stringtranslate.com

Глутаматный рецептор

Рецептор AMPA, связанный с антагонистом глутамата, имеющий аминоконцевой, лигандсвязывающий и трансмембранный домен, PDB 3KG2.
Глютаминовая кислота

Глутаматные рецепторы представляют собой синаптические и несинаптические рецепторы , расположенные преимущественно на мембранах нейрональных и глиальных клеток. [1] Глутамат ( сопряженное основание глутаминовой кислоты ) содержится в большом количестве в человеческом организме, но особенно в нервной системе и особенно заметно в человеческом мозге , где он является наиболее выдающимся нейротрансмиттером организма , основным возбуждающим нейротрансмиттером мозга , а также предшественник ГАМК , главного тормозного нейромедиатора мозга . [2] Глутаматные рецепторы ответственны за глутамат-опосредованное постсинаптическое возбуждение нервных клеток и важны для нейронной связи , формирования памяти , обучения и регуляции .

Глутаматные рецепторы участвуют в ряде неврологических заболеваний . Их центральная роль в эксайтотоксичности и распространенности в центральной нервной системе была связана или предположительно связана со многими нейродегенеративными заболеваниями , а некоторые другие состояния были дополнительно связаны с мутациями гена рецептора глутамата или активностью рецепторного аутоантигена / антитела .

Функция

Глутамат

Глутамат является наиболее важным нейромедиатором в организме и основным возбуждающим нейромедиатором, присутствующим более чем в 50% нервной ткани . [2] [3] Глутамат был первоначально обнаружен как нейромедиатор при исследованиях насекомых в начале 1960-х годов.

Глутамат также используется мозгом для синтеза ГАМК (γ-аминомасляной кислоты), основного тормозного нейромедиатора центральной нервной системы млекопитающих . ГАМК играет роль в регулировании возбудимости нейронов всей нервной системы , а также непосредственно отвечает за регуляцию мышечного тонуса у человека. [2] [4]

Глутаматные рецепторы

Рецепторы глутамата млекопитающих классифицируются на основе их фармакологии. [5] Однако рецепторы глутамата у других организмов имеют другую фармакологию, и поэтому эти классификации не верны. Одной из основных функций глутаматных рецепторов, по-видимому, является модуляция синаптической пластичности — свойства мозга, которое считается жизненно важным для памяти и обучения. Было показано, что как метаботропные, так и ионотропные глутаматные рецепторы влияют на синаптическую пластичность . [6] Увеличение или уменьшение количества ионотропных рецепторов глутамата на постсинаптической клетке может привести к долгосрочной потенциации или долгосрочной депрессии этой клетки соответственно. [7] [8] [9] Кроме того, метаботропные рецепторы глутамата могут модулировать синаптическую пластичность, регулируя постсинаптический синтез белка через системы вторичных мессенджеров. [10] Исследования показывают, что рецепторы глутамата присутствуют в глиальных клетках ЦНС, а также в нейронах. [11] Предполагается, что эти рецепторы глутамата играют роль в модуляции экспрессии генов в глиальных клетках, как во время пролиферации и дифференцировки глиальных клеток-предшественников в развитии мозга, так и в зрелых глиальных клетках. [12]

Глутаматные рецепторы служат для облегчения воздействия нейромедиатора глутамата на центральную нервную систему. Эти рецепторы играют решающую роль в возбуждающей синаптической передаче, синаптической пластичности и развитии нейронов. Они жизненно важны для таких функций, как обучение, память и нейронная связь. [13] Различные подтипы глутаматных рецепторов, такие как NMDA (N-метил-D-аспартат), AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатные рецепторы, играют различную роль в синаптическая передача и пластичность. [13] [14]

1. Рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат). Эти рецепторы участвуют в синаптической пластичности, обучении и памяти. Они уникальны тем, что для их активации требуется как глутамат, так и коагонист глицин, а также они зависят от напряжения, то есть открываются только тогда, когда постсинаптическая мембрана деполяризована. Рецепторы NMDA проницаемы для ионов кальция, которые могут запускать внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к изменениям синаптической силы. [14]

2. Рецепторы АМРА (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты). Эти рецепторы опосредуют большую часть быстрой возбуждающей синаптической передачи в головном мозге. Они проницаемы для ионов натрия и калия и отвечают за быструю деполяризацию постсинаптической мембраны, лежащую в основе возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП). Рецепторы AMPA также участвуют в синаптической пластичности, особенно на ранних стадиях долговременной потенциации (LTP).

3. Каинатные рецепторы. Эти рецепторы участвуют как в пре-, так и в постсинаптической передаче сигналов и, как полагают, играют роль в регуляции синаптической передачи и пластичности. Они активируются нейромедиатором каинатом и проницаемы как для ионов натрия, так и для калия. Каинатные рецепторы экспрессируются в различных областях мозга и участвуют в таких процессах, как обработка сенсорной информации, двигательный контроль, а также обучение и память.

Каждый подтип рецептора глутамата имеет уникальную функцию и играет решающую роль в нейронной коммуникации и пластичности. [14]

Типы

Ионотропные рецепторы глутамата (iGluR) образуют пору ионного канала, которая активируется, когда глутамат связывается с рецептором. Метаботропные рецепторы глутамата (mGluR) влияют на клетку посредством каскада сигнальной трансдукции и могут быть преимущественно активирующими (mGlur 1/5 ) или преимущественно ингибирующими (mGlur 2/3 и mGlur 4/6/7/8 ). Ионотропные рецепторы, как правило, быстрее передают информацию, но метаботропные связаны с более длительным стимулом. Сигнальный каскад, индуцируемый активацией метаботропных рецепторов, означает, что даже относительно короткий или небольшой синаптический сигнал может иметь большие и длительные эффекты, т. е. система может иметь высокий « прирост ». Активация рецептора NMDA является особенно сложной, поскольку открытие канала требует не только связывания глутамата, но и одновременного связывания глицина или серина в отдельном сайте , а также демонстрирует определенную степень зависимости от напряжения из-за связывания Zn 2+ или Mg 2+ в поре. [15] Более того, токи Ca 2+ через рецептор NMDA модулируют не только мембранный потенциал, но и действуют как важная система вторичного мессенджера. Особая динамика NMDAR позволяет ему функционировать как детектор нейронных совпадений , а токи Ca 2+ NMDAR имеют решающее значение для синаптической пластичности ( LTP и LTD ), а также обучения и памяти в целом. [15]

Из множества специфических подтипов глутаматных рецепторов к первичным подтипам принято относить химическое вещество, которое связывается с ним более избирательно, чем глутамат. Однако исследования продолжаются, поскольку идентифицируются подтипы и измеряется химическое сродство. Несколько соединений обычно используются в исследованиях глутаматных рецепторов и связаны с подтипами рецепторов:

Из-за разнообразия глутаматных рецепторов их субъединицы кодируются многочисленными семействами генов. Сходство последовательностей млекопитающих показывает общее эволюционное происхождение многих генов mGluR и всех генов iGluR. [16] Консервация рамок считывания и сайтов сплайсинга генов GluR у шимпанзе и людей является полной, что позволяет предположить отсутствие грубых структурных изменений после того, как люди отделились от общего предка человека и шимпанзе. Однако существует вероятность того, что две специфичные для человека «фиксированные» аминокислотные замены, D71G в GRIN3A и R727H в GRIN3B , специфически связаны с функцией мозга человека. [17]

Ионотропный

Субъединицы ионотропных глутаматных рецепторов млекопитающих и их гены: [18] [19]

Метаботропный

Все метаботропные глутаматные рецепторы млекопитающих называются mGluR# и подразделяются на три группы:

У других организмов (не млекопитающих) классификация и субъединичный состав глутаматных рецепторов иные.

