.jpg/1280px-Clinical_Trial_Participant_Receives_Injection_(34033294061).jpg)
Клинические испытания — это проспективные биомедицинские или поведенческие исследования на людях , призванные ответить на конкретные вопросы о биомедицинских или поведенческих вмешательствах, включая новые методы лечения (такие как новые вакцины , лекарства , выбор диеты , пищевые добавки и медицинские устройства ) и известные вмешательства, которые требуют дальнейшего изучение и сравнение. Клинические испытания собирают данные о дозировке, безопасности и эффективности. [1] [2] Они проводятся только после получения одобрения органа здравоохранения/комитета по этике в стране, где запрашивается одобрение терапии. Эти органы несут ответственность за проверку соотношения риска и пользы в исследовании — их одобрение не означает, что терапия «безопасна» или эффективна, а означает только то, что исследование может быть проведено.
В зависимости от типа продукта и стадии разработки исследователи сначала привлекают добровольцев или пациентов к небольшим пилотным исследованиям , а затем проводят сравнительные исследования все более масштабного масштаба. Клинические испытания могут различаться по размеру и стоимости и могут включать один исследовательский центр или несколько центров в одной стране или в нескольких странах. Дизайн клинического исследования направлен на обеспечение научной достоверности и воспроизводимости результатов.
Затраты на клинические испытания могут достигать миллиардов долларов на один одобренный препарат [3] , а их завершение занимает 11–14 лет. [4] Спонсором может быть государственная организация или фармацевтическая , биотехнологическая компания или компания, производящая медицинское оборудование. Определенные функции, необходимые для исследования, такие как мониторинг и лабораторная работа, могут выполняться внешним партнером, например, контрактной исследовательской организацией или центральной лабораторией. Лишь 10 процентов всех лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, становятся одобренными . [5]
В некоторых клинических испытаниях участвуют здоровые субъекты без каких-либо заболеваний . Другие клинические испытания касаются людей с особыми заболеваниями, которые готовы попробовать экспериментальное лечение. Пилотные эксперименты проводятся для получения информации о планировании последующего клинического исследования.
Тестирование медицинских методов лечения преследует две цели: выяснить, работают ли они достаточно хорошо, что называется «эффективностью» или «эффективностью»; и узнать, достаточно ли они безопасны, что называется «безопасность». [1] Ни один из них не является абсолютным критерием; как безопасность, так и эффективность оцениваются с учетом того, как предполагается использовать лечение, какие другие методы лечения доступны, а также тяжести заболевания или состояния. Выгоды должны перевешивать риски. [6] [7] : 8 Например, многие лекарства для лечения рака имеют серьезные побочные эффекты, которые неприемлемы для безрецептурных обезболивающих, однако лекарства от рака были одобрены, поскольку они используются под наблюдением врача. и используются при угрожающих жизни состояниях. [8]
В США пожилые люди составляют 14% населения, при этом они потребляют более трети наркотиков. [9] Людей старше 55 лет (или аналогичного возраста) часто исключают из испытаний, поскольку их более серьезные проблемы со здоровьем и употребление наркотиков усложняют интерпретацию данных, а также потому, что у них другие физиологические возможности, чем у молодых людей. Дети и люди с несвязанными заболеваниями также часто исключаются из исследования. [10] Беременные женщины часто исключаются из-за потенциальных рисков для плода .
Спонсор разрабатывает исследование совместно с группой экспертов-клиницистов, в том числе определяет, какие альтернативные или существующие методы лечения следует сравнивать с новым препаратом и какие типы пациентов могут получить от него пользу. Если спонсор не может получить достаточное количество испытуемых в одном месте, для участия в исследовании привлекаются исследователи из других мест.
В ходе исследования исследователи набирают субъектов с заранее определенными характеристиками, назначают лечение(я) и собирают данные о здоровье субъектов за определенный период времени. Данные включают в себя такие измерения, как показатели жизненно важных функций , концентрацию исследуемого препарата в крови или тканях, изменения симптомов, а также то, происходит ли улучшение или ухудшение состояния, на которое влияет исследуемый препарат. Исследователи отправляют данные спонсору исследования, который затем анализирует объединенные данные с помощью статистических тестов .
Примеры целей клинических испытаний включают оценку безопасности и относительной эффективности лекарства или устройства:
В то время как большинство клинических испытаний проверяют одну альтернативу новому вмешательству, некоторые расширяются до трех или четырех и могут включать плацебо .
За исключением небольших исследований, проводимых в одном месте, дизайн и цели указаны в документе, называемом протоколом клинического исследования . Протокол представляет собой «руководство по эксплуатации» исследования и гарантирует, что все исследователи проводят исследование одинаково на аналогичных субъектах и что данные сопоставимы по всем субъектам.
Поскольку испытание предназначено для проверки гипотез , а также строгого мониторинга и оценки результатов, его можно рассматривать как применение научного метода , в частности, экспериментального этапа.
Наиболее распространенные клинические испытания оценивают новые фармацевтические продукты, медицинские устройства, биологические препараты , диагностические тесты , психологические методы лечения или другие вмешательства. [11] Клинические испытания могут потребоваться до того, как национальный регулирующий орган [12] одобрит маркетинг инновации.
