связывания глутамата . Что еще более важно, каждая субъединица GluN2 имеет отдельный внутриклеточный С-концевой домен, который может взаимодействовать с разными наборами сигнальных молекул. [35] В отличие от субъединиц GluN1, субъединицы GluN2 экспрессируются по-разному в разных типах клеток и в разные моменты развития и контролируют электрофизиологические свойства рецептора NMDA. В классических схемах GluN2B в основном присутствует в незрелых нейронах и во внесинаптических местах , таких как конусы роста [36] и содержит сайт связывания селективного ингибитора ифенпродила . [37] Однако в синапсах пирамидальных клеток недавно развившейся дорсолатеральной префронтальной коры приматов GluN2B находится исключительно в пределах постсинаптической плотности и опосредует высшие когнитивные операции, такие как рабочая память . [38] Это согласуется с расширением действия и экспрессии GluN2B по всей кортикальной иерархии у обезьян [39] и людей [40], а также с эволюцией коры головного мозга приматов . [41]

Переключатель GluN2B на GluN2A

Временной ход переключения GluN2B-GluN2A в мозжечке человека. Бар-Шира и др., 2015 [42]

Хотя GluN2B преобладает в раннем постнатальном мозге, количество субъединиц GluN2A увеличивается во время раннего развития; со временем субъединиц GluN2A становится больше, чем GluN2B. Это называется переключением развития GluN2B-GluN2A, и оно примечательно тем, что каждая субъединица GluN2 вносит свой вклад в функцию рецептора по-разному. [43] Например, большее соотношение субъединицы GluN2B приводит к тому, что рецепторы NMDA остаются открытыми дольше по сравнению с рецепторами с большим количеством GluN2A. [44] Частично это может объяснить более высокие способности памяти в ближайшем послеродовом периоде по сравнению с поздним возрастом, что является принципом генетически измененных « мышей-дуги ». Подробный временной ход этого переключения в мозжечке человека был оценен с использованием экспрессионного микрочипа и секвенирования РНК и показан на рисунке справа.

Существует три гипотетические модели, описывающие этот механизм переключения:

Субъединицы GluN2B и GluN2A также играют различную роль в обеспечении эксайтотоксической гибели нейронов. [45] Считается, что изменение в составе субъединиц в процессе развития объясняет изменения нейротоксичности NMDA в процессе развития. [46] Гомозиготное нарушение гена GluN2B у мышей вызывает перинатальную летальность , тогда как нарушение гена GluN2A приводит к жизнеспособным мышам, хотя и с нарушенной пластичностью гиппокампа. [47] Одно исследование предполагает, что рилин может играть роль в созревании рецептора NMDA за счет увеличения подвижности субъединицы GluN2B. [48]

Переключатель GluN2B на GluN2C

Предшественники гранулярных клеток (GCP) мозжечка после симметричного клеточного деления [49] во внешнем слое гранулярных клеток (EGL) мигрируют во внутренний слой гранулярных клеток (IGL), где они подавляют GluN2B и активируют GluN2C, процесс, который не зависит от передачи сигналов бета-нейрегулина через рецепторы ErbB2 и ErbB4. [50]

Роль в эксайтотоксичности

Ряд исследований показал, что NMDA-рецепторы тесно связаны с эксайтотоксичностью . [51] [52] [53] Поскольку NMDA-рецепторы играют важную роль в здоровье и функционировании нейронов , было много дискуссий о том, как эти рецепторы могут влиять как на выживаемость клеток, так и на их гибель. [54] Недавние данные подтверждают гипотезу о том, что чрезмерная стимуляция экстрасинаптических NMDA-рецепторов больше связана с эксайтотоксичностью, чем со стимуляцией их синаптических аналогов. [51] [22] Кроме того, хотя стимуляция экстрасинаптических рецепторов NMDA, по-видимому, способствует гибели клеток, есть данные, позволяющие предположить, что стимуляция синаптических рецепторов NMDA способствует здоровью и долговечности клетки. Существует множество доказательств в поддержку двойственной природы рецепторов NMDA в зависимости от местоположения, а гипотеза, объясняющая два разных механизма, известна как «гипотеза локализации». [51] [54]

Различные каскадные пути

Чтобы поддержать гипотезу локализации, было бы необходимо показать, что различные клеточные сигнальные пути активируются рецепторами NMDA в зависимости от их местоположения внутри клеточной мембраны. [51] Эксперименты были разработаны для стимуляции исключительно синаптических или несинаптических NMDA-рецепторов. Эксперименты такого типа показали, что в зависимости от места происхождения сигнала активируются или регулируются разные пути. [55] Многие из этих путей используют одни и те же белковые сигналы , но регулируются NMDAR по-разному в зависимости от их местоположения. Например, синаптическое возбуждение NMDA вызывало снижение внутриклеточной концентрации митоген-активируемой протеинкиназы р38 ( p38MAPK ). Внесинаптическая стимуляция NMDAR регулирует p38MAPK противоположным образом, вызывая увеличение внутриклеточной концентрации. [56] [57] С тех пор эксперименты этого типа были повторены, и результаты показали, что эти различия распространяются на многие пути, связанные с выживанием клеток и эксайтотоксичностью. [51]

Два специфических белка были идентифицированы как основной путь, ответственный за эти различные клеточные ответы: ERK1/2 и Jacob. [51] ERK1/2 отвечает за фосфорилирование Jacob при возбуждении синаптическими NMDAR. Эта информация затем переносится в ядро . Фосфорилирование Джейкоба не происходит при внесинаптической стимуляции NMDA. Это позволяет факторам транскрипции в ядре реагировать по-разному в зависимости от состояния фосфорилирования Джейкоба. [58]

Нейронная пластичность

Рецепторы NMDA (NMDAR) критически влияют на индукцию синаптической пластичности. NMDAR вызывают как долговременную потенциацию (LTP), так и долговременную депрессию (LTD) посредством быстрой синаптической передачи. [59] Экспериментальные данные показывают, что экстрасинаптические NMDA-рецепторы ингибируют LTP, одновременно производя LTD. [60] Ингибирование LTP можно предотвратить введением антагониста NMDA . [51] Стимуляция тета -всплеска , которая обычно вызывает LTP с помощью синаптических NMDAR, при избирательном применении к внесинаптическим NMDAR приводит к LTD. [61] Эксперименты также показывают, что экстрасинаптическая активность не требуется для формирования LTP. Кроме того, в экспрессии полной LTD участвует как синапсическая, так и внесинаптическая активность. [62]

Роль различных субъединиц

Еще одним фактором, который, по-видимому, влияет на токсичность, вызванную NMDAR, является наблюдаемое изменение состава субъединиц . Рецепторы NMDA представляют собой гетеротетрамеры с двумя субъединицами GluN1 и двумя вариабельными субъединицами. [51] [63] Было показано, что две из этих вариабельных субъединиц, GluN2A и GluN2B, преимущественно приводят к каскадам выживания и гибели клеток соответственно. Хотя обе субъединицы обнаружены в синаптических и экстрасинаптических NMDAR, есть некоторые свидетельства того, что субъединица GluN2B чаще встречается во внесинаптических рецепторах. Это наблюдение может помочь объяснить двойственную роль, которую NMDA-рецепторы играют в эксайтотоксичности. [64] [65] t-NMDA-рецепторы участвуют в эксайтотоксичности, опосредованной гибели нейронов при височной эпилепсии . [66]

Несмотря на убедительные доказательства и относительную простоту этих двух теорий, работающих в тандеме, до сих пор существуют разногласия по поводу значимости этих утверждений. Некоторые проблемы в доказательстве этих теорий возникают из-за сложности использования фармакологических средств для определения подтипов конкретных NMDAR. [51] [67] Кроме того, теория вариации субъединиц не объясняет, почему этот эффект может преобладать, поскольку широко распространено мнение, что наиболее распространенный тетрамер, состоящий из двух субъединиц GluN1 и по одному из каждой субъединицы GluN2A и GluN2B, составляет высокий процент NMDAR. [51] Субъединичный состав t -NMDA-рецепторов недавно был обнаружен в тканях головного мозга. [68]

Эксайтотоксичность в клинических условиях

С конца 1950-х годов считалось, что эксайтотоксичность играет роль в дегенеративных свойствах нейродегенеративных состояний . [69] NMDA-рецепторы, по-видимому, играют важную роль во многих из этих дегенеративных заболеваний, поражающих мозг. В частности, эксайтотоксические явления, связанные с NMDA-рецепторами, связаны с болезнью Альцгеймера и болезнью Хантингтона, а также с другими заболеваниями, такими как инсульты и эпилепсия. [51] [70] Однако лечение этих состояний одним из многих известных антагонистов рецепторов NMDA приводит к множеству нежелательных побочных эффектов, некоторые из которых могут быть серьезными. Эти побочные эффекты частично наблюдаются потому, что рецепторы NMDA не только сигнализируют о гибели клеток, но и играют важную роль в их жизнеспособности. [54] Лечение этих состояний может быть найдено в блокировании рецепторов NMDA, не обнаруженных в синапсе. [51] [23] Один класс эксайтотоксичности при заболевании включает мутации усиления функции в GRIN2B и GRIN1, связанные с корковыми пороками развития, такими как полимикрогирия . [71] D-серин, антагонист/обратный коагонист t -NMDA-рецепторов, который вырабатывается в головном мозге, смягчает потерю нейронов на животной модели височной эпилепсии . [66]

Лиганды

Агонисты

L - Глутаминовая кислота (глутамат), основной эндогенный агонист основного сайта NMDAR.
Глицин , основной эндогенный агонист глицина-коагониста сайта NMDAR.