Структура, механизм и функция

Глутаматные рецепторы существуют преимущественно в центральной нервной системе . Эти рецепторы можно обнаружить на дендритах постсинаптических клеток и связывать с глутаматом, высвобождаемым в синаптическую щель пресинаптическими клетками. Они также присутствуют как на астроцитах , так и на олигодендроцитах . [12] Ионотропные и метаботропные рецепторы глутамата, за исключением NMDA, обнаружены на культивируемых глиальных клетках, которые могут открываться в ответ на глутамат и заставлять клетки активировать вторичные мессенджеры для регулирования экспрессии генов и высвобождения нейроактивных соединений. [11] Кроме того, срезы головного мозга показывают, что глутаматные рецепторы повсеместно экспрессируются как в развивающихся, так и в зрелых астроцитах и ​​олигодендроцитах in vivo . Из-за этого считается, что глиальные рецепторы глутамата жизненно важны для развития глиальных клеток. [12]

Ионотропный

Ионотропные рецепторы глутамата, по определению, представляют собой лиганд-управляемые неселективные катионные каналы, которые обеспечивают поток K + , Na + и иногда Ca 2+ в ответ на связывание глутамата. (У C. elegans и Drosophila субъединицы, специфичные для беспозвоночных, обеспечивают поток отрицательных хлорид- ионов, а не катионов.) При связывании агонист будет стимулировать прямое действие центральной поры рецептора, ионного канала, обеспечивая поток ионов и вызывая возбуждающий постсинаптический ток (ВПСТ). Этот ток является деполяризующим и, если активировано достаточное количество глутаматных рецепторов, может вызвать потенциал действия в постсинаптическом нейроне. Все они производят возбуждающий постсинаптический ток, но скорость и продолжительность тока различны для каждого типа. Рецепторы NMDA имеют внутренний участок связывания иона Mg 2+ , создающий потенциал-зависимую блокировку, которая удаляется потоком наружу положительного тока. [21] Поскольку блок должен быть снят внешним током, рецепторы NMDA полагаются на открытие EPSC, продуцируемого рецепторами AMPA. Рецепторы NMDA проницаемы для Ca 2+ [22] , который является важным катионом в нервной системе [23] и связан с регуляцией генов. [24] Считается, что поток Ca 2+ через NMDA-рецепторы вызывает как долговременное усиление (LTP, эффективность синапсов), так и долговременную депрессию (LTD) путем преобразования сигнальных каскадов и регуляции экспрессии генов.

Метаботропный

Метаботропные рецепторы глутамата, которые принадлежат к подсемейству рецепторов, связанных с белками C или G , разделены на три группы, всего восемь подтипов (у млекопитающих; это не обязательно так для большинства организмов). mGluRs состоят из трех отдельных областей: внеклеточной области, трансмембранной области и внутриклеточной области. [25] Внеклеточная область состоит из модуля венерской мухоловки (VFT), который связывает глутамат , [26] и богатого цистеином домена, который, как полагают, играет роль в передаче конформационных изменений, вызванных связыванием лиганда из модуля VFT. в трансмембранную область. [25] Трансмембранная область состоит из семи трансмембранных доменов и соединяет внеклеточную область с внутриклеточной областью, где происходит связывание G-белка. [26] Связывание глутамата с внеклеточной областью mGluR приводит к фосфорилированию G-белков, связанных с внутриклеточной областью, влияя на многочисленные биохимические пути и ионные каналы в клетке. [27] Благодаря этому mGluRs могут как увеличивать, так и уменьшать возбудимость постсинаптических клеток, вызывая тем самым широкий спектр физиологических эффектов.

Вне центральной нервной системы

Считается, что глутаматные рецепторы отвечают за прием и передачу вкусовых стимулов умами . Задействованы вкусовые рецепторы семейства T1R, принадлежащие к тому же классу GPCR, что и метаботропные глутаматные рецепторы. Кроме того, mGluR, а также ионотропные рецепторы глутамата в нервных клетках были обнаружены во вкусовых сосочках и могут способствовать вкусу умами. [28] Многочисленные субъединицы ионотропных глутаматных рецепторов экспрессируются тканями сердца, но их конкретная функция до сих пор неизвестна. Вестерн-блоттинг и нозерн-блоттинг подтвердили наличие iGluR в сердечной ткани. Иммуногистохимия локализовала iGluR в окончаниях сердечных нервов, ганглиях, проводящих волокнах и некоторых миокардиоцитах. [29] Глутаматные рецепторы (как упоминалось выше) также экспрессируются в островковых клетках поджелудочной железы. [30] AMPA iGluR модулируют секрецию инсулина и глюкагона в поджелудочной железе, открывая возможность лечения диабета с помощью антагонистов глутаматных рецепторов. [31] [32] Маленькие немиелинизированные сенсорные нервные окончания в коже также экспрессируют NMDA- и не-NMDA-рецепторы. Подкожные инъекции блокаторов рецепторов крысам успешно обезболивали кожу при воспалении, вызванном формалином, открывая возможности воздействия на периферические рецепторы глутамата в коже для лечения боли. [33]

Общие клинические последствия

Конкретные медицинские состояния и симптомы обсуждаются ниже.

Аутоиммунитет и взаимодействие антител с глутаматными рецепторами и их субъединичными генами

Различные неврологические расстройства сопровождаются активностью антител или аутоантигенов , связанных с глутаматными рецепторами или их субъединичными генами (например, GluR3 при энцефалите Расмуссена [ 34] и GluR2 при несемейной оливопонтоцеребеллярной дегенерации). [35] В 1994 году было показано, что GluR3 действует как аутоантиген при энцефалите Расмуссена, что привело к предположению, что в основе этого состояния может лежать аутоиммунная активность. [36] Такие данные «предполагают», что связи между глутаматными рецепторами и аутоиммунными взаимодействиями возможны и могут быть значимыми при некоторых дегенеративных заболеваниях , [35] однако точная роль таких антител в проявлении заболевания до сих пор полностью не известна. [37]

Эксайтотоксичность

Чрезмерная стимуляция глутаматных рецепторов вызывает нейродегенерацию и повреждение нейронов посредством процесса, называемого эксайтотоксичностью . Избыточный глутамат или экситотоксины, действующие на одни и те же рецепторы глутамата, сверхактивируют рецепторы глутамата (особенно NMDAR), вызывая приток высоких уровней ионов кальция (Ca 2+ ) в постсинаптическую клетку. [38]

Высокие концентрации Ca 2+ активируют каскад процессов клеточной деградации с участием протеаз, липаз, синтазы оксида азота и ряда ферментов, которые повреждают клеточные структуры, часто вплоть до гибели клеток. [39] Проглатывание или воздействие экситотоксинов, которые действуют на рецепторы глутамата, может вызвать эксайтотоксичность и вызвать токсическое воздействие на центральную нервную систему. [40] Это становится проблемой для клеток, поскольку приводит к циклу гибели клеток с положительной обратной связью.