Как и в случае с лекарствами, производители медицинского оборудования в США обязаны проводить клинические испытания для получения предпродажного одобрения . [13] Испытания устройств могут сравнивать новое устройство с уже существующим методом лечения или сравнивать аналогичные устройства друг с другом. Примером первого в области сосудистой хирургии является исследование «Открытое и эндоваскулярное восстановление» (OVER) для лечения аневризмы брюшной аорты , в котором сравнивали старый метод открытого восстановления аорты с новым эндоваскулярным устройством для восстановления аневризмы. [14] Примером последнего являются клинические испытания механических устройств, используемых при лечении недержания мочи у взрослых женщин . [15]
Подобно лекарствам, медицинские или хирургические процедуры могут подвергаться клиническим испытаниям, [16] например, для сравнения различных хирургических подходов в лечении миомы матки при бесплодии . [17] Однако, когда клинические испытания в хирургических условиях неэтичны или логистически невозможны, исследования «случай-контроль» будут заменены. [18]
Хотя ранние медицинские эксперименты проводились часто, использование контрольной группы для точного сравнения и демонстрации эффективности вмешательства, как правило, отсутствовало. Например, леди Мэри Уортли Монтегю , которая выступала за введение прививки (тогда называемой вариоляцией) для предотвращения оспы , организовала для семи заключенных, приговоренных к смертной казни, пройти вариоляцию в обмен на их жизнь. Хотя они выжили и не заразились оспой, не было контрольной группы, которая могла бы оценить, был ли этот результат обусловлен прививкой или каким-то другим фактором. Подобные эксперименты, проведенные Эдвардом Дженнером над его вакциной от оспы, были столь же концептуально ошибочными. [19]
Первое полноценное клиническое испытание провел шотландский врач Джеймс Линд . [20] Заболевание цинга , которое, как теперь известно, вызвано дефицитом витамина С , часто оказывает ужасное воздействие на благополучие экипажа дальних океанских путешествий. В 1740 году катастрофический результат кругосветного плавания Ансона привлек большое внимание в Европе; из 1900 мужчин 1400 умерли, большинство из них предположительно от цинги. [21] Джон Вудалл , английский военный хирург Британской Ост-Индской компании , рекомендовал употребление цитрусовых (они обладают противоцинготным эффектом) с 17 века, но их использование не получило широкого распространения. [22]
Линд провел первое систематическое клиническое испытание в 1747 году. [23] Он включил в эксперимент пищевую добавку кислого качества после двух месяцев плавания, когда корабль уже был поражен цингой. Он разделил двенадцать моряков, больных цингой, на шесть групп по два человека. Все они получали одинаковую диету, но, кроме того, первой группе ежедневно давали литр сидра , второй группе — двадцать пять капель купоросного эликсира ( серной кислоты ), третьей группе — шесть ложек уксуса , четвертой группе — полпинты морской воды. Пятая группа получила два апельсина и один лимон , а последняя группа - острую пасту и напиток из ячменного отвара . Лечение пятой группы прекратилось через шесть дней, когда у них закончились фрукты, но к тому времени один моряк был готов к службе, а другой почти выздоровел. Кроме того, только первая группа также показала некоторый эффект от лечения. [24] Каждый год 20 мая отмечается как День клинических испытаний в честь исследований Линда. [25]
После 1750 года дисциплина начала принимать современную форму. [26] [27] Английский врач Джон Хейгарт продемонстрировал важность контрольной группы для правильной идентификации эффекта плацебо в своем знаменитом исследовании неэффективного лекарства под названием « тракторы Перкина ». Дальнейшую работу в этом направлении провел выдающийся врач сэр Уильям Галл, 1-й баронет в 1860-х годах. [19]
Фредерик Акбар Магомед (ум. 1884), работавший в больнице Гая в Лондоне , внес существенный вклад в процесс клинических испытаний, где «он отделил хронический нефрит с вторичной гипертензией от того, что мы теперь называем эссенциальной гипертензией . Он также основал Коллективное исследование Рекорд Британской медицинской ассоциации ; эта организация собирала данные от врачей, практикующих за пределами больниц, и была предшественником современных совместных клинических испытаний». [28]
Сэр Рональд А. Фишер , работая на экспериментальной станции в Ротамстеде в области сельского хозяйства, в 1920-х годах разработал свои «Принципы планирования экспериментов» как точную методологию правильного планирования экспериментов. Среди его основных идей была важность рандомизации — случайного распределения людей в разные группы для эксперимента; [29] репликация — для уменьшения неопределенности следует повторять измерения и повторять эксперименты для выявления источников отклонений; [30] блокирование — для объединения экспериментальных единиц в группы единиц, похожих друг на друга, и таким образом уменьшения нерелевантных источников вариаций; использование факторных экспериментов — эффективно при оценке эффектов и возможных взаимодействий нескольких независимых факторов. [19]
Британский совет медицинских исследований официально признал важность клинических исследований 1930-х годов. Совет учредил Комитет по терапевтическим испытаниям для консультирования и помощи в организации должным образом контролируемых клинических испытаний новых продуктов, которые, по экспериментальным данным, могут иметь ценность при лечении заболеваний. [19]
Первое рандомизированное лечебное исследование было проведено в Исследовательском отделе туберкулеза MRC сэром Джеффри Маршаллом (1887–1982). Испытание, проведенное между 1946 и 1947 годами, было направлено на проверку эффективности химического вещества стрептомицина для лечения туберкулеза легких . Исследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым . [31]
Методология клинических испытаний была далее развита сэром Остином Брэдфордом Хиллом , который принимал участие в испытаниях стрептомицина. С 1920-х годов Хилл применял статистику в медицине, посещая, среди прочего, лекции известного математика Карла Пирсона . Он прославился благодаря эпохальному исследованию, проведенному в сотрудничестве с Ричардом Доллом , о корреляции между курением и раком легких . В 1950 году они провели исследование «случай-контроль» , в котором сравнивали пациентов с раком легких с соответствующими контрольными группами, а также начали длительное долгосрочное проспективное исследование более широкой проблемы курения и здоровья, которое включало изучение привычек курения и здоровья более 30 000 человек. врачей в течение нескольких лет. В его свидетельстве об избрании в Королевское общество он назван «... лидером в разработке в медицине точных экспериментальных методов, которые сейчас используются на национальном и международном уровне для оценки новых терапевтических и профилактических средств ».