Активация рецепторов NMDA требует связывания глутамата или аспартата (аспартат не так сильно стимулирует рецепторы). [72] Кроме того, NMDAR также требуют связывания коагониста глицина для эффективного открытия ионного канала, который является частью этого рецептора.

Также было обнаружено, что D -серин коагонизирует рецептор NMDA с еще большей эффективностью, чем глицин. [73] Он вырабатывается сериновой рацемазой и обогащен теми же участками, что и NMDA-рецепторы. Удаление D -серина может блокировать NMDA-опосредованную возбуждающую нейротрансмиссию во многих областях. Недавно было показано, что D -серин может высвобождаться как нейронами, так и астроцитами для регулирования NMDA-рецепторов. Обратите внимание, что D-серин также действует как антагонист/обратный коагонист t -NMDA-рецепторов. [74] [66]

Токи, опосредованные NMDA-рецептором (NMDAR), напрямую связаны с деполяризацией мембраны. Таким образом, агонисты NMDA демонстрируют быструю кинетику отсоединения Mg 2+ , увеличивая вероятность открытия каналов при деполяризации. Это свойство имеет фундаментальное значение для роли рецептора NMDA в памяти и обучении , и было высказано предположение, что этот канал является биохимическим субстратом Хеббианского обучения , где он может действовать как детектор совпадений для деполяризации мембраны и синаптической передачи.

Примеры

Некоторые известные агонисты рецепторов NMDA включают:

Нерамексан

Рисунок 6: Химическая структура нерамексана, производного мемантина второго поколения.

Примером производного мемантина является нерамексан , который был открыт путем изучения ряда аминоалкилциклогексанов с мемантином в качестве матрицы в качестве антагонистов рецептора NMDA. Нерамексан связывается с тем же сайтом, что и мемантин, в канале, связанном с рецептором NMDA, и с сопоставимым сродством. Он также демонстрирует очень схожую биодоступность и кинетику блокирования in vivo с мемантином. Нерамексан прошел клинические испытания по четырем показаниям, включая болезнь Альцгеймера. [26]

Частичные агонисты

N -Метил- D -аспарагиновая кислота (NMDA), синтетический частичный агонист основного сайта NMDAR.

N -Метил- D -аспарагиновая кислота (NMDA), в честь которой был назван рецептор NMDA, является частичным агонистом активного сайта узнавания глутамата.

3,5-Дибром -L -фенилаланин, встречающееся в природе галогенированное производное L -фенилаланина , является слабым частичным агонистом рецептора NMDA, действующим на глициновом участке. [75] 3,5-Дибром- L -фенилаланин был предложен в качестве нового терапевтического препарата-кандидата для лечения нервно-психических расстройств и заболеваний, таких как шизофрения , [76] и неврологических расстройств, таких как ишемический инсульт и эпилептические припадки . [77]

Другие частичные агонисты рецептора NMDA, действующие на новые сайты, такие как рапастинел (GLYX-13) и апимостинел (NRX-1074), в настоящее время рассматриваются для разработки новых препаратов с антидепрессивным и анальгетическим действием без явной психотомиметической активности. [78]

Примеры

К положительным аллостерическим модуляторам относятся:

Антагонисты

Кетамин — синтетический общий анестетик и один из самых известных антагонистов NMDAR.

Антагонисты рецептора NMDA используются в качестве анестетиков для животных, а иногда и для людей, и часто используются в качестве рекреационных наркотиков из-за их галлюциногенных свойств, а также их уникальных эффектов при повышенных дозах, таких как диссоциация . Когда определенные антагонисты рецепторов NMDA вводятся грызунам в больших дозах, они могут вызвать форму повреждения головного мозга , называемую поражениями Олни . Антагонисты рецепторов NMDA, которые, как было показано, вызывают поражения Олни, включают кетамин , фенциклидин и декстрорфан (метаболит декстрометорфана ), а также некоторые антагонисты рецепторов NMDA, используемые только в исследовательской среде. На данный момент опубликованные исследования поражений Олни не дали окончательных результатов в отношении их возникновения в тканях мозга человека или обезьяны в отношении увеличения присутствия антагонистов рецепторов NMDA. [80]

Большинство антагонистов NMDAR являются неконкурентными или неконкурентными блокаторами пор канала или являются антагонистами центра корегуляции глицина, а не антагонистами активного/глутаматного сайта.

Примеры

Распространенные агенты, у которых антагонизм к рецептору NMDA является основным или основным механизмом действия:

Некоторые распространенные агенты, у которых слабый антагонизм к рецептору NMDA является вторичным или дополнительным действием, включают:

Нитромемантин

Рецептор NMDA регулируется посредством нитрозилирования , а аминоадамантан можно использовать в качестве целенаправленного челнока для доставки оксида азота (NO) близко к участку внутри рецептора NMDA, где он может нитрозилировать и регулировать проводимость ионного канала. [26] Донором NO, который можно использовать для снижения активности рецептора NMDA, является алкилнитрат нитроглицерин. В отличие от многих других доноров NO, алкилнитраты не обладают потенциальными нейротоксическими эффектами, связанными с NO. Алкилнитраты отдают NO в форме нитрогруппы, как показано на рисунке 7, -NO 2 -, который является безопасным донором, позволяющим избежать нейротоксичности. Нитрогруппа должна быть направлена ​​на рецептор NMDA, в противном случае могут возникнуть другие эффекты NO, такие как расширение кровеносных сосудов и последующая гипотония . [96] Нитромемантин является производным мемантина второго поколения. Он снижает эксайтотоксичность, опосредованную сверхактивацией глутаматергической системы, блокируя рецептор NMDA, не жертвуя при этом безопасностью. Предварительные исследования на животных моделях показывают, что нитромантины более эффективны, чем мемантин, в качестве нейропротекторов как in vitro , так и in vivo. Мемантин и новые его производные могут стать очень важным оружием в борьбе с повреждением нейронов. [16]

Рисунок 7: Группа доноров нитроглицерина ONO 2 , которая приводит к созданию аналога мемантина второго поколения, нитромемантина.

К отрицательным аллостерическим модуляторам относятся:

Модуляторы

Примеры

Рецептор NMDA модулируется рядом эндогенных и экзогенных соединений: [98]

Разработка антагонистов рецепторов NMDA

Основная проблема при разработке антагонистов NMDA для нейропротекции заключается в том, что физиологическая активность рецепторов NMDA необходима для нормальной функции нейронов. Полная блокада активности всех рецепторов NMDA приводит к таким побочным эффектам, как галлюцинации , возбуждение и анестезия . Чтобы быть клинически значимым, антагонист рецептора NMDA должен ограничивать свое действие блокадой чрезмерной активации, не ограничивая нормальную функцию рецептора. [19]

Конкурентные антагонисты рецепторов NMDA

Конкурентные антагонисты рецептора NMDA, которые были разработаны первыми, не являются хорошим вариантом, поскольку они конкурируют и связываются с тем же сайтом (субъединицей NR2) на рецепторе, что и агонист, глутамат, и, следовательно, также блокируют нормальную функцию. [19] [111] Они будут блокировать здоровые области мозга, прежде чем оказать воздействие на патологические области, поскольку здоровые области содержат более низкие уровни агониста, чем патологические области. Эти антагонисты могут быть вытеснены из рецептора высокой концентрацией глутамата, который может существовать в условиях эксайтотоксичности. [14]

Неконкурентные антагонисты рецепторов NMDA

Рисунок 4: Химическая структура МК-801, фенциклидина и кетамина, высокоаффинных неконкурентных антагонистов рецепторов NMDA.

Неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов блокируют ионный канал в месте Mg 2+ (область пор) и предотвращают чрезмерный приток Ca 2+ . Неконкурентный антагонизм относится к типу блокады, которую не может преодолеть повышенная концентрация глутамата, и зависит от предварительной активации рецептора агонистом, т.е. он входит в канал только тогда, когда он открывается агонистом. [19] [112]

Мемантин и родственные соединения

Рисунок 5: Химическая структура мемантина (справа) и амантадина (слева).

Из-за этих неблагоприятных побочных эффектов блокаторов с высоким сродством поиск клинически успешных антагонистов рецепторов NMDA для лечения нейродегенеративных заболеваний продолжился и был сосредоточен на разработке блокаторов с низким сродством. Однако сродство не может быть слишком низким, а время пребывания не может быть слишком коротким (как видно для Mg 2+ ), когда деполяризация мембраны снимает блокировку. Таким образом, открытием стало создание неконкурентного антагониста с более длительным временем пребывания, чем у Mg 2+ в канале, но более коротким, чем у МК-801. Таким образом, полученное лекарство будет блокировать только чрезмерно открытые каналы, связанные с рецептором NMDA, но не нормальную нейротрансмиссию. [19] [112] Мемантин и есть этот препарат. Это производное амантадина, который сначала был противогриппозным средством, но позже по совпадению обнаружил, что он эффективен при болезни Паркинсона. Химическую структуру мемантина и амантадина можно увидеть на рисунке 5. Сначала считалось, что это соединение является дофаминергическим или антихолинергическим , но позже было обнаружено, что оно является антагонистом рецептора NMDA. [13] [19]

Мемантин — первый препарат, одобренный для лечения тяжелой и более запущенной болезни Альцгеймера , для которой, например, антихолинергические препараты не приносят особой пользы. [112] Он помогает восстановить синаптические функции и тем самым улучшает нарушенную память и способность к обучению. [17] В 2015 году мемантин также проходит испытания на предмет его терапевтического значения при других неврологических расстройствах. [96]

Многие производные мемантина второго поколения находятся в стадии разработки, которые могут показать еще лучшие нейропротекторные эффекты, при этом основная идея заключается в использовании других безопасных, но эффективных модулирующих участков на рецепторе NMDA в дополнение к связанному с ним ионному каналу. [96]

Отношения структура-активность (SAR)

Рисунок 8: Зависимость структура-активность (SAR) амантадина и родственных соединений.

Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантан) представляет собой производное аминоалкилциклогексана и атипичное лекарственное соединение с неплоской трехмерной трициклической структурой. На рисунке 8 показан SAR для производного аминоалкилциклогексана. Мемантин имеет несколько важных особенностей в своей структуре, обеспечивающих его эффективность:

Несмотря на небольшую структурную разницу между мемантином и амантадином, двумя производными адамантана, сродство к сайту связывания субъединицы NR1/NR2B у мемантина намного выше. При измерениях с помощью патч-клампа мемантин имеет IC 50 (2,3+0,3) мкМ, тогда как амантадин имеет IC 50 (71,0+11,1) мкМ. [26] Сайт связывания с самым высоким сродством называется доминантным сайтом связывания. Он включает соединение между аминогруппой мемантина и связывающим карманом NR1-N161 субъединицы NR1/NR2B. Боковые метильные группы играют важную роль в увеличении сродства к открытым каналам рецептора NMDA и делают его гораздо лучшим нейропротекторным препаратом, чем амантадин. Считается, что карманы связывания метильных групп находятся в NR1-A645 и NR2B-A644 NR1/NR2B. [30] Карманы связывания показаны на рисунке 2. Мемантин связывается на сайте Mg 2+ или рядом с ним внутри канала, связанного с рецептором NMDA. Группа -NH 2 мемантина, которая протонируется при физиологическом pH организма, представляет собой область, которая связывается с сайтом Mg 2+ или рядом с ним . [16] Добавление двух метильных групп к -N в структуре мемантина показало снижение сродства, что дает значение IC 50 (28,4+1,4) мкМ. [26]

Производное мемантина второго поколения; нитромемантин

Несколько производных нитромемантина, производного мемантина второго поколения, были синтезированы для того, чтобы определить детальную взаимосвязь структура-активность (SAR) этих новых препаратов. Один класс, содержащий нитрогруппу (NO 2 ), противоположную амину-мостику-мостику (NH 2 ), показал многообещающий результат. Нитромемантин использует сайт связывания мемантина на рецепторе NMDA для нацеливания на группу NO x (X = 1 или 2) для взаимодействия с сайтом S-нитрозилирования/окислительно-восстановительного процесса, внешним по отношению к сайту связывания мемантина. Удлинение боковых цепей мемантина компенсирует худшее сродство препарата в канале, связанное с добавлением группы –ONO 2 [113].

Терапевтическое применение

Предполагается, что эксайтотоксичность связана с некоторыми нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз . [14] [15] [16] [17] Таким образом, блокирование рецепторов NMDA теоретически может быть полезно при лечении таких заболеваний. [14] [15] [16] Однако важно сохранить физиологическую активность рецептора NMDA, одновременно пытаясь блокировать его чрезмерную эксайтотоксическую активность. Возможно, этого можно достичь с помощью неконкурентных антагонистов, блокирующих ионный канал рецептора при чрезмерном открытии [16].

Мемантин является примером неконкурентного антагониста рецептора NMDA, который одобрен для лечения нейродегенеративного заболевания — болезни Альцгеймера. В 2015 году мемантин все еще находится на стадии клинических испытаний при лечении других неврологических заболеваний. [30] [96]

Модуляция рецепторов

Рецептор NMDA представляет собой неспецифический катионный канал, который может обеспечивать прохождение Ca 2+ и Na + в клетку и K + из клетки. Возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), возникающий при активации рецептора NMDA, увеличивает концентрацию Са 2+ в клетке. Ca 2+, в свою очередь, может выступать в качестве вторичного мессенджера в различных сигнальных путях . Однако катионный канал NMDA-рецептора блокируется Mg 2+ при мембранном потенциале покоя. [114] Разблокировка магния не происходит мгновенно; чтобы разблокировать все доступные каналы, постсинаптическая клетка должна быть деполяризована на достаточно длительный период времени (в масштабах миллисекунд). [115]

Таким образом, рецептор NMDA функционирует как « детектор молекулярных совпадений ». Его ионный канал открывается только при выполнении следующих двух условий: глутамат связывается с рецептором и постсинаптическая клетка деполяризуется (что удаляет блокирующий канал Mg 2+ ). Это свойство рецептора NMDA объясняет многие аспекты долговременной потенциации (ДП) и синаптической пластичности . [116]

В состоянии покоя мембраны поры рецептора NMDA открываются, обеспечивая приток внешних ионов магния, связывающихся для предотвращения дальнейшего проникновения ионов. [117] Внешние ионы магния находятся в миллимолярном диапазоне, тогда как внутриклеточные ионы магния находятся в микромолярном диапазоне, что приводит к отрицательному мембранному потенциалу. NMDA-рецепторы модулируются рядом эндогенных и экзогенных соединений и играют ключевую роль в широком спектре физиологических (например, память ) и патологических процессов (например, эксайтотоксичность ). Магний усиливает NMDA-индуцированные реакции при положительных мембранных потенциалах, блокируя при этом канал NMDA. Использование кальция, калия и натрия используется для модуляции активности NMDAR, проходящих через мембрану NMDA. Изменения концентрации H + могут частично ингибировать активность NMDA-рецепторов в различных физиологических условиях.

Клиническое значение

Антагонисты NMDAR, такие как кетамин , эскетамин , тилетамин , фенциклидин , закись азота и ксенон , используются в качестве общих анестетиков . Эти и подобные наркотики, такие как декстрометорфан и метоксетамин, также производят диссоциативные , галлюциногенные и эйфорические эффекты и используются в качестве рекреационных наркотиков .

Соединения, нацеленные на NMDAR, включая кетамин, эскетамин (JNJ-54135419), рапастинель (GLYX-13), апимостинел (NRX-1074), зелквистинел (AGN-241751), 4-хлоркинуренин (AV-101) и рисленемдаз (CERC- 301, МК-0657), находятся в стадии разработки для лечения расстройств настроения , включая большое депрессивное расстройство и резистентную к лечению депрессию . [81] [82] [118] Кроме того, кетамин уже используется для этой цели в качестве терапии не по назначению в некоторых клиниках. [119] [120]

Исследования показывают, что тианептин оказывает антидепрессивное действие за счет непрямого изменения и ингибирования активности рецепторов глутамата и высвобождения BDNF.Подсказка: нейротрофический фактор головного мозга, что, в свою очередь, влияет на нейронную пластичность . [121] [122] [123] [124] [125] Тианептин также действует на рецепторы NMDA и AMPA . [121] [125] На животных моделях тианептин ингибирует вызванные стрессом патологические изменения глутаматергической нейротрансмиссии в миндалевидном теле и гиппокампе.

Мемантин , антагонист NMDAR с низким уровнем улавливания, одобрен в США и Европе для лечения болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени [126] и в настоящее время получил ограниченную рекомендацию Национального института здравоохранения и передового опыта Великобритании . пациенты, у которых другие варианты лечения оказались неэффективными. [127]

Кохлеарные NMDAR являются объектом интенсивных исследований с целью поиска фармакологических решений для лечения шума в ушах . NMDAR связаны с редким аутоиммунным заболеванием, анти-NMDA-рецепторным энцефалитом (также известным как NMDAR-энцефалит [128] ), который обычно возникает из-за перекрестной реактивности антител, продуцируемых иммунной системой против эктопических тканей головного мозга, например, обнаруженных у тератома . Они известны как антитела к рецепторам глутамата .

По сравнению с дофаминергическими стимуляторами, такими как метамфетамин , антагонист NMDAR фенциклидин может вызывать более широкий спектр симптомов, напоминающих шизофрению, у здоровых добровольцев, что привело к глутаматной гипотезе шизофрении . [129] Эксперименты, в которых грызунов лечат антагонистом рецептора NMDA, сегодня являются наиболее распространенной моделью, когда дело доходит до тестирования новых методов лечения шизофрении или изучения точного механизма действия лекарств, уже одобренных для лечения шизофрении.