Эксайтотоксичность глутамата, вызванная чрезмерной стимуляцией глутаматных рецепторов, также способствует внутриклеточному окислительному стрессу . Проксимальные глиальные клетки используют антипортер цистин/глутамат (xCT) для транспортировки цистина в клетку и вывода глутамата. Чрезмерные внеклеточные концентрации глутамата обращают вспять xCT, поэтому глиальным клеткам больше не хватает цистина для синтеза глутатиона (GSH), антиоксиданта . [41] Недостаток GSH приводит к увеличению количества активных форм кислорода (АФК), которые повреждают и убивают глиальные клетки, которые затем не могут повторно поглощать и перерабатывать внеклеточный глутамат. [42] Это еще один положительный отзыв об эксайтотоксичности глутамата. Кроме того, повышенные концентрации Ca 2+ активируют синтазу оксида азота (NOS) и чрезмерный синтез оксида азота (NO). Высокая концентрация NO повреждает митохондрии, что приводит к еще большему истощению энергии и усиливает окислительный стресс нейрона, поскольку NO является АФК. [43]

нейродегенерация

В случае черепно-мозговой травмы или ишемии головного мозга (например, инфаркта мозга или кровоизлияния ) острая нейродегенерация, вызванная эксайтотоксичностью, может распространяться на проксимальные нейроны посредством двух процессов. Гипоксия и гипогликемия вызывают биоэнергетическую недостаточность; митохондрии перестают производить энергию АТФ. Na+/K+-АТФаза больше не может поддерживать градиенты концентрации ионов натрия/калия через плазматическую мембрану. Транспортеры глутамата (EAAT), которые используют градиент Na + /K + , осуществляют обратный транспорт глутамата (отток) в пораженные нейроны и астроциты, а деполяризация увеличивает нисходящее синаптическое высвобождение глутамата. [44] Кроме того, гибель клеток в результате лизиса или апоптоза высвобождает цитоплазматический глутамат за пределы разорвавшейся клетки. [45] Эти две формы высвобождения глутамата вызывают непрерывный каскад эксайтотоксической гибели клеток и дальнейшее увеличение внеклеточных концентраций глутамата.

Значение глутаматных рецепторов в эксайтотоксичности также связывает ее со многими нейрогенеративными заболеваниями. Такие состояния, как воздействие эксайтотоксинов, старость, врожденная предрасположенность и травма головного мозга, могут вызвать активацию рецепторов глутамата и последующую экситотоксическую нейродегенерацию. Это повреждение центральной нервной системы приводит к распространению симптомов, связанных с рядом заболеваний. [46]

Состояния с продемонстрированной связью с рецепторами глутамата

Ряд заболеваний у человека имеет доказанную связь с генетическими мутациями генов рецепторов глутамата или взаимодействиями аутоантиген / антитело с рецепторами глутамата или их генами. Рецепторы глутамата и нарушение регуляции (в частности, приводящие к чрезмерному уровню глутамата) также являются одной из причин эксайтотоксичности (описанной выше), которая сама по себе связана или связана с рядом специфических нейродегенеративных состояний , при которых происходит гибель или деградация нервных клеток в головном мозге. происходит с течением времени. [42] [46]

Чрезмерная стимуляция синаптических рецепторов глутаматом напрямую связана со многими состояниями. Магний является одним из многих антагонистов глутаматных рецепторов, а дефицит магния продемонстрировал связь со многими состояниями, связанными с глутаматными рецепторами. [47]

Было обнаружено, что глутаматные рецепторы оказывают влияние на ишемию / инсульт , судороги , болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона и боль, [48] зависимость [49] и связь как с СДВГ [50] , так и с аутизмом . [51]

В большинстве случаев это области продолжающихся исследований.

Болит

Гипералгезия напрямую связана со спинальными NMDA-рецепторами. Применение антагонистов NMDA в клинических условиях вызывает значительные побочные эффекты, хотя проводятся дополнительные исследования по интратекальному введению. [40] Поскольку спинальные NMDA-рецепторы связывают область боли с мозговым центром обработки боли, таламусом , эти глутаматные рецепторы являются основной мишенью для лечения. Один из предложенных способов справиться с болью — подсознательно с помощью техники визуализации. [52] [ ненадежный источник? ]

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

В 2006 году ген субъединицы глутаматного рецептора GRIN2B (ответственный за ключевые функции памяти и обучения ) был связан с СДВГ . [53] Это последовало за более ранними исследованиями, показавшими связь между модуляцией глутамата и гиперактивностью (2001), [54] , а затем между частью процесса переноса глутамата, кодирующей ген-переносчик SLC1A3, который картирован на хромосоме 5 ( 5p12), отмеченный при множественном СДВГ. сканирование генома . [55]

Дальнейшие мутации в четырех различных генах метаботропных глутаматных рецепторов были выявлены в исследовании 1013 детей с СДВГ по сравнению с 4105 контрольными детьми с отсутствием СДВГ, что было повторено в последующем исследовании еще 2500 пациентов. Делеции и дупликации затронули GRM1, GRM5, GRM7 и GRM8. Исследование пришло к выводу, что « CNV , влияющие на гены метаботропных глутаматных рецепторов, были обогащены во всех когортах (P = 2,1 × 10-9)», «более 200 генов, взаимодействующих с глутаматными рецепторами […], были коллективно затронуты CNV», «основные центры (затронутые гены) включают TNIK50, GNAQ51 и CALM», и «тот факт, что дети с СДВГ с большей вероятностью будут иметь изменения в этих генах, подтверждает предыдущие доказательства того, что путь GRM важен при СДВГ». [50]

В статье SciBX в январе 2012 года отмечалось, что « команды Университета Пенсильвании и Массачусетского технологического института независимо друг от друга сошлись на mGluR как на факторах, способствующих СДВГ и аутизму. Результаты показывают, что mGluRs вызывают агонию у пациентов с СДВГ». [56]

Аутизм

Этиология аутизма может включать чрезмерные глутаматергические механизмы. В небольших исследованиях было показано , что мемантин значительно улучшает речевые функции и социальное поведение у детей с аутизмом. [57] [58] В настоящее время проводятся исследования влияния мемантина на взрослых с расстройствами аутистического спектра. [59]

Связь между рецепторами глутамата и аутизмом также была выявлена ​​через структурный белок ProSAP1 SHANK2 и, возможно, ProSAP2 SHANK3 . Авторы исследования пришли к выводу, что исследование «иллюстрирует значительную роль глутаматергических систем при аутизме» и «Сравнивая данные о мутантах ProSAP1/Shank2 -/- с мышами ProSAP2/Shank3αβ -/- , мы показываем, что различные аномалии в синаптических рецепторах глутамата экспрессия может вызвать изменения в социальных взаимодействиях и общении. Соответственно, мы предлагаем, чтобы подходящие методы лечения расстройств аутистического спектра были тщательно подобраны к основному синаптопатическому фенотипу». [51]

Диабет

Диабет представляет собой особый случай, поскольку на него влияют рецепторы глутамата, находящиеся за пределами центральной нервной системы, а также он влияет на рецепторы глутамата в центральной нервной системе.