Международный день клинических исследований отмечается 20 мая. [32]
Аббревиатуры, используемые в названиях клинических исследований , часто являются надуманными и становятся предметом насмешек. [33]
Клинические испытания классифицируются по целям исследования, поставленным исследователями. [11]
Испытания классифицируются по их цели. После того, как спонсору исследования будет предоставлено одобрение на исследование на людях, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) организует и контролирует результаты исследований в соответствии с типами: [11]
Клинические испытания обычно проводятся в четыре этапа, причем на каждом этапе используется разное количество субъектов и преследуются разные цели, направленные на выявление конкретного эффекта. [11]
Клинические испытания новых лекарств обычно делятся на пять этапов. Каждый этап процесса утверждения препарата рассматривается как отдельное клиническое исследование. Процесс разработки лекарств обычно проходит этапы I–IV в течение многих лет, часто на протяжении десятилетия или дольше. Если препарат успешно проходит фазы I, II и III, национальный регулирующий орган обычно одобряет его для использования среди населения в целом. [11] Испытания фазы IV проводятся после выхода на рынок нового одобренного лекарственного средства, средства диагностики или устройства, обеспечивая оценку рисков, преимуществ или наилучшего использования. [11]
Фундаментальное различие в доказательной практике заключается между обсервационными исследованиями и рандомизированными контролируемыми исследованиями . [42] Типы обсервационных исследований в эпидемиологии , такие как когортное исследование и исследование «случай-контроль» , предоставляют менее убедительные доказательства, чем рандомизированное контролируемое исследование. [42] В обсервационных исследованиях исследователи ретроспективно оценивают связь между лечением, назначенным участникам, и состоянием их здоровья, что может привести к значительным ошибкам в планировании и интерпретации. [43]
Рандомизированное контролируемое исследование может предоставить убедительные доказательства того, что исследуемый препарат оказывает влияние на здоровье человека. [42]
Некоторые исследования лекарств фазы II и большинство исследований лекарств фазы III проводятся как рандомизированные, двойные слепые и плацебо -контролируемые.
Клинические исследования с небольшим количеством участников могут «спонсироваться» отдельными исследователями или небольшой группой исследователей и предназначены для проверки простых вопросов или возможности расширения исследования для более полного рандомизированного контролируемого исследования. [44]
Клинические исследования могут «спонсироваться» (финансироваться и организовываться) академическими учреждениями, фармацевтическими компаниями, государственными учреждениями и даже частными группами. Для новых лекарств, биотехнологий, диагностических тестов или медицинских устройств проводятся испытания с целью определить их безопасность и эффективность, прежде чем они будут представлены на рассмотрение регулирующих органов, которые определят одобрение на рынке.
Во многих случаях давать плацебо человеку, страдающему от заболевания, может быть неэтично. [45] Чтобы решить эту проблему, стало обычной практикой проводить испытания «активного сравнения» (также известного как «активный контроль»). В исследованиях с активной контрольной группой субъектам назначают либо экспериментальное лечение, либо ранее одобренное лечение с известной эффективностью.
В таких исследованиях в рамках одного испытания тестируются несколько экспериментальных методов лечения. Генетическое тестирование позволяет исследователям группировать пациентов в соответствии с их генетическим профилем, доставлять лекарства на основе этого профиля этой группе и сравнивать результаты. В проекте могут участвовать несколько компаний, каждая из которых предлагает свой препарат. Первый такой подход нацелен на плоскоклеточный рак , который включает в себя различные генетические нарушения у разных пациентов. В проекте участвуют компании Amgen, AstraZeneca и Pfizer. Они впервые работали вместе на поздней стадии исследования. Пациенты, чьи геномные профили не совпадают ни с одним из исследуемых препаратов, получают препарат, предназначенный для стимуляции иммунной системы для борьбы с раком. [46]
Протокол клинического исследования — это документ, используемый для определения и управления исследованием. Его готовит группа экспертов. Ожидается, что все исследователи исследования будут строго соблюдать протокол.
Протокол описывает научное обоснование, цель(и), дизайн, методологию, статистические соображения и организацию запланированного исследования. Подробности судебного разбирательства представлены в документах, упомянутых в протоколе, например в брошюре исследователя .
Протокол содержит точный план исследования, призванный обеспечить безопасность и здоровье участников исследования, а также предоставить точный шаблон для проведения исследования исследователями. Это позволяет объединять данные всех следователей/объектов. Протокол также информирует администраторов исследования (часто контрактную исследовательскую организацию ).
Формат и содержание протоколов клинических испытаний, спонсируемых фармацевтическими, биотехнологическими компаниями или компаниями по производству медицинского оборудования в США, Европейском Союзе или Японии, были стандартизированы в соответствии с руководством по надлежащей клинической практике [47] , выпущенным Международной конференцией по гармонизации технических требований для Регистрация фармацевтических препаратов для применения человеком (ICH). [48] Регулирующие органы в Канаде и Австралии также следуют рекомендациям ICH. Такие журналы, как Trials , поощряют следователей публиковать свои протоколы.
В клинических испытаниях испытуемые набираются для подписания документа, подтверждающего их « информированное согласие ». [49] Документ включает такие детали, как его цель, продолжительность, необходимые процедуры, риски, потенциальные выгоды, ключевые контакты и институциональные требования. [50] Затем участник решает, подписывать ли документ. Документ не является договором, так как участник может выйти в любой момент без штрафных санкций.
Информированное согласие — это юридический процесс, в ходе которого новобранца информируют о ключевых фактах, прежде чем он примет решение об участии. [49] Исследователи объясняют детали исследования доступным для субъекта языком. Информация представлена на родном языке испытуемого. Как правило, дети не могут самостоятельно предоставить информированное согласие, но в зависимости от их возраста и других факторов от них может потребоваться предоставление информированного согласия.
В любом клиническом исследовании количество участников, также называемое размером выборки, оказывает большое влияние на способность надежно выявлять и измерять эффекты вмешательства. Эта способность описывается как « сила », которую необходимо рассчитать перед началом исследования, чтобы выяснить, стоит ли исследование затраченных средств. [51] В целом, больший размер выборки увеличивает статистическую мощность, а также стоимость.
Статистическая мощность оценивает способность исследования обнаружить разницу определенного размера (или большего) между экспериментальной и контрольной группами. Например, исследование гиполипидемического препарата по сравнению с плацебо с участием 100 пациентов в каждой группе могло бы иметь мощность 0,90 для выявления разницы между плацебо и экспериментальными группами, получавшими дозу 10 мг/дл или более, но только 0,70 для выявления разница 6 мг/дл.
Простое лечение может иметь неспецифические эффекты. Это контролируется путем включения пациентов, получающих только плацебо. Субъектов распределяют случайным образом , не сообщая им, к какой группе они принадлежат. Многие исследования являются двойными слепыми, поэтому исследователи не знают, к какой группе относят испытуемого.