Антагонисты NMDAR, например элипродил , гавестинел , ликостинел и селфотел , широко исследовались для лечения нейротоксичности , опосредованной эксайтотоксичностью , в таких ситуациях, как ишемический инсульт и черепно-мозговая травма , но в клинических испытаниях, применявшихся в малых дозах во избежание седативного эффекта, они оказались безуспешными. Антагонисты NMDAR могут блокировать распространяющуюся деполяризацию у животных и пациентов с травмой головного мозга. [130] Это использование еще не было проверено в клинических испытаниях.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Лаубе Б., Хираи Х., Стерджесс М., Бетц Х., Кузе Дж. (март 1997 г.). «Молекулярные детерминанты дискриминации агонистов субъединицами рецептора NMDA: анализ сайта связывания глутамата на субъединице NR2B». Нейрон . 18 (3): 493–503. дои : 10.1016/S0896-6273(00)81249-0 . PMID  9115742. Поскольку считается, что для активации канала необходимы по две молекулы глутамата и глицина (3, 6), это означает, что рецептор NMDA должен состоять как минимум из четырех субъединиц.
  2. ^ аб Ансон LC, Чен П.Е., Уилли DJ, Колкухун Д., Шопфер Р. (январь 1998 г.). «Идентификация аминокислотных остатков субъединицы NR2A, которые контролируют активность глутамата в рекомбинантных NR1/NR2A NMDA-рецепторах». Журнал неврологии . 18 (2): 581–589. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-02-00581.1998. ПМК 6792534 . ПМИД  9425000. 
  3. ^ Аб Фурукава Х., Сингх С.К., Манкуссо Р., Гуо Э. (ноябрь 2005 г.). «Расположение и функция субъединиц в NMDA-рецепторах». Природа . 438 (7065): 185–192. Бибкод : 2005Natur.438..185F. дои : 10.1038/nature04089. PMID  16281028. S2CID  4400777.
  4. ^ Ли Ф, Цянь JZ (июль 2009 г.). «Память и рецепторы NMDA». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (3): 302–303. doi : 10.1056/NEJMcibr0902052. ПМЦ 3703758 . ПМИД  19605837. 
  5. ^ Мориёси К., Масу М., Исии Т., Сигэмото Р., Мизуно Н., Наканиси С. (ноябрь 1991 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика крысиного рецептора NMDA». Природа . 354 (6348): 31–37. Бибкод : 1991Natur.354...31M. дои : 10.1038/354031a0. PMID  1834949. S2CID  4368947.
  6. ^ ab Дингледин Р., Борхес К., Боуи Д., Трайнелис С.Ф. (март 1999 г.). «Ионные каналы глутаматных рецепторов». Фармакологические обзоры . 51 (1): 7–61. ПМИД  10049997.
  7. ^ Лю Ю, Чжан Дж (октябрь 2000 г.). «Недавние разработки рецепторов NMDA». Китайский медицинский журнал . 113 (10): 948–956. ПМИД  11775847.
  8. ^ Калл-Кэнди С., Брикли С., Фаррант М. (июнь 2001 г.). «Субъединицы рецептора NMDA: разнообразие, развитие и болезни». Современное мнение в нейробиологии . 11 (3): 327–335. дои : 10.1016/S0959-4388(00)00215-4. PMID  11399431. S2CID  11929361.
  9. ^ аб Паолетти П., Нейтон Дж. (февраль 2007 г.). «Субъединицы рецептора NMDA: функция и фармакология» (PDF) . Современное мнение в фармакологии . 7 (1): 39–47. doi : 10.1016/j.coph.2006.08.011. ПМИД  17088105.
  10. ^ Санчес-Бласкес П., Родригес-Муньос М., Висенте-Санчес А., Гарсон Дж. (ноябрь 2013 г.). «Каннабиноидные рецепторы соединяются с рецепторами NMDA, чтобы уменьшить выработку NO и мобилизацию цинка, индуцированную глутаматом». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 19 (15): 1766–1782. дои : 10.1089/ars.2012.5100. ПМЦ 3837442 . ПМИД  23600761. 
  11. ^ Кастелли М.П., ​​Мадедду С., Касти А., Касу А., Касти П., Шерма М. и др. (20 мая 2014 г.). «Δ9-тетрагидроканнабинол предотвращает нейротоксичность, вызванную метамфетамином». ПЛОС ОДИН . 9 (5): e98079. Бибкод : 2014PLoSO...998079C. дои : 10.1371/journal.pone.0098079 . ПМК 4028295 . ПМИД  24844285. 
  12. ^ abcd Джонсон JW, Котермански SE (февраль 2006 г.). «Механизм действия мемантина». Современное мнение в фармакологии . 6 (1): 61–67. doi : 10.1016/j.coph.2005.09.007. ПМИД  16368266.
  13. ^ abcd Домингес Э, Чин ТИ, Чен КП, Ву ТИ (декабрь 2011 г.). «Лечение болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени: фокус на мемантине». Тайваньский журнал акушерства и гинекологии . 50 (4): 415–423. дои : 10.1016/j.tjog.2011.10.004 . ПМИД  22212311.
  14. ^ abcdefgh Chen HS, Lipton SA (июнь 2006 г.). «Химическая биология клинически переносимых антагонистов рецепторов NMDA». Журнал нейрохимии . 97 (6): 1611–1626. дои : 10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x . PMID  16805772. S2CID  18376541.
  15. ^ abcde Kemp JA, McKernan RM (ноябрь 2002 г.). «Пути рецепторов NMDA как мишени для лекарств». Природная неврология . 5 (11): 1039–1042. дои : 10.1038/nn936. PMID  12403981. S2CID  41383776.
  16. ^ abcdefghijkl Lipton SA (февраль 2006 г.). «Смена парадигмы нейропротекции путем блокады рецепторов NMDA: мемантин и не только». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (2): 160–170. дои : 10.1038/nrd1958. PMID  16424917. S2CID  21379258.
  17. ^ abcd Koch HJ, Szecsey A, Haen E (1 января 2004 г.). «NMDA-антагонизм (мемантин): альтернативный фармакологический терапевтический принцип при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции». Текущий фармацевтический дизайн . 10 (3): 253–259. дои : 10.2174/1381612043386392. ПМИД  14754385.
  18. ^ Steullet P, Neijt HC, Cuénod M, Do KQ (февраль 2006 г.). «Нарушение синаптической пластичности и гипофункция рецепторов NMDA, вызванное дефицитом глутатиона: значение для шизофрении». Нейронаука . 137 (3): 807–819. doi :10.1016/j.neuroscience.2005.10.014. PMID  16330153. S2CID  1417873.
  19. ^ abcdefg Lipton SA (январь 2004 г.). «Неудачи и успехи антагонистов рецепторов NMDA: молекулярная основа использования блокаторов открытых каналов, таких как мемантин, в лечении острых и хронических неврологических инсультов». НейроРкс . 1 (1): 101–110. дои : 10.1602/neurorx.1.1.101. ПМК 534915 . ПМИД  15717010. 
  20. ^ Ямакура Т., Симодзи К. (октябрь 1999 г.). «Субъединичная и сайт-специфическая фармакология канала рецептора NMDA». Прогресс нейробиологии . 59 (3): 279–298. дои : 10.1016/S0301-0082(99)00007-6. PMID  10465381. S2CID  24726102.
  21. ^ Уоткинс Дж.К., Джейн Д.Э. (январь 2006 г.). «История глутамата». Британский журнал фармакологии . 147 (С1): С100–С108. дои : 10.1038/sj.bjp.0706444. ПМЦ 1760733 . ПМИД  16402093. 
  22. ^ abc Хардингем Г.Э., Фукунага Ю., Бадинг Х. (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, вызывая отключение CREB и пути гибели клеток». Природная неврология . 5 (5): 405–414. дои : 10.1038/nn835. PMID  11953750. S2CID  659716.
  23. ^ abc Hardingham GE, Bading H (октябрь 2010 г.). «Синаптическая и внесинаптическая передача сигналов рецептором NMDA: последствия нейродегенеративных расстройств». Обзоры природы. Нейронаука . 11 (10): 682–696. дои : 10.1038/nrn2911. ПМЦ 2948541 . ПМИД  20842175. 
  24. ^ Бадинг Х (март 2017 г.). «Терапевтическое воздействие на патологическую триаду внесинаптической передачи сигналов рецептора NMDA при нейродегенерации». Журнал экспериментальной медицины . 214 (3): 569–578. дои : 10.1084/jem.20161673. ПМЦ 5339681 . ПМИД  28209726. 
  25. ^ Аб Ян Дж., Бенгтсон С.П., Бухтал Б., Хагенстон А.М., Бадинг Х. (октябрь 2020 г.). «Сочетание рецепторов NMDA и TRPM4 способствует открытию нетрадиционных нейропротекторов». Наука . 370 (6513): eaay3302. дои : 10.1126/science.aay3302. PMID  33033186. S2CID  222210921.
  26. ^ abcde Ванка Л., Икбал К., Шрайнер П.Р. (май 2013 г.). «Липофильная пуля попадает в цель: медицинская химия производных адамантана». Химические обзоры . 113 (5): 3516–3604. дои : 10.1021/cr100264t. ПМК 3650105 . ПМИД  23432396. 