Сахарный диабет , эндокринное заболевание, вызывает когнитивные нарушения и дефекты долговременного потенциала в гиппокампе, нарушая синаптическую пластичность. Дефекты долговременного потенциала в гиппокампе возникают из-за аномальных рецепторов глутамата, а именно неправильной работы рецепторов глутамата NMDA на ранних стадиях заболевания. [60]

Проводятся исследования, направленные на изучение возможности использования гипергликемии и инсулина для регулирования этих рецепторов и восстановления когнитивных функций. Островки поджелудочной железы, регулирующие уровни инсулина и глюкагона, также экспрессируют рецепторы глутамата. [30] Лечение диабета с помощью антагонистов глутаматных рецепторов возможно, но исследований проведено не так много. Причиной этого может быть сложность модификации периферического GluR без вредного воздействия на центральную нервную систему, насыщенную GluR.

Болезнь Хантингтона

В 2004 году было обнаружено, что специфический генотип человеческого GluR6 оказывает небольшое влияние на возраст начала болезни Хантингтона. [61]

В дополнение к аналогичным механизмам, вызывающим болезнь Паркинсона в отношении рецепторов NMDA или AMPA, было также высказано предположение, что болезнь Хантингтона проявляется метаболической и митохондриальной недостаточностью, которая подвергает нейроны полосатого тела чрезмерной активации рецепторов NMDA. [40] Использование фолиевой кислоты было предложено в качестве возможного лечения болезни Хантингтона из-за ингибирования, которое она оказывает на гомоцистеин , что увеличивает уязвимость нервных клеток к глутамату. [62] Это может снизить влияние глутамата на глутаматные рецепторы и снизить реакцию клеток до более безопасного уровня, не достигая эксайтотоксичности .

Ишемия

Во время ишемии в мозге наблюдается неестественно высокая концентрация внеклеточного глутамата. [63] Это связано с недостаточным поступлением АТФ, который регулирует уровни транспорта глутамата, поддерживающие концентрацию глутамата в балансе. [64] Обычно это приводит к чрезмерной активации рецепторов глутамата, что может привести к повреждению нейронов. После такого чрезмерного воздействия постсинаптические терминали имеют тенденцию удерживать глутамат в течение длительного периода времени, что приводит к затруднению деполяризации. [64] Антагонисты NMDA и AMPA-рецепторов, по-видимому, приносят большую пользу: чем быстрее они вводятся после начала нервной ишемии, тем больше пользы. [65]

Рассеянный склероз

Вызывание экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у животных в качестве модели рассеянного склероза (РС) нацелилось на некоторые рецепторы глутамата в качестве пути потенциального терапевтического применения. [66] Это исследование показало, что группа препаратов взаимодействует с NMDA, AMPA и каинатными рецепторами глутамата, контролируя проницаемость нервно-сосудистых сосудов, синтез медиаторов воспаления и функции резидентных глиальных клеток, включая миелинизацию ЦНС. Олигодендроциты в ЦНС миелинизируют аксоны; дисфункция миелинизации при рассеянном склерозе частично обусловлена ​​эксайтотоксичностью этих клеток. Регулируя лекарства, которые взаимодействуют с этими рецепторами глутамата, можно регулировать связывание глутамата и тем самым снижать уровни притока Ca 2+ . Эксперименты показали улучшение выживаемости олигодендроцитов и усиление ремиелинизации. Кроме того, были уменьшены воспаление ЦНС, апоптоз и повреждение аксонов. [66]

Болезнь Паркинсона (паркинсонизм)

Неврологические расстройства с поздним началом, такие как болезнь Паркинсона , могут быть частично связаны с глутамат-связыванием глутаматных рецепторов NMDA и AMPA. [40] Культуры спинного мозга in vitro с ингибиторами транспорта глутамата приводили к дегенерации двигательных нейронов , чему противодействовали некоторые антагонисты АМРА-рецепторов, такие как GYKI 52466. [40] Исследования также показывают, что метаботропный глутаматный рецептор mGlu4 непосредственно участвует в двигательных расстройствах. связан с базальными ганглиями посредством избирательной модуляции глутамата в полосатом теле . [67]

Энцефалит Расмуссена

В 1994 году было показано, что GluR3 действует как аутоантиген при энцефалите Расмуссена , что привело к предположению, что в основе этого состояния может лежать аутоиммунная активность. [36]

Шизофрения

Было обнаружено, что при шизофрении экспрессия мРНК субъединицы NR2A глутаматного рецептора NMDA снижается в подмножестве тормозных интернейронов в коре головного мозга. [68] Об этом свидетельствует активация ГАМК , тормозного нейромедиатора. При шизофрении экспрессия субъединицы NR2A NDMA-рецепторов в мРНК экспериментально не выявлялась в 49–73% ГАМК-нейронов, которые обычно ее экспрессируют. В основном они находятся в клетках ГАМК, экспрессирующих кальций-буферный белок парвальбумин (PV), который проявляет свойства быстрого импульсного возбуждения и нацелен на перисоматические (клетки корзины) и аксо-аксонные (клетки-люстры) компартменты пирамидных нейронов . [68] Исследование показало, что плотность нейронов ЛВ, экспрессирующих мРНК NR2A, снижается на целых 50% у пациентов с шизофренией.

Кроме того, плотность иммуногистохимически меченных глутаматергических окончаний с антителом против везикулярного переносчика глутамата vGluT1 также демонстрировала снижение, которое происходило параллельно со снижением NR2A-экспрессирующих нейронов PV. В совокупности эти наблюдения позволяют предположить, что глутаматергическая иннервация тормозных нейронов, содержащих PV, по-видимому, недостаточна при шизофрении. [68] Также было обнаружено, что экспрессия мРНК NR2A изменяется в тормозных нейронах, которые содержат другой кальциевый буфер, кальбиндин, нацеленный на дендриты пирамидных нейронов, [69] и экспрессия мРНК каинатного рецептора GluR5 в нейронах ГАМК. Также было обнаружено изменение у людей, страдающих шизофренией. [70]

Текущие исследования нацелены на использование антагонистов глутаматных рецепторов в качестве потенциальных методов лечения шизофрении. Мемантин , слабый неселективный антагонист NMDA-рецепторов, использовался в качестве дополнения к терапии клозапином в клинических исследованиях. У пациентов с рефрактерной шизофренией наблюдалось сопутствующее улучшение как негативных, так и позитивных симптомов, что подчеркивает потенциальное использование антагонистов GluR в качестве антипсихотиков . [71] Кроме того, введение неконкурентных антагонистов рецепторов NMDA было протестировано на моделях крыс. Ученые предположили, что специфические антагонисты могут действовать на ГАМКергические интернейроны, усиливая корковое торможение и предотвращая чрезмерную глутаматергическую передачу, связанную с шизофренией. Эти и другие атипичные антипсихотические препараты можно использовать вместе для подавления чрезмерной возбудимости пирамидных клеток, уменьшая симптомы шизофрении. [72]

Судороги

Было обнаружено, что глутаматные рецепторы играют роль в возникновении эпилепсии . Было обнаружено, что NMDA и метаботропные типы вызывают эпилептические судороги. Используя модели грызунов , лаборатории обнаружили, что введение антагонистов глутаматных рецепторов помогает противодействовать эпилептическим симптомам. [73] Поскольку глутамат является лигандом лиганд-управляемых ионных каналов, связывание этого нейротрансмиттера откроет ворота и увеличит проводимость натрия и кальция. Эти ионы играют важную роль в причинах судорог. Метаботропные глутаматные рецепторы группы 1 (mGlu1 и mGlu5) являются основной причиной судорог, поэтому применение антагонистов к этим рецепторам помогает предотвратить судороги. [74]

Другие заболевания, подозреваемые в связи с глутаматными рецепторами.