Назначение субъекта в группу плацебо может создать этическую проблему, если оно нарушает его или ее право на получение наилучшего доступного лечения. Хельсинкская декларация содержит руководящие принципы по этому вопросу.
Клинические испытания — это лишь малая часть исследований, направленных на разработку нового метода лечения. Например, потенциальные лекарства сначала должны быть обнаружены, очищены, охарактеризованы и протестированы в лабораториях (в исследованиях на клетках и животных), прежде чем они подвергнутся клиническим испытаниям. В общей сложности около 1000 потенциальных лекарств тестируются, прежде чем хотя бы один из них достигнет стадии клинического испытания. [52] Например, новое лекарство от рака в среднем проходит шесть лет исследований, прежде чем оно дойдет до клинических испытаний. Но основная проблема в создании новых лекарств от рака — это время, необходимое для завершения самих клинических испытаний. В среднем проходит около восьми лет с момента, когда лекарство от рака проходит клинические испытания, до того, как оно получит одобрение регулирующих органов для продажи населению. [53] Лекарства от других заболеваний имеют схожие сроки.
Некоторые причины, по которым клинические испытания могут длиться несколько лет:
Клиническое исследование может также включать расширенный период наблюдения после исследования от месяцев до лет для людей, принимавших участие в исследовании, так называемую «фазу продления», целью которой является определение долгосрочного воздействия лечения. [54]
Самым большим препятствием для завершения обучения является нехватка людей, которые принимают в нем участие. Все испытания лекарств и многих устройств нацелены на определенную часть населения, а это означает, что не каждый может принять в них участие. Некоторые испытания лекарств требуют, чтобы у пациентов были необычные комбинации характеристик заболевания. Найти подходящих пациентов и получить их согласие непросто, особенно если они не могут получить прямой выгоды (поскольку им не платят, эффективность исследуемого препарата еще не доказана или пациент может получать плацебо). Что касается больных раком, менее 5% взрослых больных раком будут участвовать в испытаниях лекарств. По данным Американского агентства фармацевтических исследований и производителей (PhRMA), в 2005 году в клинических испытаниях проходило около 400 лекарств от рака. Не все из них окажутся полезными, но одобрение тех, которые уже прошли, может быть отложено, поскольку участников настолько мало. [55]
Для клинических испытаний, включающих потенциал сезонных влияний (таких как аллергия, передающаяся воздушно-капельным путем , сезонное аффективное расстройство , грипп и кожные заболевания ), исследование может проводиться в течение ограниченной части года (например, весной при аллергии на пыльцу), когда препарат может быть протестирован. [56] [57]
Клинические испытания, в которых не используется новый препарат, обычно имеют гораздо более короткую продолжительность. (Исключением являются эпидемиологические исследования, такие как исследование здоровья медсестер ).
Клинические испытания, разработанные местным исследователем, и (в США) клинические испытания, финансируемые из федерального бюджета, почти всегда проводятся исследователем, который разработал исследование и подал заявку на грант. Небольшие исследования устройств могут проводиться компанией-спонсором. Клинические испытания новых лекарств обычно проводятся контрактной исследовательской организацией (CRO), нанятой компанией-спонсором. Спонсор обеспечивает препарат и медицинский надзор. С CRO заключен контракт на выполнение всей административной работы по клиническому исследованию. На этапах II–IV CRO набирает участвующих исследователей, обучает их, обеспечивает их расходными материалами, координирует администрирование исследования и сбор данных , назначает встречи, контролирует учреждения на предмет соблюдения клинического протокола и обеспечивает спонсору получение данных из каждого учреждения. Также можно нанять специализированные организации по управлению объектами для координации действий с CRO, чтобы обеспечить быстрое одобрение IRB/IEC, а также более быстрое открытие объекта и набор пациентов. Клинические испытания I фазы новых лекарств часто проводятся в специализированной клинике клинических исследований с участием специализированных фармакологов, где за участниками могут наблюдать штатные сотрудники. Этими клиниками часто управляет CRO, специализирующийся на этих исследованиях.
В участвующем учреждении большую часть работы по проведению клинического исследования выполняют один или несколько научных сотрудников (часто медсестер). Работа ассистента-исследователя может включать некоторые или все из следующих действий: предоставление местному институциональному наблюдательному совету (IRB) документации, необходимой для получения разрешения на проведение исследования, помощь в запуске исследования, выявление подходящих пациентов, получение от них согласия. или их семьям, назначением исследуемого лечения, сбором и статистическим анализом данных, ведением и обновлением файлов данных во время последующего наблюдения и общением с IRB, а также со спонсором и CRO.
В контексте клинического исследования качество обычно означает отсутствие ошибок, которые могут повлиять на принятие решений как во время проведения исследования, так и при использовании его результатов. [58]
Модель интерактивного правосудия можно использовать для проверки последствий готовности поговорить с врачом о наборе пациентов в клинические исследования. [59] Результаты показали, что потенциальные кандидаты на клинические испытания с меньшей вероятностью будут участвовать в клинических испытаниях, если пациент с большей готовностью разговаривает со своим врачом. Причиной этого открытия может быть то, что пациенты довольны своим нынешним лечением. Еще одной причиной отрицательной связи между воспринимаемой справедливостью и участием в клинических исследованиях является отсутствие независимости от поставщика медицинских услуг. Результаты показали, что существует положительная связь между отсутствием желания поговорить со своим врачом и участием в клинических исследованиях. Отсутствие желания обсуждать клинические испытания с нынешними поставщиками медицинских услуг может быть связано с независимостью пациентов от врача. Пациенты, которые реже рассказывают о клинических исследованиях, более охотно используют другие источники информации, чтобы лучше понять альтернативные методы лечения. Набор участников клинических исследований должен быть мотивирован на использование веб-сайтов и телевизионной рекламы для информирования общественности о наборе участников на клинические исследования.