  27. ^ Бисли С., Кумар СС (ноябрь 2023 г.). «Рецептор tN-метил-d-аспартата: доводы в пользу того, что d-серин следует считать его обратным коагонистом». Нейрофармакология . 238 : 109654. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109654 . ПМИД  37437688.
  28. ^ аб Лофтис Дж. М., Яновский А. (январь 2003 г.). «Субъединица рецептора N-метил-D-аспартата NR2B: локализация, функциональные свойства, регуляция и клиническое значение». Фармакология и терапия . 97 (1): 55–85. дои : 10.1016/s0163-7258(02)00302-9. ПМИД  12493535.
  29. ^ аб Кристиансен Л.В., Уэрта I, Бенейто М., Мидор-Вудрафф Дж.Х. (февраль 2007 г.). «NMDA-рецепторы и шизофрения». Современное мнение в фармакологии . 7 (1): 48–55. doi : 10.1016/j.coph.2006.08.013. ПМИД  17097347.
  30. ^ abcd Лимапичат В., Ю. Вайоминг, Браниган Э., Лестер Х.А., Догерти Д.А. (февраль 2013 г.). «Ключевые взаимодействия мемантина с рецептором NMDA». ACS Химическая нейронаука . 4 (2): 255–260. дои : 10.1021/cn300180a. ПМЦ 3751542 . ПМИД  23421676. 
  31. ^ Махер Т.Дж. (2013). «Глава 16: Анестетики: общие и местные анестетики». (PDF) . В Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (ред.). Принципы медицинской химии Фоя . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-1-60913-345-0.
  32. ^ Даниш В., Парсонс CG (сентябрь 2003 г.). «Антагонист рецепторов NMDA мемантин как симптоматическое и нейропротекторное лечение болезни Альцгеймера: доклинические данные». Международный журнал гериатрической психиатрии . 18 (Приложение 1): С23–С32. дои : 10.1002/gps.938. PMID  12973747. S2CID  14852616.
  33. ^ Стивенсон ФА (ноябрь 2006 г.). «Структура и торговля рецепторами NMDA и GABAA». Труды Биохимического общества . 34 (Часть 5): 877–881. дои : 10.1042/BST0340877. PMID  17052219. S2CID  24875113.
  34. ^ Дэн Х, Цай В, Чжоу Л, Чжан Дж, Лю Ц, Ван Ю и др. (октябрь 2010 г.). «Эволюционный режим и функциональное расхождение генов субъединицы 2 рецептора NMDA позвоночных». ПЛОС ОДИН . 5 (10): е13342. Бибкод : 2010PLoSO...513342T. дои : 10.1371/journal.pone.0013342 . ПМЦ 2954789 . ПМИД  20976280. 
  35. ^ Райан Т.Дж., Грант С.Г. (октябрь 2009 г.). «Происхождение и эволюция синапсов». Обзоры природы. Нейронаука . 10 (10): 701–712. дои : 10.1038/nrn2717. PMID  19738623. S2CID  5164419.
  36. ^ Георгиев Д., Таниура Х., Камбе Ю., Такарада Т., Йонеда Ю. (август 2008 г.). «Критическое значение полиаминного сайта в NMDA-рецепторах для роста нейритов и фасцикуляции на ранних стадиях дифференцировки нейронов P19». Экспериментальные исследования клеток . 314 (14): 2603–2617. doi : 10.1016/j.yexcr.2008.06.009. ПМИД  18586028.
  37. ^ Bunk EC, Кениг Х.Г., Прен Дж.Х., Кирби Б.П. (июнь 2014 г.). «Влияние антагониста субъединицы NR2B N-метил-D-аспартата ифенпродила на пролиферацию клеток-предшественников в гиппокампе». Журнал нейробиологических исследований . 92 (6): 679–691. дои : 10.1002/jnr.23347. PMID  24464409. S2CID  18582691.
  38. ^ Ван М., Ян Ю, Ван С.Дж., Гамо Нью-Джерси, Джин Л.Е., Мазер Дж.А. и др. (Февраль 2013). «NMDA-рецепторы обеспечивают постоянную активацию нейронов во время рабочей памяти в дорсолатеральной префронтальной коре». Нейрон . 77 (4): 736–749. doi :10.1016/j.neuron.2012.12.032. ПМЦ 3584418 . ПМИД  23439125. 
  39. ↑ Ян С.Т., Ван М., Паспалас CD, Crimins JL, Альтман MT, Мазер Дж.А., Арнстен А.Ф. (апрель 2018 г.). «Основные различия в синаптической передаче сигналов между первичной зрительной и дорсолатеральной префронтальной корой». Кора головного мозга . 28 (4): 1458–1471. doi : 10.1093/cercor/bhx357. ПМК 6041807 . ПМИД  29351585. 
  40. ^ Берт Дж.Б., Демирташ М., Экнер В.Дж., Навехар Н.М., Джи Дж.Л., Мартин В.Дж. и др. (сентябрь 2018 г.). «Иерархия транскриптомной специализации в коре головного мозга человека, зафиксированная с помощью структурной топографии нейровизуализации». Природная неврология . 21 (9): 1251–1259. дои : 10.1038/s41593-018-0195-0. ПМК 6119093 . ПМИД  30082915. 
  41. ^ Мунтане Дж., Хорват Дж.Э., Хоф PR, Эли Дж.Дж., Хопкинс В.Д., Раганти М.А. и др. (июнь 2015 г.). «Анализ экспрессии синаптических генов в неокортексе приматов выявляет эволюционные изменения в глутаматергической нейротрансмиссии». Кора головного мозга . 25 (6): 1596–1607. doi : 10.1093/cercor/bht354. ПМЦ 4428301 . ПМИД  24408959. 
  42. ^ Бар-Шира О, Маор Р, Чечик Г (декабрь 2015 г.). «Переключение экспрессии генов субъединиц рецепторов в развитии мозга человека». PLOS Вычислительная биология . 11 (12): e1004559. Бибкод : 2015PLSCB..11E4559B. дои : 10.1371/journal.pcbi.1004559 . ПМЦ 4670163 . ПМИД  26636753. 
  43. ^ Лю XB, Мюррей К.Д., Джонс Э.Г. (октябрь 2004 г.). «Переключение субъединиц рецептора NMDA 2A и 2B в таламических и корковых синапсах во время раннего постнатального развития». Журнал неврологии . 24 (40): 8885–8895. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2476-04.2004. ПМК 6729956 . ПМИД  15470155. 
  44. ^ Цянь JZ (апрель 2000 г.). «Создание более умной мыши». Научный американец . 282 (4): 62–68. Бибкод : 2000SciAm.282d..62T. doi : 10.1038/scientificamerican0400-62. ПМИД  10789248.
  45. ^ Лю Ю, Вонг Т.П., Аартс М., Руяккерс А., Лю Л., Лай Т.В. и др. (март 2007 г.). «Субъединицы рецептора NMDA играют различную роль в обеспечении эксайтотоксической гибели нейронов как in vitro, так и in vivo». Журнал неврологии . 27 (11): 2846–2857. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0116-07.2007. ПМК 6672582 . ПМИД  17360906. 
  46. ^ Чжоу М., Бодри М. (март 2006 г.). «Изменения нейротоксичности NMDA в процессе развития отражают изменения в составе субъединиц рецепторов NMDA». Журнал неврологии . 26 (11): 2956–2963. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4299-05.2006. ПМК 6673978 . ПМИД  16540573. 
  47. ^ Шпренгель Р., Сучанек Б., Амико С., Бруса Р., Бурнашев Н., Розов А. и др. (январь 1998 г.). «Важность внутриклеточного домена субъединиц NR2 для функции рецептора NMDA in vivo». Клетка . 92 (2): 279–289. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80921-6 . PMID  9458051. S2CID  9791935.
  48. ^ Грок Л., Шоке Д., Стивенсон Ф.А., Верье Д., Манцони О.Дж., Чавис П. (сентябрь 2007 г.). «Поверхностный транспорт рецептора NMDA и состав синаптических субъединиц регулируются в процессе развития белком внеклеточного матрикса Рилин». Журнал неврологии . 27 (38): 10165–10175. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007. ПМК 6672660 . ПМИД  17881522. 
  49. ^ Эспиноза Дж.С., Луо Л. (март 2008 г.). «Время нейрогенеза и дифференциации: результаты количественного клонального анализа гранулярных клеток мозжечка». Журнал неврологии . 28 (10): 2301–2312. doi :10.1523/JNEUROSCI.5157-07.2008. ПМК 2586640 . ПМИД  18322077. 
  50. ^ Гаджендран Н., Капфхаммер Дж.П., Лэйн Э., Канепари М., Фогт К., Висден В., Бреннер Х.Р. (февраль 2009 г.). «Передача сигналов нейрегулина необязательна для экспрессии рецепторов NMDA и GABA (A) в мозжечке in vivo». Журнал неврологии . 29 (8): 2404–2413. doi :10.1523/JNEUROSCI.4303-08.2009. ПМК 6666233 . ПМИД  19244516. 
  51. ^ abcdefghijkl Член парламента Парсонса, Раймонд Лос-Анджелес (апрель 2014 г.). «Вовлечение экстрасинаптических рецепторов NMDA в расстройства центральной нервной системы». Нейрон . 82 (2): 279–293. дои : 10.1016/j.neuron.2014.03.030 . ПМИД  24742457.