Нейродегенеративные заболевания с подозрением на эксайтотоксичность

Предполагается, что нейродегенеративные заболевания имеют связь, опосредованную (по крайней мере частично) стимуляцией глутаматных рецепторов: [38] [75]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Брассай А., Суванжиев Р.Г., Бан Э.Г., Лакатос М. (март 2015 г.). «Роль синаптических и несинаптических рецепторов глутамата в нейротоксичности, вызванной ишемией». Обзор. Бюллетень исследований мозга . 112 (март 2015 г.): 1–6. doi : 10.1016/j.brainresbull.2014.12.007. PMID  25540918. S2CID  11292811.
  2. ^ abc Петров О.А. (декабрь 2002 г.). «ГАМК и глутамат в мозге человека». Нейробиолог . 8 (6): 562–573. дои : 10.1177/1073858402238515. PMID  12467378. S2CID  84891972. Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором, а ГАМК – основным тормозным нейромедиатором в коре головного мозга млекопитающих.
  3. ^ «Глутаматные рецепторы - структуры и функции». Центр Синаптической Пластичности . Бристольский университет. 04 января 2007 г. Архивировано из оригинала 15 сентября 2007 г. Проверено 7 декабря 2009 г.
  4. ^ Ватанабэ М., Маэмура К., Канбара К., Тамаяма Т., Хаясаки Х. (2002). «ГАМК и ГАМК-рецепторы в центральной нервной системе и других органах». Обзор клеточной биологии . Международный обзор цитологии. Том. 213. стр. 1–47. дои : 10.1016/S0074-7696(02)13011-7. ISBN 978-0-12-364617-0. ПМИД  11837891. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  5. ^ Райнер А., Левитц Дж. (июнь 2018 г.). «Глутаматергическая передача сигналов в центральной нервной системе: ионотропные и метаботропные рецепторы в согласии». Нейрон . 98 (6): 1080–1098. doi :10.1016/j.neuron.2018.05.018. ПМК 6484838 . ПМИД  29953871. 
  6. ^ Дебанн Д., Даудал Г., Сурде В., Руссье М. (2003). «Пластичность мозга и ионные каналы». Журнал физиологии, Париж . 97 (4–6): 403–14. doi :10.1016/j.jphysparis.2004.01.004. PMID  15242652. S2CID  19116187.
  7. ^ Марен С., Токко Г., Стэндли С., Бодри М., Томпсон Р.Ф. (октябрь 1993 г.). «Постсинаптические факторы в экспрессии долговременной потенциации (LTP): усиление связывания глутаматных рецепторов после индукции LTP in vivo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (20): 9654–8. Бибкод : 1993PNAS...90.9654M. дои : 10.1073/pnas.90.20.9654 . ПМК 47628 . ПМИД  8415757. 
  8. ^ Перес-Отаньо I, доктор медицины Элерс (май 2005 г.). «Гомеостатическая пластичность и торговля рецепторами NMDA». Тенденции в нейронауках . 28 (5): 229–38. doi :10.1016/j.tins.2005.03.004. PMID  15866197. S2CID  22901201.
  9. ^ Астели Ф, Густавссон Б (февраль 1996 г.). «Ионотропные рецепторы глутамата. Их возможная роль в выражении синаптической пластичности гиппокампа». Молекулярная нейробиология . 12 (1): 1–11. дои : 10.1007/BF02740744. PMID  8732537. S2CID  42232786.
  10. ^ Вейлер И.Дж., Гриноф В.Т. (август 1993 г.). «Метаботропные рецепторы глутамата запускают постсинаптический синтез белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (15): 7168–71. Бибкод : 1993PNAS...90.7168W. дои : 10.1073/pnas.90.15.7168 . ПМК 47097 . ПМИД  8102206. 
  11. ^ аб Тейхберг VI (декабрь 1991 г.). «Глиальные рецепторы глутамата: вероятные участники передачи сигналов в мозгу». Журнал ФАСЭБ . 5 (15): 3086–91. дои : 10.1096/fasebj.5.15.1660422 . PMID  1660422. S2CID  15094280.
  12. ^ abc Steinhäuser C, Gallo V (август 1996 г.). «Новости о глутаматных рецепторах в глиальных клетках». Тенденции в нейронауках . 19 (8): 339–45. дои : 10.1016/0166-2236(96)10043-6. PMID  8843603. S2CID  31596399.
  13. ^ Аб Хансен, Каспер Б.; Воллмут, Лонни П.; Боуи, Дерек; Фурукава, Хиро; Меннити, Фрэнк С.; Соболевский, Александр Иванович; Суонсон, Джеффри Т.; Суонгер, Шэрон А.; Грегер, Инго Х.; Накагава, Терунага; Макбейн, Крис Дж.; Джаяраман, Васанти; Лоу, Цзянь-Мин; Делл'Аква, Марк Л.; Даймонд, Джеффри С. (октябрь 2021 г.). «Структура, функции и фармакология ионных каналов глутаматных рецепторов». Фармакологические обзоры . 73 (4): 298–487. doi : 10.1124/pharmrev.120.000131. ISSN  1521-0081. ПМЦ 8626789 . ПМИД  34753794. 
  14. ^ abc Хансен, Каспер Б.; Йи, Фэн; Першик, Райли Э.; Фурукава, Хиро; Воллмут, Лонни П.; Гибб, Аласдер Дж.; Трайнелис, Стивен Ф. (6 августа 2018 г.). «Структура, функция и аллостерическая модуляция рецепторов NMDA». Журнал общей физиологии . 150 (8): 1081–1105. дои : 10.1085/jgp.201812032. ISSN  1540-7748. ПМК 6080888 . ПМИД  30037851. 
  15. ^ аб Кандель Э.Р. (2013). Принципы нейронауки . МакГроу Хилл Профессионал. ISBN 9780071390118. ОКЛК  970875967.
  16. ^ Суханек Б., Зеебург П.Х., Шпренгель Р. (январь 1995 г.). «Геновая структура субъединицы NR2C мышиного рецептора N-метил-D-аспартата». Ж. Биол. Хим . 270 (1): 41–4. дои : 10.1074/jbc.270.1.41 . PMID  7814402. S2CID  6758394.
  17. ^ Гото Х, Ватанабэ К, Арараги Н, Кагеяма Р, Танака К, Куроки Ю, Тойода А, Хаттори М, Сакаки Ю, Фудзияма А, Фукумаки Ю, Сибата Х (2009). «Идентификация и функциональное значение специфичных для человека «фиксированных» аминокислотных замен в семействе глутаматных рецепторов». БМК Эвол. Биол . 9 (1): 224. Бибкод : 2009BMCEE...9..224G. дои : 10.1186/1471-2148-9-224 . ПМЦ 2753569 . ПМИД  19737383. 