За последнее десятилетие наблюдалось распространение использования информационных технологий при планировании и проведении клинических исследований. Системы управления клиническими исследованиями часто используются спонсорами исследований или CRO, чтобы помочь планировать и управлять операционными аспектами клинического исследования, особенно в отношении исследовательских центров. Расширенная аналитика для выявления исследователей и исследовательских центров, обладающих опытом в определенной области, использует общедоступную и частную информацию о текущих исследованиях. [60] Электронный сбор данных через Интернет (EDC) и системы управления клиническими данными используются в большинстве клинических исследований [61] для сбора данных о случаях заболевания с сайтов, управления их качеством и подготовки к анализу. Интерактивные системы голосового ответа используются сайтами для регистрации регистрации пациентов с помощью телефона и распределения пациентов по определенному направлению лечения (хотя телефоны все чаще заменяются веб-инструментами (IWRS), которые иногда являются частью системы EDC). . Хотя в прошлом результаты, сообщаемые пациентами, часто были на бумажных носителях, измерения все чаще собираются с использованием веб-порталов или портативных устройств ePRO (или eDiary), иногда беспроводных. [62] Статистическое программное обеспечение используется для анализа собранных данных и подготовки их к представлению в регулирующие органы. Доступ ко многим из этих приложений все чаще агрегируется на веб- порталах клинических исследований . В 2011 году FDA одобрило исследование фазы I, в котором использовался телемониторинг, также известный как удаленный мониторинг пациентов, для сбора биометрических данных в домах пациентов и передачи их в электронном виде в базу данных исследования. Эта технология предоставляет гораздо больше данных и гораздо более удобна для пациентов, поскольку они реже посещают центры испытаний.
Клиническое исследование дает данные, которые могут выявить количественные различия между двумя или более вмешательствами; Статистический анализ используется для определения того, являются ли такие различия правдивыми, случайными или они аналогичны отсутствию лечения (плацебо). [63] [64] Данные клинических испытаний накапливаются постепенно в течение всего периода исследования, от месяцев до лет. [49] Соответственно, результаты участников, набранных на ранних этапах исследования, становятся доступными для анализа, пока субъекты все еще распределяются по группам лечения в исследовании. Ранний анализ может позволить появляющимся доказательствам помочь принять решение о прекращении исследования или переводе участников в более успешный сегмент исследования. [63] Исследователи также могут захотеть остановить исследование, если анализ данных не показывает эффекта лечения. [64]
Клинические испытания тщательно контролируются соответствующими регулирующими органами. Все исследования, включающие медицинское или терапевтическое вмешательство на пациентах, должны быть одобрены контролирующим комитетом по этике, прежде чем будет дано разрешение на проведение исследования. Местный комитет по этике имеет право по своему усмотрению контролировать неинтервенционные исследования (наблюдательные исследования или исследования, использующие уже собранные данные). В США этот орган называется Институциональным наблюдательным советом (IRB); в ЕС их называют комитетами по этике . Большинство IRB расположены в больнице или учреждении местного исследователя, но некоторые спонсоры разрешают использовать центральный (независимый/коммерческий) IRB для исследователей, которые работают в небольших учреждениях.
Чтобы быть этичными, исследователи должны получить полное и информированное согласие участвующих людей. (Одна из основных функций IRB — обеспечить адекватное информирование потенциальных пациентов о клиническом исследовании.) Если пациент не может дать согласие от себя, исследователи могут запросить согласие у законного представителя пациента. Кроме того, участники клинического исследования должны быть проинформированы о том, что они могут выйти из клинического исследования в любое время без каких-либо неблагоприятных действий против них. [65] В Калифорнии штат отдает приоритет лицам, которые могут выступать в качестве законных представителей. [66]
В некоторых регионах США местный IRB должен сертифицировать исследователей и их сотрудников, прежде чем они смогут проводить клинические испытания. Они должны понимать федеральный закон о конфиденциальности пациентов ( HIPAA ) и надлежащую клиническую практику. Международная конференция по гармонизации руководящих принципов надлежащей клинической практики представляет собой набор стандартов, используемых на международном уровне для проведения клинических исследований. Руководящие принципы направлены на обеспечение «защиты прав, безопасности и благополучия субъектов испытаний».
Понятие информированного согласия участвующих людей существует во многих странах, но его точное определение может различаться.
Информированное согласие, очевидно, является «необходимым» условием этического поведения, но не «обеспечивает» этическое поведение. В ходе испытаний сострадательного использования последнее становится особенно сложной проблемой. Конечная цель – служить сообществу пациентов или будущих пациентов наилучшим и наиболее ответственным образом. См. также Расширенный доступ . Однако может быть сложно превратить эту цель в четко определенную, количественную целевую функцию. Однако в некоторых случаях это можно сделать, например, для вопросов о том, когда прекратить последовательные обработки (см. Алгоритм шансов ), и тогда количественные методы могут сыграть важную роль.
