Глутаматные рецепторы представляют собой синаптические и несинаптические рецепторы , расположенные преимущественно на мембранах нейрональных и глиальных клеток. [1] Глутамат ( сопряженное основание глутаминовой кислоты ) содержится в большом количестве в человеческом организме, но особенно в нервной системе и особенно заметно в человеческом мозге , где он является наиболее выдающимся нейротрансмиттером организма , основным возбуждающим нейротрансмиттером мозга , а также предшественник ГАМК , главного тормозного нейромедиатора мозга . [2] Глутаматные рецепторы ответственны за глутамат-опосредованное постсинаптическое возбуждение нервных клеток и важны для нейронной связи , формирования памяти , обучения и регуляции .
Глутаматные рецепторы участвуют в ряде неврологических заболеваний . Их центральная роль в эксайтотоксичности и распространенности в центральной нервной системе была связана или предположительно связана со многими нейродегенеративными заболеваниями , а некоторые другие состояния были дополнительно связаны с мутациями гена рецептора глутамата или активностью рецепторного аутоантигена / антитела .
Глутамат является наиболее важным нейромедиатором в организме и основным возбуждающим нейромедиатором, присутствующим более чем в 50% нервной ткани . [2] [3] Глутамат был первоначально обнаружен как нейромедиатор при исследованиях насекомых в начале 1960-х годов.
Глутамат также используется мозгом для синтеза ГАМК (γ-аминомасляной кислоты), основного тормозного нейромедиатора центральной нервной системы млекопитающих . ГАМК играет роль в регулировании возбудимости нейронов всей нервной системы , а также непосредственно отвечает за регуляцию мышечного тонуса у человека. [2] [4]
Рецепторы глутамата млекопитающих классифицируются на основе их фармакологии. [5] Однако рецепторы глутамата у других организмов имеют другую фармакологию, и поэтому эти классификации не верны. Одной из основных функций глутаматных рецепторов, по-видимому, является модуляция синаптической пластичности — свойства мозга, которое считается жизненно важным для памяти и обучения. Было показано, что как метаботропные, так и ионотропные глутаматные рецепторы влияют на синаптическую пластичность . [6] Увеличение или уменьшение количества ионотропных рецепторов глутамата на постсинаптической клетке может привести к долгосрочной потенциации или долгосрочной депрессии этой клетки соответственно. [7] [8] [9] Кроме того, метаботропные рецепторы глутамата могут модулировать синаптическую пластичность, регулируя постсинаптический синтез белка через системы вторичных мессенджеров. [10] Исследования показывают, что рецепторы глутамата присутствуют в глиальных клетках ЦНС, а также в нейронах. [11] Предполагается, что эти рецепторы глутамата играют роль в модуляции экспрессии генов в глиальных клетках, как во время пролиферации и дифференцировки глиальных клеток-предшественников в развитии мозга, так и в зрелых глиальных клетках. [12]
Глутаматные рецепторы служат для облегчения воздействия нейромедиатора глутамата на центральную нервную систему. Эти рецепторы играют решающую роль в возбуждающей синаптической передаче, синаптической пластичности и развитии нейронов. Они жизненно важны для таких функций, как обучение, память и нейронная связь. [13] Различные подтипы глутаматных рецепторов, такие как NMDA (N-метил-D-аспартат), AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатные рецепторы, играют различную роль в синаптическая передача и пластичность. [13] [14]
1. Рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат). Эти рецепторы участвуют в синаптической пластичности, обучении и памяти. Они уникальны тем, что для их активации требуется как глутамат, так и коагонист глицин, а также они зависят от напряжения, то есть открываются только тогда, когда постсинаптическая мембрана деполяризована. Рецепторы NMDA проницаемы для ионов кальция, которые могут запускать внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к изменениям синаптической силы. [14]
2. Рецепторы АМРА (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты). Эти рецепторы опосредуют большую часть быстрой возбуждающей синаптической передачи в головном мозге. Они проницаемы для ионов натрия и калия и отвечают за быструю деполяризацию постсинаптической мембраны, лежащую в основе возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП). Рецепторы AMPA также участвуют в синаптической пластичности, особенно на ранних стадиях долговременной потенциации (LTP).
3. Каинатные рецепторы. Эти рецепторы участвуют как в пре-, так и в постсинаптической передаче сигналов и, как полагают, играют роль в регуляции синаптической передачи и пластичности. Они активируются нейромедиатором каинатом и проницаемы как для ионов натрия, так и для калия. Каинатные рецепторы экспрессируются в различных областях мозга и участвуют в таких процессах, как обработка сенсорной информации, двигательный контроль, а также обучение и память.