  52. ^ Чой Д.В., Ко JY, Питерс С. (январь 1988 г.). «Фармакология нейротоксичности глутамата в культуре кортикальных клеток: ослабление антагонистами NMDA». Журнал неврологии . 8 (1): 185–196. doi : 10.1523/JNEUROSCI.08-01-00185.1988. ПМК 6569373 . ПМИД  2892896. 
  53. ^ Хенклифф С (2007). Справочник по клинической неврологии . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США: Медицинский колледж Вейля Корнелльского университета, факультет неврологии и неврологии. стр. 553–569.
  54. ^ abc Hardingham GE, Bading H (февраль 2003 г.). «Инь и Ян передачи сигналов рецептора NMDA». Тенденции в нейронауках . 26 (2): 81–89. дои : 10.1016/s0166-2236(02)00040-1. PMID  12536131. ​​S2CID  26207057.
  55. ^ Ся П., Чен Х.С., Чжан Д., Липтон С.А. (август 2010 г.). «Мемантин преимущественно блокирует внесинаптические, а не синаптические токи рецепторов NMDA при аутапсе гиппокампа». Журнал неврологии . 30 (33): 11246–11250. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2488-10.2010. ПМЦ 2932667 . ПМИД  20720132. 
  56. ^ Ван Ю, Бриз В, Чишти А, Би Х, Бодри М (ноябрь 2013 г.). «Различные роли мю-кальпаина и м-кальпаина в синаптической нейропротекции, опосредованной NMDAR, и экстрасинаптической нейродегенерации, опосредованной NMDAR». Журнал неврологии . 33 (48): 18880–18892. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3293-13.2013. ПМЦ 3841454 . ПМИД  24285894. 
  57. ^ Сюй Дж., Куруп П., Чжан Ю., Гебель-Гуди С.М., Ву П.Х., Хавасли А.Х. и др. (июль 2009 г.). «Экстрасинаптические NMDA-рецепторы преимущественно сочетаются с эксайтотоксичностью посредством кальпаин-опосредованного расщепления STEP». Журнал неврологии . 29 (29): 9330–9343. doi :10.1523/JNEUROSCI.2212-09.2009. ПМЦ 2737362 . ПМИД  19625523. 
  58. ^ Карпова А, Михайлова М, Бера С, Бэр Дж, Редди П.П., Бениш Т. и др. (Февраль 2013). «Кодирование и передача синаптического или внесинаптического происхождения сигналов рецептора NMDA в ядро». Клетка . 152 (5): 1119–1133. дои : 10.1016/j.cell.2013.02.002 . ПМИД  23452857.
  59. ^ Hunt DL, Castillo PE (июнь 2012 г.). «Синаптическая пластичность NMDA-рецепторов: механизмы и функциональные последствия». Современное мнение в нейробиологии . 22 (3): 496–508. дои : 10.1016/j.conb.2012.01.007. ПМЦ 3482462 . ПМИД  22325859. 
  60. ^ Ли С., Джин М., Кёглспергер Т., Шепардсон Н.Э., Шанкар Г.М., Selkoe DJ (май 2011 г.). «Растворимые олигомеры Aβ ингибируют долговременное потенцирование посредством механизма, включающего чрезмерную активацию внесинаптических NR2B-содержащих NMDA-рецепторов». Журнал неврологии . 31 (18): 6627–6638. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0203-11.2011. ПМК 3100898 . ПМИД  21543591. 
  61. ^ Лю Д.Д., Ян К., Ли С.Т. (апрель 2013 г.). «Активация экстрасинаптических рецепторов NMDA индуцирует LTD в нейронах CA1 гиппокампа крысы». Бюллетень исследований мозга . 93 : 10–16. doi : 10.1016/j.brainresbull.2012.12.003. PMID  23270879. S2CID  7836184.
  62. ^ Папуэн Т., Ладепеш Л., Рюэль Дж., Сакки С., Лабаск М., Ханини М. и др. (август 2012 г.). «Синаптические и внесинаптические NMDA-рецепторы контролируются различными эндогенными коагонистами». Клетка . 150 (3): 633–646. дои : 10.1016/j.cell.2012.06.029 . hdl : 11383/1788727 . ПМИД  22863013.
  63. ^ Санс-Клементе А., Николл Р.А., Рош К.В. (февраль 2013 г.). «Разнообразие состава рецепторов NMDA: множество регуляторов, множество последствий». Нейробиолог . 19 (1): 62–75. дои : 10.1177/1073858411435129. ПМЦ 3567917 . ПМИД  22343826. 
  64. ^ Петралия RS, Ван YX, Хуа Ф, Йи З, Чжоу А, Ге Л и др. (апрель 2010 г.). «Организация рецепторов NMDA во внесинаптических местах». Нейронаука . 167 (1): 68–87. doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.01.022. ПМК 2840201 . ПМИД  20096331. 
  65. ^ Лай Т.В., Шю У.К., Ван Ю.Т. (май 2011 г.). «Пути вмешательства при инсульте: рецепторы NMDA и не только». Тенденции молекулярной медицины . 17 (5): 266–275. doi :10.1016/j.molmed.2010.12.008. ПМИД  21310659.
  66. ^ abcd Бисли С., Салленбергер Т., Кротти К., Айлани Р., Д'Орио С., Эванс К. и др. (октябрь 2020 г.). «D-серин смягчает потерю клеток, связанную с височной эпилепсией». Природные коммуникации . 11 (1): 4966. Бибкод : 2020NatCo..11.4966B. дои : 10.1038/s41467-020-18757-2. ПМЦ 7532172 . ПМИД  33009404. 
  67. ^ Фури С., Ли Д., Монтгомери Дж. М. (февраль 2014 г.). «Якорный белок SAP97 влияет на перемещение и локализацию нескольких мембранных каналов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1838 (2): 589–594. дои : 10.1016/j.bbamem.2013.03.015 . ПМИД  23535319.
  68. ^ Бисли С., Гунджан А., Кумар С.С. (2023). «Визуализация состава субъединицы тригетеромерного N-метил-D-аспартатного рецептора». Границы синаптической нейронауки . 15 : 1156777. дои : 10.3389/fnsyn.2023.1156777 . ПМЦ 10244591 . ПМИД  37292368. 
  69. ^ Лукас Д.Р., Newhouse JP (август 1957 г.). «Токсическое действие L-глутамата натрия на внутренние слои сетчатки». Архив офтальмологии АМА . 58 (2): 193–201. doi : 10.1001/archopht.1957.00940010205006. ПМИД  13443577.
  70. ^ Милнервуд А.Дж., Гладдинг СМ, Пулади М.А., Кауфман А.М., Хайнс Р.М., Бойд Дж.Д. и др. (январь 2010 г.). «Раннее увеличение экстрасинаптической передачи сигналов и экспрессии рецептора NMDA способствует возникновению фенотипа у мышей с болезнью Хантингтона». Нейрон . 65 (2): 178–190. дои : 10.1016/j.neuron.2010.01.008 . PMID  20152125. S2CID  12987037.
  71. ^ Смит Р.С., Уолш, Калифорния (февраль 2020 г.). «Функции ионных каналов в раннем развитии мозга». Тенденции в нейронауках . 43 (2): 103–114. doi :10.1016/j.tins.2019.12.004. ПМЦ 7092371 . ПМИД  31959360. 
  72. ^ Чен П.Е., Гебалле М.Т., Стэнсфельд П.Дж., Джонстон А.Р., Юань Х., Джейкоб А.Л. и др. (май 2005 г.). «Структурные особенности сайта связывания глутамата в рекомбинантных рецепторах N-метил-D-аспартата NR1 / NR2A, определенные с помощью сайт-направленного мутагенеза и молекулярного моделирования». Молекулярная фармакология . 67 (5): 1470–1484. дои : 10.1124/моль.104.008185. PMID  15703381. S2CID  13505187.
  73. ^ Волоскер Х (октябрь 2006 г.). «D-сериновая регуляция активности рецептора NMDA». СТКЭ науки . 2006 (356): пе41. дои : 10.1126/stke.3562006pe41. PMID  17033043. S2CID  39125762.
  74. ^ аб Бисли С., Кумар С.С. (ноябрь 2023 г.). «Рецептор tN-метил-d-аспартата: доводы в пользу того, что d-серин следует считать его обратным коагонистом». Нейрофармакология . 238 : 109654. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109654 . ПМИД  37437688.
  75. ^ Яроцкий В., Глушаков А.В., Самнерс С., Гравенштейн Н., Деннис Д.М., Зойберт К.Н., Мартынюк А.Е. (май 2005 г.). «Дифференциальная модуляция глутаматергической передачи 3,5-дибром-L-фенилаланином». Молекулярная фармакология . 67 (5): 1648–1654. дои : 10.1124/моль.104.005983. PMID  15687225. S2CID  11672391.
  76. ^ Мартынюк А.Е., Зойберт К.Н., Яроцкий В., Глушаков А.В., Гравенштейн Н., Самнерс С., Деннис Д.М. (ноябрь 2006 г.). «Галогенированные производные ароматических аминокислот проявляют сбалансированное антиглутаматергическое действие: потенциальное применение для лечения неврологических и нервно-психических расстройств». Недавние патенты на открытие лекарств для ЦНС . 1 (3): 261–270. дои : 10.2174/157488906778773706. ПМИД  18221208.
  77. ^ Цао В., Шах Х.П., Глушаков А.В., Мекка А.П., Ши П., Самнерс С. и др. (декабрь 2009 г.). «Эффективность 3,5-дибром-L-фенилаланина на моделях инсульта, судорог и сенсомоторного дефицита у крыс». Британский журнал фармакологии . 158 (8): 2005–2013. дои : 10.1111/j.1476-5381.2009.00498.x. ПМК 2807662 . ПМИД  20050189. 