  18. ^ Дингледин Р., Борхес К., Боуи Д., Трайнелис С.Ф. (март 1999 г.). «Ионные каналы глутаматных рецепторов». Фармакол. Преподобный . 51 (1): 7–61. ПМИД  10049997.
  19. ^ Андерссон О, Стенквист А, Аттерсанд А, фон Эйлер Г (декабрь 2001 г.). «Нуклеотидная последовательность, геномная организация и хромосомная локализация генов, кодирующих субъединицы NR3A и NR3B рецептора NMDA человека». Геномика . 78 (3): 178–84. дои : 10.1006/geno.2001.6666. ПМИД  11735224.
  20. ^ Конн П.Дж. и др. (2005). «Метаботропные рецепторы глутамата в моторном контуре базальных ганглиев». Обзоры природы Неврология . 6 (10): 787–98. дои : 10.1038/nrn1763. PMID  16276355. S2CID  9473598.
  21. ^ Джонсон Дж.В., Ашер П. (май 1990 г.). «Вольтаж-зависимая блокада внутриклеточным Mg2+ каналов, активированных N-метил-D-аспартатом». Биофиз. Дж . 57 (5): 1085–90. Бибкод : 1990BpJ....57.1085J. дои : 10.1016/S0006-3495(90)82626-6. ПМЦ 1280813 . ПМИД  1692749. 
  22. ^ Краудер Дж. М., Краучер М. Дж., Брэдфорд Х. Ф., Коллинз Дж. Ф. (июнь 1987 г.). «Возбуждающие аминокислотные рецепторы и индуцированный деполяризацией приток Ca2+ в срезы гиппокампа». Дж. Нейрохем . 48 (6): 1917–24. doi :10.1111/j.1471-4159.1987.tb05756.x. PMID  2437250. S2CID  12586076.
  23. ^ Говер Т.Д., Морейра Т.Х., Вайнрайх Д. (2009). «Роль кальция в регулировании первичной возбудимости сенсорных нейронов». Сенсорные нервы . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 194. стр. 563–87. дои : 10.1007/978-3-540-79090-7_16. ISBN 978-3-540-79089-1. ПМИД  19655118.
  24. ^ Барбадо М., Фаблет К., Ронжат М., Де Ваард М. (июнь 2009 г.). «Регуляция генов с помощью потенциалзависимых кальциевых каналов» (PDF) . Биохим. Биофиз. Акта . 1793 (6): 1096–104. дои : 10.1016/j.bbamcr.2009.02.004. PMID  19250948. S2CID  2807929.
  25. ^ аб Муто Т., Цучия Д., Морикава К., Джингами Х. (март 2007 г.). «Структуры внеклеточных областей метаботропных глутаматных рецепторов группы II/III». Учеб. Натл. акад. наук. США . 104 (10): 3759–64. Бибкод : 2007PNAS..104.3759M. дои : 10.1073/pnas.0611577104 . ПМК 1820657 . ПМИД  17360426. 
  26. ^ ab Pin JP, Acher F (июнь 2002 г.). «Метаботропные рецепторы глутамата: структура, механизм активации и фармакология». Препарат Curr нацелен на расстройства нейронов ЦНС . 1 (3): 297–317. дои : 10.2174/1568007023339328. ПМИД  12769621.
  27. ^ Платт SR (2007). «Роль глутамата в здоровье и заболеваниях центральной нервной системы - обзор». Ветеринар. Дж . 173 (2): 278–86. дои : 10.1016/j.tvjl.2005.11.007. ПМИД  16376594.
  28. ^ Kinnamon SC, Vandenbeuch A (июль 2009 г.). «Рецепторы и передача вкусовых стимулов умами». Анна. Н-Й акад. Наука . 1170 (1): 55–9. Бибкод : 2009NYASA1170...55K. дои : 10.1111/j.1749-6632.2009.04106.x. PMID  19686108. S2CID  20962248.
  29. ^ Гилл С.С., Пулидо О.М., Мюллер Р.В., МакГуайр П.Ф. (июль 1998 г.). «Молекулярная и иммунохимическая характеристика ионотропных глутаматных рецепторов сердца крысы». Мозговой Рес. Бык . 46 (5): 429–34. дои : 10.1016/S0361-9230(98)00012-4. PMID  9739005. S2CID  36044371.
  30. ^ ab Weaver CD, Yao TL, Powers AC, Verdoorn TA (май 1996 г.). «Дифференциальная экспрессия подтипов рецепторов глутамата в островках поджелудочной железы крыс». Ж. Биол. Хим . 271 (22): 12977–84. дои : 10.1074/jbc.271.22.12977 . PMID  8662728. S2CID  36816887.
  31. ^ Бертран Г, Гросс Р, Пуэх Р, Лубатьер-Мариани ММ, Бокарт Дж (июнь 1993 г.). «Глутамат стимулирует секрецию глюкагона через возбуждающий аминокислотный рецептор подтипа AMPA в поджелудочной железе крыс». Евро. Дж. Фармакол . 237 (1): 45–50. дои : 10.1016/0014-2999(93)90091-U. ПМИД  7689469.
  32. ^ Weaver CD, Гундерсен В., Вердорн Т.А. (январь 1998 г.). «Система транспорта глутамата / аспартата с высоким сродством в островках Лангерганса поджелудочной железы модулирует стимулируемую глюкозой секрецию инсулина». Ж. Биол. Хим . 273 (3): 1647–53. дои : 10.1074/jbc.273.3.1647 . PMID  9430708. S2CID  27129532.
  33. ^ Карлтон С.М., Харгетт Г.Л., Коггешолл Р.Э. (сентябрь 1995 г.). «Локализация и активация глутаматных рецепторов в немиелинизированных аксонах голой кожи крыс». Неврологии. Летт . 197 (1): 25–8. дои : 10.1016/0304-3940(95)11889-5. PMID  8545047. S2CID  44486341.
  34. ^ Карлсон Н.Г., Гаринг LC, Твайман Р.Э., Роджерс С.В. (апрель 1997 г.). «Идентификация аминокислот в глутаматном рецепторе GluR3, важных для связывания антител и специфической активации рецептора». Ж. Биол. Хим . 272 (17): 11295–301. дои : 10.1074/jbc.272.17.11295 . PMID  9111034. S2CID  7239019.
  35. ^ аб Гаринг LC, Роджерс SW, Твайман RE (февраль 1997 г.). «Аутоантитела к субъединице глутаматных рецепторов GluR2 при несемейной оливопонтоцеребеллярной дегенерации». Неврология . 48 (2): 494–500. дои : 10.1212/wnl.48.2.494. PMID  9040745. S2CID  20274921.
  36. ^ ab Аутоантитела к глутаматному рецептору GluR3 при энцефалите Расмуссена - 1994 г.
  37. ^ Он Х.П., Патель М., Уитни К.Д., Джанумпалли С., Теннер А., Макнамара Дж.О. (январь 1998 г.). «Антитела к глутаматному рецептору GluR3 и гибель корковых клеток». Нейрон . 20 (1): 153–63. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80443-2 . PMID  9459451. S2CID  1742781.