Дополнительные этические проблемы возникают при проведении клинических исследований на детях ( педиатрия ), а также в чрезвычайных или эпидемических ситуациях. [67] [68]
Этический баланс прав нескольких заинтересованных сторон может оказаться трудным. Например, если испытания лекарства терпят неудачу, спонсоры могут быть обязаны немедленно сообщить об этом нынешним и потенциальным инвесторам, а это означает, что и исследовательский персонал, и зарегистрированные участники могут сначала узнать об окончании испытания из публичных деловых новостей . [69]
В ответ на конкретные случаи, когда неблагоприятные данные исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, не были опубликованы, Фармацевтические исследования и производители Америки опубликовали новые рекомендации, призывающие компании сообщать обо всех результатах и ограничивать финансовое участие исследователей в фармацевтических компаниях. [70] Конгресс США подписал законопроект, который требует, чтобы клинические испытания фазы II и фазы III регистрировались спонсором на веб-сайте Clinicaltrials.gov , составленном Национальными институтами здравоохранения . [71]
Исследователи лекарств, не работающие напрямую в фармацевтических компаниях, часто ищут гранты у производителей, а производители часто обращаются к академическим исследователям для проведения исследований в сетях университетов и их больниц, например, для трансляционных исследований рака. Аналогичным образом, конкуренция за постоянные академические должности, государственные гранты и престиж создают конфликты интересов среди ученых-академиков. [72] Согласно одному исследованию, примерно 75% статей, отозванных по причинам, связанным с неправомерным поведением, не имеют заявленной финансовой поддержки со стороны отрасли. [73] Особые споры вызывают испытания посева . [74]
В США все клинические исследования, подаваемые в FDA в рамках процесса одобрения лекарств, проходят независимую оценку клинических экспертов Управления по контролю за продуктами и лекарствами [75] , включая проверки сбора первичных данных в отдельных центрах клинических испытаний. [76]
В 2001 году редакторы 12 крупных журналов опубликовали совместную редакционную статью, опубликованную в каждом журнале, о контроле за клиническими исследованиями, проводимыми спонсорами, в частности, касаясь использования контрактов, которые позволяют спонсорам просматривать исследования до публикации и воздерживаться от публикации. Они усилили редакционные ограничения, чтобы противостоять этому эффекту. В редакционной статье отмечалось, что к 2000 году контрактные исследовательские организации получили 60% грантов от фармацевтических компаний США. Исследователям может быть запрещено участвовать в разработке дизайна исследования, получать доступ к необработанным данным и интерпретировать результаты. [77]
Несмотря на явные рекомендации заинтересованных сторон о мерах по улучшению стандартов медицинских исследований, спонсируемых промышленностью, [78] в 2013 году Тоэн предупредил о сохранении пробела в достоверности выводов, вытекающих из клинических исследований, финансируемых промышленностью, и призвал обеспечить строгие соблюдение этических стандартов в промышленном сотрудничестве с научными кругами, чтобы избежать дальнейшей эрозии доверия общественности. [79] Вопросы, требующие внимания в этом отношении, включают потенциальную систематическую ошибку наблюдения, продолжительность времени наблюдения для поддерживающих исследований, выбор популяции пациентов, факторы, влияющие на реакцию на плацебо, и источники финансирования. [80] [81] [82]
Проведение клинических испытаний вакцин во время эпидемий и пандемий сопряжено с этическими проблемами. Для болезней с высоким уровнем смертности, таких как Эбола, отнесение людей к группе плацебо или контрольной группе может рассматриваться как смертный приговор. В ответ на этические проблемы, связанные с клиническими исследованиями во время эпидемий, Национальная медицинская академия подготовила отчет, в котором указаны семь этических и научных соображений. Эти соображения таковы: [83]
Беременных женщин и детей обычно исключают из клинических исследований как уязвимые группы населения, хотя данные, подтверждающие их исключение, не являются надежными. Исключая их из клинических испытаний, информация о безопасности и эффективности терапии для этих групп населения часто отсутствует. На заре эпидемии ВИЧ/СПИДа один ученый заметил, что, исключая эти группы из потенциально жизненно важного лечения, они были «защищены до смерти». Такие проекты, как «Этика исследований вакцин, эпидемий и новых технологий» (PREVENT), выступают за этическое включение беременных женщин в испытания вакцин. Включение детей в клинические испытания имеет дополнительные моральные соображения, поскольку детям не хватает самостоятельности в принятии решений. В прошлом испытания подвергались критике за использование госпитализированных детей или сирот; эти этические проблемы фактически остановили будущие исследования. Стремясь поддерживать эффективную педиатрическую помощь, некоторые европейские страны и США проводят политику, направленную на то, чтобы побудить или заставить фармацевтические компании проводить педиатрические исследования. Международные руководства рекомендуют проводить этические педиатрические исследования, ограничивая вред, учитывая различные риски и принимая во внимание сложности педиатрической помощи. [83]
Ответственность за безопасность участников клинического исследования распределяется между спонсором, местными исследователями (если они отличаются от спонсора), различными IRB, которые контролируют исследование, и (в некоторых случаях, если в исследовании используется коммерческий препарат) или устройство), регулирующий орган страны, где будет продаваться препарат или устройство.
Для обеспечения безопасности участников исследования часто используется систематический одновременный анализ безопасности. Проведение и текущий обзор должны быть пропорциональны риску, связанному с испытанием. Обычно эту роль выполняет Комитет по данным и безопасности , назначенный извне наблюдатель за медицинской безопасностью, [84] независимый специалист по безопасности или, в случае небольших исследований или исследований с низким уровнем риска, главный исследователь. [85]
По соображениям безопасности многие клинические исследования препаратов [86] предназначены для исключения женщин детородного возраста, беременных женщин или женщин, забеременевших во время исследования. В некоторых случаях партнеры-мужчины этих женщин также исключаются или обязаны принимать меры контроля над рождаемостью.
На протяжении всего клинического исследования спонсор несет ответственность за точное информирование местных исследователей об истинных исторических данных о безопасности препарата, устройства или других медицинских методов лечения, подлежащих тестированию, а также о любых потенциальных взаимодействиях исследуемого препарата(ов) с уже одобренными препаратами. методы лечения. Это позволяет местным исследователям принять обоснованное решение о том, участвовать ли в исследовании или нет. Спонсор также несет ответственность за мониторинг результатов исследования по мере их поступления из различных учреждений по мере проведения исследования. В более крупных клинических исследованиях спонсор будет пользоваться услугами комитета по мониторингу данных (DMC, известного в США как совет по мониторингу безопасности данных). Эта независимая группа клиницистов и статистиков периодически встречается для рассмотрения открытых данных, полученных спонсором на данный момент. DMC имеет право рекомендовать прекращение исследования на основании своего обзора, например, если исследуемый препарат вызывает больше смертей, чем стандартное лечение, или кажется, что он вызывает неожиданные и связанные с исследованием серьезные нежелательные явления . Спонсор несет ответственность за сбор отчетов о нежелательных явлениях от всех исследователей, участвующих в исследовании, а также за информирование всех исследователей о заключении спонсора относительно того, были ли эти нежелательные явления связаны или не связаны с исследуемым лечением.
Спонсор и местные исследователи несут совместную ответственность за составление информированного согласия для конкретного участка , которое точно информирует потенциальных субъектов об истинных рисках и потенциальных преимуществах участия в исследовании, в то же время представляя материал как можно более кратко и на обычном языке. В правилах FDA говорится, что участие в клинических исследованиях является добровольным, при этом субъект имеет право не участвовать или прекратить участие в любое время. [87]
В исследовании используется этический принцип primum non-nocere («прежде всего, не навреди»), и если исследователь считает, что исследуемое лечение может нанести вред субъектам исследования, он может прекратить участие в исследовании в любое время. С другой стороны, следователи часто имеют финансовую заинтересованность в привлечении субъектов и могут действовать неэтично, чтобы добиться и сохранить их участие.