  78. ^ Дж. Москаль, Д. Леандер, Р. Берч (2010). Раскрытие терапевтического потенциала рецептора NMDA. Новости открытия и разработки лекарств. Проверено 19 декабря 2013 г.
  79. ^ Донелло Дж. Э., Банерджи П., Ли YX, Го YX, Ёситаке Т, Чжан XL и др. (март 2019 г.). «Положительная модуляция рецептора N-метил-D-аспартата с помощью рапастинела способствует быстрому и устойчивому эффекту, подобному антидепрессанту». Международный журнал нейропсихофармакологии . 22 (3): 247–259. дои : 10.1093/ijnp/pyy101. ПМК 6403082 . ПМИД  30544218. 
  80. ^ Андерсон С (01.06.2003). «Плохих новостей нет: взгляд на диссоциативно-индуцированные повреждения головного мозга и когнитивные нарушения». Хранилища Erowid DXM: Здоровье . Проверено 17 декабря 2008 г.
  81. ^ ab Flight MH (декабрь 2013 г.). «Пробное наблюдение: усиление фазы II антидепрессантов, нацеленных на глутамат». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (12): 897. дои : 10.1038/nrd4178 . PMID  24287771. S2CID  33113283.
  82. ^ ab Vécsei L, Szalárdy L, Fülöp F, Toldi J (январь 2013 г.). «Кинуренины в ЦНС: последние достижения и новые вопросы». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 12 (1): 64–82. дои : 10.1038/nrd3793. PMID  23237916. S2CID  31914015.
  83. ^ Рейс DJ, Регунатан С (май 2000 г.). «Является ли агматин новым нейромедиатором в мозге?». Тенденции в фармакологических науках . 21 (5): 187–193. дои : 10.1016/s0165-6147(00)01460-7 . ПМИД  10785653.
  84. ^ Гибсон Д.А., Харрис Б.Р., Роджерс Д.Т., Литтлтон Дж.М. (октябрь 2002 г.). «Исследования связывания радиолигандов показывают, что агматин является более селективным антагонистом полиаминного участка рецептора NMDA, чем аркаин или ифенпродил». Исследования мозга . 952 (1): 71–77. дои : 10.1016/s0006-8993(02)03198-0. PMID  12363406. S2CID  38065910.
  85. ^ Мюллер А.Л., Артман Л.Д., Баландрин М.Ф., Брейди Э., Чиен Ю., ДельМар Э.Г. и др. (2000). «NPS 1506, неконкурентный антагонист рецепторов NMDA с умеренным сродством: доклиническое резюме и клинический опыт». Аминокислоты . 19 (1): 177–179. дои : 10.1007/s007260070047. PMID  11026487. S2CID  2899648.
  86. ^ Монге-Фуэнтес В., Гомес Ф.М., Кампос Г.А., Сильва Дж., Биолчи А.М., Дос Аньос Л.К. и др. (2015). «Нейроактивные соединения, полученные из ядов членистоногих, как новые терапевтические платформы для лечения неврологических расстройств». Журнал ядовитых животных и токсинов, включая тропические болезни . 21:31 . doi : 10.1186/s40409-015-0031-x . ПМЦ 4529710 . ПМИД  26257776. 
  87. ^ Pop E (сентябрь 2000 г.). «Непсихотропные синтетические каннабиноиды». Текущий фармацевтический дизайн . 6 (13): 1347–1360. дои : 10.2174/1381612003399446. ПМИД  10903397.
  88. ^ Фейгенбаум Дж. Дж., Бергманн Ф., Ричмонд С.А., Мешулам Р., Надлер В., Клоог Ю., Соколовский М. (декабрь 1989 г.). «Непсихотропный каннабиноид действует как функциональный блокатор рецепторов N-метил-D-аспартата». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (23): 9584–9587. Бибкод : 1989PNAS...86.9584F. дои : 10.1073/pnas.86.23.9584 . ПМК 298542 . ПМИД  2556719. 
  89. ^ Надлер В., Мечулам Р., Соколовский М. (сентябрь 1993 г.). «Блокада притока 45Ca2+ через ионный канал рецептора N-метил-D-аспартата непсихоактивным каннабиноидом HU-211». Исследования мозга . 622 (1–2): 79–85. дои : 10.1016/0006-8993(93)90804-v. PMID  8242387. S2CID  36689761.
  90. ^ Каракас Э, Симоровски Н, Фурукава Х (июнь 2011 г.). «Расположение субъединиц и связывание фенилэтаноламина в NMDA-рецепторах GluN1/GluN2B». Природа . 475 (7355): 249–253. дои : 10.1038/nature10180. ПМК 3171209 . ПМИД  21677647. 
  91. ^ Глушаков А.В., Деннис Д.М., Мори Т.Е., Самнерс С., Куккьяра Р.Ф., Зойберт К.Н., Мартынюк А.Е. (2002). «Специфическое ингибирование функции рецептора N-метил-D-аспартата в нейронах гиппокампа крысы L-фенилаланином в концентрациях, наблюдаемых при фенилкетонурии». Молекулярная психиатрия . 7 (4): 359–367. дои : 10.1038/sj.mp.4000976 . ПМИД  11986979.
  92. ^ Глушаков А.В., Глушакова О., Варшни М., Байпай Л.К., Самнерс С., Лайпис П.Дж. и др. (февраль 2005 г.). «Долгосрочные изменения глутаматергической синаптической передачи при фенилкетонурии». Мозг . 128 (Часть 2): 300–307. дои : 10.1093/brain/awh354 . ПМИД  15634735.
  93. ^ Номер клинического исследования NCT00188383 «Влияние антагонизма рецепторов N -метил-D-аспартата (NMDA) на гипералгезию, употребление опиоидов и боль после радикальной простатэктомии» на сайте ClinicalTrials.gov .
  94. ^ Людольф А.Г., Удварди П.Т., Шаз У., Хенес С., Адольф О., Вейгт Х.У. и др. (май 2010 г.). «Атомоксетин действует как блокатор рецепторов NMDA в клинически значимых концентрациях». Британский журнал фармакологии . 160 (2): 283–291. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.00707.x. ПМЦ 2874851 . ПМИД  20423340. 
  95. ^ Шульц РБ, Чжун Ю (май 2017 г.). «Миноциклин воздействует на множественные механизмы вторичного повреждения при травматическом повреждении спинного мозга». Исследование регенерации нейронов . 12 (5): 702–713. дои : 10.4103/1673-5374.206633 . ПМЦ 5461601 . ПМИД  28616020. 
  96. ^ abcd Lipton SA (октябрь 2007 г.). «Патологически активированные препараты для нейропротекции». Обзоры природы. Нейронаука . 8 (10): 803–808. дои : 10.1038/nrn2229. PMID  17882256. S2CID  34931289.
  97. ^ Сколник П., Бойе К., Миллер Р., Пеннингтон М., Макчеккини М.Л. (октябрь 1992 г.). «Неконкурентное ингибирование N-метил-D-аспартата конантокином-G: доказательства аллостерического взаимодействия в полиаминных сайтах». Журнал нейрохимии . 59 (4): 1516–1521. doi :10.1111/j.1471-4159.1992.tb08468.x. PMID  1328523. S2CID  25871948.
  98. ↑ Huggins DJ, Грант Г.Х. (январь 2005 г.). «Функция аминоконцевого домена в модуляции рецептора NMDA». Журнал молекулярной графики и моделирования . 23 (4): 381–388. дои : 10.1016/j.jmgm.2004.11.006. ПМИД  15670959.
  99. ^ Хавасли А.Х., Бенавидес Д.Р., Нгуен С., Канси Дж.В., Хаяши К., Чамбон П. и др. (июль 2007 г.). «Циклин-зависимая киназа 5 управляет обучением и синаптической пластичностью посредством контроля деградации NMDAR». Природная неврология . 10 (7): 880–886. дои : 10.1038/nn1914. ПМЦ 3910113 . ПМИД  17529984. 
  100. ^ Чжан С., Эдельманн Л., Лю Дж., Крэндалл Дж.Э., Морабито М.А. (январь 2008 г.). «Cdk5 регулирует фосфорилирование тирозина 1472 NR2B и поверхностную экспрессию рецепторов NMDA». Журнал неврологии . 28 (2): 415–424. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1900-07.2008. ПМК 6670547 . ПМИД  18184784. 
  101. ^ Чен Ю, Бефферт У, Эртунц М, Тан Т.С., Кавалали Э.Т., Безпрозванный И., Герц Дж. (сентябрь 2005 г.). «Рилин модулирует активность рецепторов NMDA в корковых нейронах». Журнал неврологии . 25 (36): 8209–8216. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1951-05.2005. ПМК 6725528 . ПМИД  16148228. 
  102. ^ Ю XM, Аскалан Р., Кейл Г.Дж., Солтер М.В. (январь 1997 г.). «Регуляция каналов NMDA с помощью ассоциированной с каналом протеинтирозинкиназы Src». Наука . 275 (5300): 674–678. дои : 10.1126/science.275.5300.674. PMID  9005855. S2CID  39275755.
  103. ^ Петроцциелло Т., Боша Ф., Тедески В., Панначчоне А., де Роза В., Корвино А. и др. (январь 2022 г.). «Изоформа 1 обменника Na+/Ca2+ принимает участие в связанном с Ca2+ пути выживания SOD1 в первичных мотонейронах, подвергшихся воздействию бета-метиламино-L-аланина». Сотовая связь и сигнализация . 20 (1): 8. дои : 10.1186/s12964-021-00813-z . ПМЦ 8756626 . ПМИД  35022040. 