  38. ^ аб Дубинский Дж. М. (февраль 1993 г.). «Внутриклеточные уровни кальция в период отсроченной эксайтотоксичности». Дж. Нейроски . 13 (2): 623–31. doi :10.1523/JNEUROSCI.13-02-00623.1993. ПМК 6576661 . ПМИД  8093901. 
  39. ^ Манев Х, Фаварон М, Гуидотти А, Коста Э (июль 1989 г.). «Замедленное увеличение притока Ca2+, вызванное глутаматом: роль в гибели нейронов». Мол. Фармакол . 36 (1): 106–12. ПМИД  2568579.
  40. ^ abcde Мелдрам Б (1993). «Аминокислоты как пищевые экситотоксины: вклад в понимание нейродегенеративных расстройств». Мозговой Рес. Мозговой Рес. Преподобный . 18 (3): 293–314. дои : 10.1016/0165-0173(93)90014-Q. PMID  8401596. S2CID  11003515.
  41. ^ Аояма К., Ватабе М., Накаки Т. (ноябрь 2008 г.). «Регуляция нейронального синтеза глутатиона». Дж. Фармакол. Наука . 108 (3): 227–38. doi : 10.1254/jphs.08R01CR . ПМИД  19008644.
  42. ^ ab Markowitz AJ, White MG, Kolson DL, Jordan-Sciutto KL (июль 2007 г.). «Клеточное взаимодействие между нейронами и глией: к комплексному механизму эксайтотоксической потери нейронов при нейродегенерации». Клеточная наука . 4 (1): 111–146. ПМЦ 2613343 . ПМИД  19122795. 
  43. ^ Николлс Д.Г. (декабрь 2009 г.). «Запасная дыхательная способность, окислительный стресс и эксайтотоксичность». Биохим. Соц. Транс . 37 (Часть 6): 1385–8. дои : 10.1042/BST0371385. PMID  19909281. S2CID  14826555.
  44. ^ Хирш Дж. А., Гибсон Г. Е. (август 1984 г.). «Селективное изменение высвобождения нейромедиаторов при низком уровне кислорода in vitro». Нейрохим. Рез . 9 (8): 1039–49. дои : 10.1007/BF00964800. PMID  6149480. S2CID  22594469.
  45. ^ Обренович Т.П., Ричардс Д.А. (1995). «Изменения внеклеточных нейромедиаторов при ишемии головного мозга». Цереброваск головного мозга Metab Rev. 7 (1): 1–54. ПМИД  7742171.
  46. ^ ab Beal MF (декабрь 1992 г.). «Механизмы эксайтотоксичности при неврологических заболеваниях». ФАСЕБ Дж . 6 (15): 3338–44. дои : 10.1096/fasebj.6.15.1464368 . PMID  1464368. S2CID  22958157.
  47. ^ Нечифор М (март 2008 г.). «Магний при наркотической зависимости». Исследования магния . 21 (1): 5–15. doi :10.1684/mrh.2008.0124 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМИД  18557129.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )
  48. ^ «Сводный отчет о глутаматных рецепторах» . КюрХантер . Проверено 7 декабря 2009 г.
  49. ^ Вадас С., Сайто М., Джетвай Б.М., Орос М., Сакалл И., Ковач К.М., Прасад В.В., Тот Р. (2007). «Метаботропный рецептор 7 глутамата цис-регулируется в мозге мышей и модулирует употребление алкоголя». Геномика . 90 (6): 690–702. дои : 10.1016/j.ygeno.2007.08.006 . ПМИД  17936574.
  50. ^ ab Элия Дж., Глесснер Дж.Т., Ван К., Такахаши Н., Штир С.Дж., Хэдли Д., Слейман П.М., Чжан Х., Ким CE, Робисон Р. и др. (январь 2012 г.). «Исследование изменения числа копий по всему геному связывает генные сети метаботропных глутаматных рецепторов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности». Нат. Жене . 44 (1): 78–84. дои : 10.1038/ng.1013. ПМЦ 4310555 . ПМИД  22138692. 
    • «Изменения гена глутаматных рецепторов, выявленные при СДВГ». Новости генной инженерии и биотехнологии . 5 декабря 2011 г.
  51. ^ ab Шмайссер М.Дж., Эй Э., Вегенер С., Бокманн Дж., Стемпель А.В., Кюблер А., Янссен А.Л., Удварди П.Т., Шибан Э., Спилкер С. и др. (июнь 2012 г.). «Аутичное поведение и гиперактивность у мышей, лишенных ProSAP1/Shank2». Природа . 486 (7402): 256–60. Бибкод : 2012Natur.486..256S. дои : 10.1038/nature11015. PMID  22699619. S2CID  4412353.
    • «О мышах и людях: характеристика нового гена аутизма». Фонд АльфаГалилео (Пресс-релиз). 3 мая 2012 г. Архивировано из оригинала 17 мая 2012 г.
  52. ^ Пламб Б. «Глутамат - передатчик боли, которое ваше подсознание может ограничить». EzineArticles.com . {{cite web}}: Отсутствует или пусто |url=( помощь ) [ источник самостоятельной публикации? ]
  53. ^ Дорваль К.М., Вигг К.Г., Кросби Дж., Таннок Р., Кеннеди Дж.Л., Икович А., Патаре Т., Мэлоун М., Шачар Р., Барр КЛ (июль 2007 г.). «Связь гена субъединицы рецептора глутамата GRIN2B с синдромом дефицита внимания и гиперактивности». Гены, поведение мозга . 6 (5): 444–52. дои : 10.1111/j.1601-183X.2006.00273.x. ПМЦ 4833492 . ПМИД  17010153. 
  54. ^ Гайнетдинов Р.Р., Мон А.Р., Бон Л.М., Кэрон М.Г. (сентябрь 2001 г.). «Глутаматергическая модуляция гиперактивности у мышей, лишенных переносчика дофамина». Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (20): 11047–54. Бибкод : 2001PNAS...9811047G. дои : 10.1073/pnas.191353298 . ПМК 58681 . ПМИД  11572967. 
  55. ^ Турик Д., Лэнгли К., Уильямс Х., Нортон Н., Уильямс Н.М., Москвина В., Ван ден Бри М.Б., Оуэн М.Дж., Тапар А., О'Донован MC (июнь 2005 г.). «Семейное исследование выявило участие гена 1-члена 3 семейства растворенных носителей (SLC1A3) в синдроме дефицита внимания / гиперактивности». Биол. Психиатрия . 57 (11): 1461–6. doi :10.1016/j.biopsych.2005.03.025. PMID  15950021. S2CID  26867098.
  56. ^ Ошерович Л (2012). «Точная настройка mGluRs». Наука-Бизнес ОБМЕН . 5 (1): 3. doi : 10.1038/scibx.2012.3 .
