Активный центр холинэстеразы имеет два важных участка: анионный и эстератический. После связывания ацетилхолина с анионным участком холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстератическим участком. Важными аминокислотными остатками в эстератическом сайте являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.
Гидролиз ацетилхолина, катализируемый холинэстеразой по эстератическому сайту [6]
В эстератическом сайте ацетилхолин отщепляется, в результате чего образуется свободный холиновый фрагмент и ацетилированная холинэстераза. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для регенерации. [6] [7]
Ингибиторы, такие как TEPP, модифицируют остаток серина в эстератическом сайте холинэстеразы.
Механизм фосфорилирования, посредством которого ингибируется холинэстераза. Органофосфат сначала связывается с остатком серина в эстератическом сайте холинэстеразы, а после превращения в молекулу фосфата - с остатком гистидина. Это приводит к занятию эстератического сайта и ингибированию расщепляющей активности холинэстеразы. [6]
Это фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстератическим сайтом холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может быть расщеплен. Следовательно, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к постоянной активации рецепторов ацетилхолина , что приводит к острым симптомам отравления ТЭПП. [8] Фосфорилирование холинэстеразы с помощью TEPP (или любого другого органофосфата) необратимо. Это делает ингибирование холинэстеразы постоянным. [6] [7]
Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции.
В этой схеме реакции E обозначает холинэстеразу, PX - молекулу TEPP, E-PX - обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k 3 - скорость реакции второй стадии, EP - фосфорилированную холинэстеразу и X - уходящую группу TEPP.
Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит второй шаг. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с TEPP, в котором TEPP ковалентно связана с холинэстеразой. Это медленная реакция. Но после этого шага холинэстераза необратимо ингибируется. [6]
Зависимое от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением. [6]
В этой формуле E — остаточная активность фермента, E 0 — начальная активность фермента, t — временной интервал после смешивания холинэстеразы и TEPP, K I — константа диссоциации комплекса холинэстераза-TEPP (E–PX) и I – концентрация ТЭЦ.
Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы и с другими органофосфатами. Процесс происходит таким же образом.
Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать OPIDN, отсроченную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, которое характеризуется дегенерацией аксонов периферической и центральной нервной системы. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения фосфорорганическими соединениями. Считается, что на эстеразу-мишень нейропатии (NTE) влияет органофосфат, который вызывает заболевание. Однако не обнаружено ссылок, указывающих на то, что TEPP является одним из фосфорорганических соединений, которые могут вызывать OPIDN. [9]
Использование
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: [6]
Встречаются в природе в виде ядов и ядов (например, онхидных ).
Для лечения болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона . В этих нейродегенеративных состояниях AChEI в основном используются для лечения когнитивных (в основном нарушений памяти и обучения) симптомов деменции . Эти симптомы ослабляются из-за роли ацетилхолина в когнитивных процессах ЦНС . Есть некоторые данные, позволяющие предположить, что АХЭИ могут ослаблять психотические симптомы (особенно зрительные галлюцинации) при болезни Паркинсона. [11]
Для лечения когнитивных нарушений у больных шизофренией . Имеются некоторые данные, позволяющие предположить эффективность лечения позитивных, негативных и аффективных симптомов. [12] [13] [14]
В качестве лечения аутизма и для увеличения процента сна с быстрыми движениями глаз у детей с аутизмом, в соответствии с механизмом, с помощью которого они способствуют осознанным сновидениям. [15] [16]
Воздействие на нервно-мышечный синапс может привести к длительному сокращению мышц . [21]
Влияние неостигмина на послеоперационную тошноту и рвоту противоречиво, и в клинической практике не существует четкой связи, однако имеются убедительные доказательства, подтверждающие снижение риска при назначении антихолинергических препаратов. [22]
При использовании в центральной нервной системе для облегчения неврологических симптомов, как, например, ривастигмин при болезни Альцгеймера , все ингибиторы холинэстеразы требуют постепенного увеличения дозы в течение нескольких недель, и это обычно называется фазой титрования . Многие другие виды медикаментозного лечения могут потребовать фазы титрования или усиления. Эта стратегия используется для формирования толерантности к нежелательным явлениям или для достижения желаемого клинического эффекта. [20] Это также предотвращает случайную передозировку и поэтому рекомендуется при начале лечения чрезвычайно мощными и/или токсичными препаратами (препараты с низким терапевтическим индексом ).
^ «Лекарства для лечения людей с деменцией» (PDF) . Проверено 1 января 2021 г.