Местные исследователи несут ответственность за проведение исследования в соответствии с протоколом исследования и контроль за персоналом, проводящим исследование, на протяжении всего исследования. Местный исследователь или его/ее исследовательский персонал также несут ответственность за обеспечение понимания потенциальными участниками исследования рисков и потенциальных преимуществ участия в исследовании. Другими словами, они (или их законные представители) должны дать действительно осознанное согласие.
Местные исследователи несут ответственность за рассмотрение всех отчетов о нежелательных явлениях, отправленных спонсором. Эти отчеты о нежелательных явлениях содержат мнения как исследователя (в месте, где произошло нежелательное явление), так и спонсора относительно связи нежелательного явления с исследуемым лечением. Местные исследователи также несут ответственность за вынесение независимого заключения по этим отчетам и оперативное информирование местного IRB обо всех серьезных и нежелательных явлениях, связанных с исследуемым лечением.
Если спонсором является местный исследователь, формальных отчетов о нежелательных явлениях может не быть, но сотрудники исследования во всех местах несут ответственность за информирование исследователя-координатора о любых неожиданных событиях. Местный исследователь несет ответственность за предоставление правдивой информации местному IRB во всех сообщениях, касающихся исследования.
Прежде чем начать любые исследования, кроме самых неформальных, необходимо одобрение Институционального наблюдательного совета (IRB) или Независимого комитета по этике (IEC). В коммерческих клинических исследованиях протокол исследования не утверждается IRB до того, как спонсор наберет места для проведения исследования. Однако протокол и процедуры исследования были адаптированы в соответствии с общими требованиями к подаче заявок в IRB. В этом случае и при отсутствии независимого спонсора каждый местный исследователь представляет протокол исследования, согласие(я), формы сбора данных и подтверждающую документацию в местный ЭСО. Университеты и большинство больниц имеют собственные IRB. Другие исследователи (например, в поликлиниках) используют независимые IRB.
IRB тщательно проверяет исследование как на предмет медицинской безопасности, так и на предмет защиты пациентов, участвующих в исследовании, прежде чем разрешить исследователю начать исследование. Это может потребовать внесения изменений в процедуры исследования или в объяснения, данные пациенту. Требуемый ежегодный отчет о «постоянном обзоре» исследователя информирует IRB о ходе исследования и любой новой информации о безопасности, связанной с исследованием.
В США FDA может проверять файлы местных исследователей после того, как они завершили участие в исследовании, чтобы проверить, правильно ли они следовали процедурам исследования. Такая проверка может быть выборочной или поводовой (поскольку следователь подозревается в подтасовке данных). Уклонение от проверки является для следователей стимулом следовать процедурам исследования. «Покрываемое клиническое исследование» относится к исследованию, поданному в FDA как часть маркетинговой заявки (например, как часть NDA или 510(k) ), в отношении которого FDA может потребовать раскрытия финансового интереса клинического исследователя. в результате исследования. Например, заявитель должен раскрыть, владеет ли исследователь долей в спонсоре или имущественной долей в исследуемом продукте. FDA определяет контролируемое исследование как «... любое исследование лекарственного средства, биологического продукта или устройства на людях, представленное в маркетинговой заявке или петиции о реклассификации, на которое заявитель или FDA опирается для установления эффективности продукта (включая исследования, которые показывают эквивалент эффективного продукта) или любое исследование, в котором один исследователь вносит значительный вклад в демонстрацию безопасности». [88]
Альтернативно, многие американские фармацевтические компании перенесли некоторые клинические испытания за границу. Преимущества проведения исследований за рубежом включают более низкие затраты (в некоторых странах) и возможность проводить более крупные исследования в более короткие сроки, тогда как потенциальный недостаток заключается в более низком качестве управления исследованиями. [89] В разных странах действуют разные нормативные требования и возможности правоприменения. По оценкам, 40% всех клинических испытаний сейчас проводятся в Азии, Восточной Европе, Центральной и Южной Америке. «В этих странах нет обязательной системы регистрации клинических испытаний, и многие из них не следуют европейским директивам в своей деятельности», — говорит Джейкоб Сийтсма из нидерландской WEMOS, правозащитной медицинской организации, отслеживающей клинические испытания в развивающихся странах. [90]
Начиная с 1980-х годов, гармонизация протоколов клинических испытаний оказалась осуществимой во всех странах Европейского Союза. В то же время координация между Европой, Японией и США привела к совместной регуляторно-отраслевой инициативе по международной гармонизации, названной в честь 1990 года Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком (ICH) [91]. В настоящее время большинство программ клинических испытаний следуют рекомендациям ICH, направленным на «обеспечение того, чтобы качественные, безопасные и эффективные лекарства разрабатывались и регистрировались наиболее эффективным и экономически выгодным способом. Эта деятельность осуществляется в интересах потребителей и общественного здравоохранения». предотвратить ненужное дублирование клинических испытаний на людях и свести к минимуму использование испытаний на животных без ущерба для нормативных обязательств по безопасности и эффективности». [92]
Обобщение данных о безопасности клинических испытаний во время разработки лекарств важно, поскольку исследования обычно направлены на определение того, насколько хорошо действует препарат. Данные о безопасности, собранные и обобщенные в ходе многочисленных исследований по мере разработки препарата, позволяют спонсору, исследователям и регулирующим органам отслеживать совокупный профиль безопасности экспериментальных лекарств по мере их разработки. Ценность оценки совокупных данных о безопасности заключается в том, что: а) решения, основанные на совокупной оценке безопасности во время разработки лекарственного средства, могут быть приняты на протяжении всей разработки лекарственного средства и б) это дает спонсору и регулирующим органам хорошую подготовку для оценки безопасности лекарственного средства после его утверждения. . [93] [94] [95] [96] [97]
Стоимость клинических исследований варьируется в зависимости от фазы исследования, типа исследования и изучаемого заболевания. Исследование клинических испытаний, проведенных в США с 2004 по 2012 год, показало, что средняя стоимость исследований фазы I составляет от 1,4 до 6,6 миллионов долларов, в зависимости от типа заболевания. Стоимость испытаний фазы II варьировалась от 7 до 20 миллионов долларов, а испытаний фазы III — от 11 до 53 миллионов долларов. [98]
Стоимость исследования зависит от многих факторов, особенно от количества центров, проводящих исследование, количества участвующих пациентов и того, одобрено ли уже исследуемое лечение для медицинского использования.