  57. ^ Чез М.Г., Бертон К., Даулинг Т., Чанг М., Ханна П., Крамер С. (май 2007 г.). «Мемантин в качестве дополнительной терапии у детей с диагнозом расстройства аутистического спектра: наблюдение за первоначальным клиническим ответом и поддерживающей переносимостью». Журнал детской неврологии . 22 (5): 574–9. дои : 10.1177/0883073807302611. PMID  17690064. S2CID  41428656.
  58. ^ Эриксон Калифорния, Поузи DJ, Стиглер К.А., Маллетт Дж., Качке А.Р., Макдугл CJ (март 2007 г.). «Ретроспективное исследование мемантина у детей и подростков с первазивными нарушениями развития». Психофармакология . 191 (1): 141–7. дои : 10.1007/s00213-006-0518-9. PMID  17016714. S2CID  13128356.
  59. ^ Номер клинического исследования NCT01333865 «Исследование мемантина гидрохлорида (Namenda®) при когнитивных и поведенческих нарушениях у взрослых с расстройствами аутистического спектра» на сайте ClinicalTrials.gov.
  60. ^ Трюдо Ф., Ганьон С., Массикотт Дж. (апрель 2004 г.). «Синаптическая пластичность гиппокампа и регуляция рецепторов глутамата: влияние сахарного диабета». Евро. Дж. Фармакол . 490 (1–3): 177–86. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.02.055. ПМИД  15094084.
  61. ^ Диге Э, Фернагут П.О., Норманд Э, Сентеллес Л, Мулле С, Тисон Ф (апрель 2004 г.). «Экспериментальная основа предполагаемой роли субъединицы рецептора GluR6 / каинатного глутамата в естественном течении болезни Хантингтона». Нейробиол. Дис . 15 (3): 667–75. дои : 10.1016/j.nbd.2003.12.010. PMID  15056475. S2CID  41752581.
  62. ^ Ву Дж, Тан Т, Безпрозванный I (октябрь 2006 г.). «Оценка клинически значимых ингибиторов глутаматного пути на модели болезни Хантингтона in vitro». Неврология. Летт . 407 (3): 219–23. doi :10.1016/j.neulet.2006.08.036. PMID  16959411. S2CID  18046017.
    • «Тест показывает эффективность потенциальных лекарств от болезни Хантингтона». Отчет об инновациях . 31 октября 2006 г.
  63. ^ Нисидзава Ю. (2001). «Высвобождение глутамата и повреждение нейронов при ишемии». Наука о жизни . 69 (4): 369–81. дои : 10.1016/S0024-3205(01)01142-0. ПМИД  11459428.
  64. ^ аб Оттерсен ОП. «Источники глутамата при ишемии». Группа исследований нейродегенерации . Университет Осло. Архивировано из оригинала 2 декабря 1998 г. Проверено 7 декабря 2009 г.
  65. ^ Мелдрам Б.С. (2000). «Глутамат как нейромедиатор в мозге: обзор физиологии и патологии». Дж. Нутр . 130 (дополнение 4S): 1007S–15S. дои : 10.1093/jn/130.4.1007s . ПМИД  10736372.
  66. ^ аб Болтон С, Пол С (2006). «Глутаматные рецепторы при нейровоспалительных демиелинизирующих заболеваниях». Медиаторы воспаления . 2006 (2): 93684. doi : 10.1155/MI/2006/93684 . ПМЦ 1592583 . ПМИД  16883070. 
  67. ^ Куомо Д. и др. (2009). «Метаботропные рецепторы глутамата подтипа 4 избирательно модулируют передачу глутамата и ГАМК в полосатом теле: значение для лечения болезни Паркинсона» . Дж. Нейрохем . 109 (4): 1096–105. дои : 10.1111/j.1471-4159.2009.06036.x . PMID  19519781. S2CID  23414211.
  68. ^ abc Bitanihirwe BK, Лим MP, Келли Дж. Ф., Канеко Т., Ву ТУ (ноябрь 2009 г.). «Глутаматергический дефицит и парвальбуминсодержащие тормозные нейроны в префронтальной коре при шизофрении». БМК Психиатрия . 9:71 . дои : 10.1186/1471-244X-9-71 . ПМЦ 2784456 . ПМИД  19917116. 
  69. ^ Ву ТУ, Шреста К., Лэмб Д., Миннс М.М., Бенеш FM (апрель 2008 г.). «Рецептор N-метил-D-аспартата и кальбиндин-содержащие нейроны передней поясной извилины при шизофрении и биполярном расстройстве». Биологическая психиатрия . 64 (9): 803–809. doi :10.1016/j.biopsych.2008.04.034. ПМЦ 3877780 . ПМИД  18585682. 
  70. ^ Ву ТУ, Шреста К., Армстронг С., Миннс М.М., Уолш Дж.П., Бенеш FM (август 2007 г.). «Дифференциальные изменения субъединиц каинатных рецепторов в тормозных интернейронах передней поясной извилины при шизофрении и биполярном расстройстве». Исследования шизофрении . 96 (1–3): 46–61. doi : 10.1016/j.schres.2007.06.023. ПМЦ 2712609 . ПМИД  17698324. 
  71. ^ де Лусена Д., Фернандес Б.С., Берк М. и др. (октябрь 2009 г.). «Улучшение отрицательных и положительных симптомов при резистентной к лечению шизофрении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с мемантином в качестве дополнительной терапии клозапину». Дж. Клин Психиатрия . 70 (10): 1416–23. дои : 10.4088/JCP.08m04935gry. PMID  19906345. S2CID  26374475.
  72. ^ Лопес-Хиль X, Артигас Ф, Аделл А (ноябрь 2009 г.). «Раскрытие моноаминовых рецепторов, участвующих в действии типичных и атипичных нейролептиков на глутаматергическую и серотонинергическую передачу в префронтальной коре». Курс. Фарм. Дес . 16 (5): 502–15. дои : 10.2174/138161210790361416. hdl : 10261/77721 . ПМИД  19909228.
  73. ^ Чепмен АГ (апрель 2000 г.). «Глутамат и эпилепсия». Дж. Нутр . 130 (дополнение 4S): 1043S–5S. дои : 10.1093/jn/130.4.1043S . ПМИД  10736378.
  74. ^ Молдрич RX, Чепмен АГ, Де Сарро Г, Мелдрам Б.С. (август 2003 г.). «Глутаматные метаботропные рецепторы как мишени лекарственной терапии эпилепсии». Евро. Дж. Фармакол . 476 (1–2): 3–16. дои : 10.1016/S0014-2999(03)02149-6. ПМИД  12969743.
  75. ^ Гиллессен Т., Бадд С.Л., Липтон С.А. (2003). «Нейротоксичность возбуждающих аминокислот». Молекулярная и клеточная биология нейропротекции в ЦНС . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 513. стр. 3–40. дои : 10.1007/978-1-4615-0123-7_1. ISBN 978-1-4613-4934-1. ПМИД  12575816.

Внешние ссылки