^ abc English, Бретт А.; Вебстер, Эндрю А. (2012). «Ацетилхолинэстераза и ее ингибиторы». Букварь по автономной нервной системе . Эльзевир. стр. 631–633. дои : 10.1016/b978-0-12-386525-0.00132-3. ISBN978-0-12-386525-0.
^ Сет (18 ноября 2009 г.). «23». Учебник фармакологии . Эльзевир Индия. п. III.87. ISBN978-8131211588. Анестезия. Ингибиторы холинэстеразы могут усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время анестезии. 5. Мочеполовая система: может...
^ аб О'Брайен РД (22 октября 2013 г.). Токсичные эфиры фосфора: химия, метаболизм и биологические эффекты. Эльзевир. ISBN978-1-4832-7093-7.
^ Робертс С.М., Джеймс Р.К., Уильямс П.Л. (08 декабря 2014 г.). Принципы токсикологии: экологическое и промышленное применение. Джон Уайли и сыновья. ISBN978-1-118-98248-8.
^ Лотти М, Моретто А (1 января 2005 г.). «Фосфорорганические соединения замедленной полиневропатии». Токсикологические обзоры . 24 (1): 37–49. дои : 10.2165/00139709-200524010-00003. PMID 16042503. S2CID 29313644.
^ Ющак Т (2006). Продвинутые осознанные сновидения: сила пищевых добавок . Лулу. ISBN978-1430305422.
^ Тейлор Д., Патон С., Шитидж К. (2012). Рекомендации по назначению Модсли в психиатрии (11-е изд.). Западный Суссекс: Уайли-Блэквелл. ISBN978-0-47-097948-8.
^ Сингх Дж., Кур К., Джаярам М.Б. (январь 2012 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при шизофрении». Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD007967. дои : 10.1002/14651858.CD007967.pub2. ПМК 6823258 . ПМИД 22258978.
Краткое содержание: Сингх Дж., Кур К., Джаярам МБ. «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы по сравнению с антипсихотиками при шизофрении отдельно или в сочетании с антипсихотиками». Кокрейн (Резюме).
^ Чой К.Х., Вайкс Т., Курц М.М. (сентябрь 2013 г.). «Дополнительная фармакотерапия когнитивных нарушений при шизофрении: метааналитическое исследование эффективности». Британский журнал психиатрии . 203 (3): 172–8. дои : 10.1192/bjp.bp.111.107359. ПМК 3759029 . ПМИД 23999481.
^ Рибейс С.Р., Бассит Д.П., Арраис Дж.А., Авила Р., Стеффенс, округ Колумбия, Боттино СМ (апрель 2010 г.). «Ингибиторы холинэстеразы как дополнительная терапия у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством: обзор и метаанализ литературы». Препараты ЦНС . 24 (4): 303–17. дои : 10.2165/11530260-000000000-00000. PMID 20297855. S2CID 45807136.
^ Бакли А.В., Сассауэр К., Родригес А.Дж., Дженнисон К., Вингерт К., Бакли Дж., Турм А., Сато С., Сведо С. (август 2011 г.). «Открытое исследование донепезила для улучшения сна с быстрыми движениями глаз у маленьких детей с расстройствами аутистического спектра». Журнал детской и подростковой психофармакологии . 21 (4): 353–7. дои :10.1089/cap.2010.0121. ПМЦ 3157749 . ПМИД 21851192.
^ Ханден Б.Л., Джонсон С.Р., Маколифф-Беллин С., Мюррей П.Дж., Хардан А.Ю. (февраль 2011 г.). «Безопасность и эффективность донепезила у детей и подростков с аутизмом: нейропсихологические меры». Журнал детской и подростковой психофармакологии . 21 (1): 43–50. дои :10.1089/cap.2010.0024. ПМК 3037196 . ПМИД 21309696.
^ аб Шатонне, Арно; Ленфант, Николас; Маршо, Паскаль; Селкирк, Мюррей Э. (05 апреля 2017 г.). «Естественная геномная амплификация генов холинэстеразы у животных». Журнал нейрохимии . 142 . Международное общество нейрохимии ( Уайли ): 73–81. дои : 10.1111/jnc.13990. hdl : 10044/1/48129 . ISSN 0022-3042. PMID 28382676. S2CID 34155509.