  104. ^ Хорнинг М.С., Trombley PQ (октябрь 2001 г.). «Цинк и медь влияют на возбудимость нейронов обонятельной луковицы крысы посредством нескольких механизмов». Журнал нейрофизиологии . 86 (4): 1652–1660. дои : 10.1152/jn.2001.86.4.1652. PMID  11600628. S2CID  6141092.
  105. ^ Нил А.П., Стэнсфилд К.Х., Уорли П.Ф., Томпсон Р.Э., Гиларте Т.Р. (июль 2010 г.). «Воздействие свинца во время синаптогенеза изменяет везикулярные белки и ухудшает высвобождение везикул: потенциальная роль зависимой от рецептора NMDA передачи сигналов BDNF». Токсикологические науки . 116 (1): 249–263. doi : 10.1093/toxsci/kfq111. ПМЦ 2886862 . ПМИД  20375082. 
  106. ^ ab Fourgeaud L, Davenport CM, Tyler CM, Cheng TT, Spencer MB, Boulanger LM (декабрь 2010 г.). «Класс I MHC модулирует функцию рецептора NMDA и трафик рецептора AMPA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (51): 22278–22283. Бибкод : 2010PNAS..10722278F. дои : 10.1073/pnas.0914064107 . ПМК 3009822 . ПМИД  21135233. 
  107. ^ Ха Г.С., Буланже Л.М., Ду Х., Рикельме П.А., Бротц Т.М., Шац CJ (декабрь 2000 г.). «Функциональные требования к MHC класса I для развития и пластичности ЦНС». Наука . 290 (5499): 2155–2159. Бибкод : 2000Sci...290.2155H. дои : 10.1126/science.290.5499.2155. ПМК 2175035 . ПМИД  11118151. 
  108. ^ Нельсон П.А., Сейдж-младший, Вуд СК, Давенпорт СМ, Анагностарас С.Г., Буланже Л.М. (сентябрь 2013 г.). «Иммунные белки MHC класса I имеют решающее значение для гиппокамп-зависимой памяти и ворот NMDAR-зависимой долгосрочной депрессии гиппокампа». Обучение и память . 20 (9): 505–517. дои : 10.1101/lm.031351.113. ПМК 3744042 . ПМИД  23959708. 
  109. ^ Трайнелис С.Ф., Cull-Candy SG (май 1990 г.). «Протонное ингибирование рецепторов N-метил-D-аспартата в нейронах мозжечка». Природа . 345 (6273): 347–350. Бибкод : 1990Natur.345..347T. дои : 10.1038/345347a0. PMID  1692970. S2CID  4351139.
  110. ^ Айзенман Э., Липтон С.А., Лоринг Р.Х. (март 1989 г.). «Селективная модуляция ответов NMDA путем восстановления и окисления». Нейрон . 2 (3): 1257–1263. дои : 10.1016/0896-6273(89)90310-3. PMID  2696504. S2CID  10324716.
  111. ^ Монаган Д.Т., Джейн Д.Э. (2009). «Фармакология NMDA-рецепторов». В Ван Донгене AM (ред.). Биология рецептора NMDA . Границы в неврологии. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 978-1-4200-4414-0. ПМИД  21204415.
  112. ^ abcd Сонкусаре С.К., Каул С.Л., Рамарао П. (январь 2005 г.). «Слабоумие при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройствах — мемантин, новая надежда». Фармакологические исследования . 51 (1): 1–17. doi :10.1016/j.phrs.2004.05.005. ПМИД  15519530.
  113. ^ Такахаши Х., Ся П., Цуй Дж., Талантова М., Бодинатан К., Ли В. и др. (октябрь 2015 г.). «Фармакологически целевой антагонизм рецепторов NMDA нитромемантином при цереброваскулярных заболеваниях». Научные отчеты . 5 : 14781. Бибкод : 2015NatSR...514781T. дои : 10.1038/srep14781. ПМК 4609936 . ПМИД  26477507. 
  114. ^ Первс Д., Августин Г.Дж., Фицпатрик Д., Холл У.К., ЛаМантия А.С., Макнамара Дж.Д., Уайт Л.Е. (2008). Нейронаука (4-е изд.). Синауэр Ассошиэйтс. стр. 129–131. ISBN 978-0-87893-697-7. Архивировано из оригинала 27 сентября 2011 г.
  115. ^ Варгас-Кабальеро М., Робинсон Х.П. (июль 2004 г.). «Быстрая и медленная зависимая от напряжения динамика блока магния в рецепторе NMDA: модель асимметричного блока захвата». Журнал неврологии . 24 (27): 6171–6180. doi : 10.1523/jneurosci.1380-04.2004. ПМК 6729657 . ПМИД  15240809. 
  116. ^ Первс Д., Августин Г.Дж., Фицпатрик Д., Холл У.К., ЛаМантия А.С., Макнамара Дж.Д., Уайт Л.Е. (2008). Нейронаука (4-е изд.). Синауэр Ассошиэйтс. стр. 191–195. ISBN 978-0-87893-697-7. Архивировано из оригинала 27 сентября 2011 г.
  117. ^ Новак Л., Брегестовский П., Ашер П., Хербет А., Прочианц А. (февраль 1984 г.). «Каналы, активируемые глутаматом магниевых ворот, в центральных нейронах мыши». Природа . 307 (5950): 462–465. Бибкод : 1984Natur.307..462N. дои : 10.1038/307462a0. PMID  6320006. S2CID  4344173.
  118. ^ Виджесингхе Р. (2014). «Новые методы лечения резистентной к лечению депрессии». Клиника психического здоровья . 4 (5): 56. дои : 10.9740/mhc.n207179 . ISSN  2168-9709.
  119. ^ Пун Л. (2014). «Все больше доказательств того, что наркотик для вечеринок может помочь при тяжелой депрессии». ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР.
  120. ^ Стикс Дж (2014). «От клуба к клинике: врачи продвигают кетамин не по назначению как средство быстрого лечения депрессии». Научный американец.
  121. ^ ab McEwen BS, Chattarji S, Diamond DM, Jay TM, Reagan LP, Svenningsson P, Fuchs E (март 2010 г.). «Нейробиологические свойства тианептина (Стаблона): от гипотезы моноаминов до глутаматергической модуляции». Молекулярная психиатрия . 15 (3): 237–249. дои : 10.1038/mp.2009.80. ПМК 2902200 . ПМИД  19704408. 
  122. ^ МакИвен Б.С., Чаттарджи С. (декабрь 2004 г.). «Молекулярные механизмы нейропластичности и фармакологические последствия: на примере тианептина». Европейская нейропсихофармакология . 14 (Приложение 5): S497–S502. doi :10.1016/j.euroneuro.2004.09.008. PMID  15550348. S2CID  21953270.
  123. ^ McEwen BS, Olié JP (июнь 2005 г.). «Нейробиология настроения, тревоги и эмоций, выявленная исследованиями уникального антидепрессанта: тианептина». Молекулярная психиатрия . 10 (6): 525–537. дои : 10.1038/sj.mp.4001648 . ПМИД  15753957.
  124. ^ Brink CB, Харви Б.Х., Брэнд L (январь 2006 г.). «Тианептин: новый атипичный антидепрессант, который может дать новое понимание биомолекулярной основы депрессии». Недавние патенты на открытие лекарств для ЦНС . 1 (1): 29–41. дои : 10.2174/157488906775245327. PMID  18221189. Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 г. Проверено 12 апреля 2020 г.
  125. ^ аб Каспер С., МакИвен Б.С. (2008). «Нейробиологические и клинические эффекты антидепрессанта тианептина». Препараты ЦНС . 22 (1): 15–26. дои : 10.2165/00023210-200822010-00002. PMID  18072812. S2CID  30330824.
  126. ^ Гора C, Даунтон C (июль 2006 г.). «Болезнь Альцгеймера: прогресс или прибыль?». Природная медицина . 12 (7): 780–784. дои : 10.1038/nm0706-780 . ПМИД  16829947.
  127. ^ Оценка технологии NICE, 18 января 2011 г. Болезнь Ацгеймера - донепезил, галантамин, ривастигмин и мемантин (обзор): окончательное определение оценки
  128. ^ Тодд А. Харди, Реддел, Барнетт, Палас, Луккинетти, Вайншенкер, Атипичные воспалительные демиелинизирующие синдромы ЦНС, Ланцетная неврология, том 15, выпуск 9, август 2016 г., страницы 967-981, doi: https://doi.org /10.1016/S1474-4422(16)30043-6, доступно по адресу [1]
  129. ^ Лисман Дж. Э., Койл Дж. Т., Грин Р. В., Джавитт, округ Колумбия, Бенеш FM, Хеккерс С., Грейс А. А. (май 2008 г.). «Схемная основа для понимания взаимодействия нейромедиаторов и генов риска при шизофрении». Тенденции в нейронауках . 31 (5): 234–242. doi :10.1016/j.tins.2008.02.005. ПМК 2680493 . ПМИД  18395805. 
  130. ^ Сантос Э., Оливарес-Ривера А., Майор С., Санчес-Поррас Р., Ульманн Л., Кунцманн К. и др. (декабрь 2019 г.). «Длительная s-кетаминовая блокада распространения деполяризации при субарахноидальном кровоизлиянии: ретроспективное когортное исследование». Критическая помощь . 23 (1): 427. doi : 10.1186/s13054-019-2711-3 . ПМЦ 6937792 . ПМИД  31888772. 

Внешние ссылки