Расходы, понесенные фармацевтической компанией при проведении клинических исследований фазы III или IV, могут включать, среди прочего:
Эти расходы производятся в течение нескольких лет.
В США спонсоры могут получить 50-процентную налоговую льготу за клинические испытания лекарств, разрабатываемых для лечения орфанных заболеваний . [99] Национальные агентства здравоохранения, такие как Национальные институты здравоохранения США , предлагают гранты исследователям, которые разрабатывают клинические испытания, которые пытаются ответить на исследовательские вопросы, интересующие агентство. В этих случаях исследователь, который выдает грант и проводит исследование, выступает в качестве спонсора и координирует сбор данных с любых других сайтов. Этим другим сайтам может быть оплачено или не оплачено участие в исследовании, в зависимости от суммы гранта и ожидаемых от них усилий. Использование интернет-ресурсов может в некоторых случаях снизить экономическое бремя. [100]
Исследователи часто получают вознаграждение за свою работу в клинических исследованиях. Эти суммы могут быть небольшими, покрывая лишь частичную зарплату ассистентов и стоимость любых расходных материалов (обычно в случае исследований национальных агентств здравоохранения), или быть значительными и включать «накладные расходы», которые позволяют исследователю платить исследовательскому персоналу в периоды времени. между клиническими исследованиями. [ нужна цитата ]
Участники I фазы испытаний лекарств не получают от участия никакой прямой пользы для здоровья. Обычно им платят за потраченное время, причем выплаты регулируются и не связаны с каким-либо риском. Мотивация здоровых добровольцев не ограничивается финансовым вознаграждением и может включать в себя и другие мотивы, такие как вклад в науку и другие. [101] На более поздних стадиях испытаний испытуемым могут не платить за обеспечение их мотивации к участию с потенциальной пользой для здоровья или вкладом в медицинские знания. Небольшие выплаты могут производиться на расходы, связанные с исследованием, такие как проезд, или в качестве компенсации за время, потраченное на предоставление последующей информации о своем здоровье после окончания пробного лечения.
Для испытаний лекарств фазы 0 и фазы I требуются здоровые добровольцы. В большинстве других клинических испытаний участвуют пациенты, страдающие определенным заболеванием или состоянием здоровья. Разнообразие, наблюдаемое в обществе, должно быть отражено в клинических исследованиях посредством надлежащего включения этнических меньшинств . [102] Набор пациентов или набор участников играет значительную роль в деятельности и обязанностях центров, проводящих клинические исследования. [103]
Все добровольцы, рассматриваемые для участия в исследовании, обязаны пройти медицинский осмотр. Требования различаются в зависимости от потребностей исследования, но обычно добровольцев проверяют в медицинской лаборатории на: [104]
Было замечено, что участники клинических испытаний непропорционально белые. [105] [106] Зачастую меньшинства не информируют о клинических испытаниях. [107] Один недавний систематический обзор литературы показал, что раса/этническая принадлежность, а также пол не были широко представлены и иногда даже не отслеживались среди участников большого количества клинических исследований по лечению потери слуха у взрослых. [108] Это может снизить достоверность результатов в отношении небелых пациентов [109] , поскольку они неадекватно представляют большую популяцию .
В зависимости от требуемого типа участников спонсоры клинических исследований или контрактные исследовательские организации, работающие от их имени, стараются найти места с квалифицированным персоналом, а также доступ к пациентам, которые могли бы принять участие в исследовании. Работая с этими сайтами, они могут использовать различные стратегии набора персонала, включая базы данных пациентов, рекламу в газетах и радио, листовки, плакаты в местах, куда пациенты могут пойти (например, в кабинеты врачей), а также личный набор пациентов исследователями.
Добровольцы с конкретными заболеваниями или заболеваниями имеют дополнительные онлайн-ресурсы, которые помогут им найти клинические испытания. Например, Fox Trial Finder объединяет исследования болезни Паркинсона по всему миру с добровольцами, имеющими определенный набор критериев, таких как местоположение, возраст и симптомы. [110] Существуют и другие службы, специализирующиеся на конкретных заболеваниях, позволяющие добровольцам найти исследования, связанные с их состоянием. [111] Добровольцы могут осуществлять поиск клинических испытаний непосредственно на сайте ClinicalTrials.gov , используя реестр, который ведется Национальными институтами здравоохранения США и Национальной медицинской библиотекой . Существует также программное обеспечение, которое позволяет клиницистам находить варианты испытаний для отдельного пациента на основе таких данных, как геномные данные. [112]
Модель поиска и обработки информации о рисках (RISP) анализирует социальные последствия, которые влияют на отношение и принятие решений, касающихся клинических испытаний. [113] Люди, которые более заинтересованы в лечении, проводимом в рамках клинических исследований, с большей вероятностью будут искать информацию о клинических исследованиях. Больные раком сообщали о более оптимистичном отношении к клиническим испытаниям, чем население в целом. Более оптимистичный взгляд на клинические испытания также приводит к большей вероятности участия в них. [113]
Сопоставление включает систематическое сравнение клинической и демографической информации пациента с критериями отбора различных исследований. Методы включают в себя:
Хотя исследования обычно проводятся в крупных медицинских центрах, некоторые участники исключаются из них из-за расстояния и расходов, необходимых для поездки, что приводит к трудностям, невыгодному состоянию и неравенству для участников, особенно тех, кто проживает в сельских и малообеспеченных общинах. В 21 веке предпринимаются усилия по сбору информации в доме участника, и эта возможность улучшается благодаря телемедицине и портативным технологиям . [118]
Из лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов получили одобрение FDA.
...