^ Страница AT, Поттер К., Клиффорд Р., Маклахлан А.Дж., Этертон-Бир С. (октябрь 2016 г.). «Инструмент подбора лекарств при сопутствующих заболеваниях при деменции: консенсусные рекомендации междисциплинарной группы экспертов». Журнал внутренней медицины . 46 (10): 1189–1197. дои : 10.1111/imj.13215. ПМК 5129475 . ПМИД 27527376.
^ Отчеты потребителей ; Проект обзора эффективности лекарств (май 2012 г.). «Оценка рецептурных препаратов, используемых для лечения болезни Альцгеймера, сравнение эффективности, безопасности и цены» (PDF) . Best Buy Drugs : 2. Архивировано (PDF) из оригинала 5 сентября 2012 г. Проверено 1 мая 2013 г., который утверждает, что руководство Ассоциации Альцгеймера является источником
^ ab Inglis F (июнь 2002 г.). «Переносимость и безопасность ингибиторов холинэстеразы при лечении деменции». Международный журнал клинической практики. Приложение (127): 45–63. ПМИД 12139367.
^ Сингх, Равнит; Садик, Назия М. (2020), «Ингибиторы холинэстеразы», StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 31335056 , получено 12 октября 2020 г.
^ Бараш П.Г., Каллен Б.Ф., Стултинг РК, Кахалан МК, Stock MC (15 апреля 2013 г.). Клиническая анестезия (7-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 552–554. ISBN978-1-4511-4419-2.
^ Карадше Н., Кусси П., Линтикум Д.С. (март 1991 г.). «Ингибирование ацетилхолинэстеразы кофеином, анабазином, метилпирролидином и их производными». Письма по токсикологии . 55 (3): 335–42. дои : 10.1016/0378-4274(91)90015-X. ПМИД 2003276.
^ Владимир-Кнежевич С, Блажекович Б, Киндл М, Владич Дж, Лоуэр-Недза А.Д., Брантнер А.Х. (январь 2014 г.). «Ингибирующие ацетилхолинэстеразу, антиоксидантные и фитохимические свойства избранных лекарственных растений семейства яснотковых». Молекулы . 19 (1): 767–82. дои : 10.3390/molecules19010767 . ПМК 6271370 . ПМИД 24413832.
^ Миядзава М, Ямафудзи С (март 2005 г.). «Ингибирование активности ацетилхолинэстеразы бициклическими монотерпеноидами». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 53 (5): 1765–8. дои : 10.1021/jf040019b. ПМИД 15740071.
^ Перри Н.С., Хоутон П.Дж., Теобальд А., Дженнер П., Перри ЭК (июль 2000 г.). «Ингибирование ацетилхолинэстеразы эритроцитов человека in vitro эфирным маслом шалфея лавандового и составляющими его терпенами». Журнал фармации и фармакологии . 52 (7): 895–902. дои : 10.1211/0022357001774598 . PMID 10933142. S2CID 34457692.
^ Бауэр Б.А. «Гуперзин А: может ли он лечить болезнь Альцгеймера?». Клиника Майо . Архивировано из оригинала 19 августа 2012 г.
↑ Ван Б.С., Ван Х, Вэй Чж, Сун Ю, Чжан Л, Чен ХЗ (апрель 2009 г.). «Эффективность и безопасность природного ингибитора ацетилхолинэстеразы гиперзина А при лечении болезни Альцгеймера: обновленный метаанализ». Журнал нейронной передачи . 116 (4): 457–65. дои : 10.1007/s00702-009-0189-x. PMID 19221692. S2CID 8655284.
^ Ри И.К., Аппельс Н., Хофте Б., Карабатак Б., Эркеленс С., Старк Л.М., Флиппин Л.А., Верпорте Р. (ноябрь 2004 г.). «Выделение ингибитора ацетилхолинэстеразы унгеремина из Nerine Bowdenii с помощью препаративной ВЭЖХ, соединенной в режиме онлайн с системой проточного анализа». Биологический и фармацевтический вестник . 27 (11): 1804–9. дои : 10.1248/bpb.27.1804 . ПМИД 15516727.
^ Мессерер Р., Далланоче С., Матера С., Веле С., Фламмини Л., Чиринда Б. и др. (июнь 2017 г.). «Новые бифармакофорные ингибиторы холинэстеразы со сродством к мускариновым рецепторам М1 и М2». МедХимКомм . 8 (6): 1346–1359. дои : 10.1039/c7md00149e. ПМК 6072511 . ПМИД 30108847.
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Rang HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 156. ИСБН978-0-443-07145-4.
![{\displaystyle {\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/896525e22a1d1b440d2154f6a1cde9e1ddbef67d)