Каждый подтип рецептора глутамата имеет уникальную функцию и играет решающую роль в нейронной коммуникации и пластичности. [14]
Ионотропные рецепторы глутамата (iGluR) образуют пору ионного канала, которая активируется, когда глутамат связывается с рецептором. Метаботропные рецепторы глутамата (mGluR) влияют на клетку посредством каскада сигнальной трансдукции и могут быть преимущественно активирующими (mGlur 1/5 ) или преимущественно ингибирующими (mGlur 2/3 и mGlur 4/6/7/8 ). Ионотропные рецепторы, как правило, быстрее передают информацию, но метаботропные связаны с более длительным стимулом. Сигнальный каскад, индуцируемый активацией метаботропных рецепторов, означает, что даже относительно короткий или небольшой синаптический сигнал может иметь большие и длительные эффекты, т. е. система может иметь высокий « прирост ». Активация рецептора NMDA является особенно сложной, поскольку открытие канала требует не только связывания глутамата, но и одновременного связывания глицина или серина в отдельном сайте , а также демонстрирует определенную степень зависимости от напряжения из-за связывания Zn 2+ или Mg 2+ в поре. [15] Более того, токи Ca 2+ через рецептор NMDA модулируют не только мембранный потенциал, но и действуют как важная система вторичного мессенджера. Особая динамика NMDAR позволяет ему функционировать как детектор нейронных совпадений , а токи Ca 2+ NMDAR имеют решающее значение для синаптической пластичности ( LTP и LTD ), а также обучения и памяти в целом. [15]
Из множества специфических подтипов глутаматных рецепторов к первичным подтипам принято относить химическое вещество, которое связывается с ним более избирательно, чем глутамат. Однако исследования продолжаются, поскольку идентифицируются подтипы и измеряется химическое сродство. Несколько соединений обычно используются в исследованиях глутаматных рецепторов и связаны с подтипами рецепторов:
Из-за разнообразия глутаматных рецепторов их субъединицы кодируются многочисленными семействами генов. Сходство последовательностей млекопитающих показывает общее эволюционное происхождение многих генов mGluR и всех генов iGluR. [16] Консервация рамок считывания и сайтов сплайсинга генов GluR у шимпанзе и людей является полной, что позволяет предположить отсутствие грубых структурных изменений после того, как люди отделились от общего предка человека и шимпанзе. Однако существует вероятность того, что две специфичные для человека «фиксированные» аминокислотные замены, D71G в GRIN3A и R727H в GRIN3B , специфически связаны с функцией мозга человека. [17]
Субъединицы ионотропных глутаматных рецепторов млекопитающих и их гены: [18] [19]
Все метаботропные глутаматные рецепторы млекопитающих называются mGluR# и подразделяются на три группы:
У других организмов (не млекопитающих) классификация и субъединичный состав глутаматных рецепторов иные.
Глутаматные рецепторы существуют преимущественно в центральной нервной системе . Эти рецепторы можно обнаружить на дендритах постсинаптических клеток и связывать с глутаматом, высвобождаемым в синаптическую щель пресинаптическими клетками. Они также присутствуют как на астроцитах , так и на олигодендроцитах . [12] Ионотропные и метаботропные рецепторы глутамата, за исключением NMDA, обнаружены на культивируемых глиальных клетках, которые могут открываться в ответ на глутамат и заставлять клетки активировать вторичные мессенджеры для регулирования экспрессии генов и высвобождения нейроактивных соединений. [11] Кроме того, срезы головного мозга показывают, что глутаматные рецепторы повсеместно экспрессируются как в развивающихся, так и в зрелых астроцитах и олигодендроцитах in vivo . Из-за этого считается, что глиальные рецепторы глутамата жизненно важны для развития глиальных клеток. [12]
Ионотропные рецепторы глутамата, по определению, представляют собой лиганд-управляемые неселективные катионные каналы, которые обеспечивают поток K + , Na + и иногда Ca 2+ в ответ на связывание глутамата. (У C. elegans и Drosophila субъединицы, специфичные для беспозвоночных, обеспечивают поток отрицательных хлорид- ионов, а не катионов.) При связывании агонист будет стимулировать прямое действие центральной поры рецептора, ионного канала, обеспечивая поток ионов и вызывая возбуждающий постсинаптический ток (ВПСТ). Этот ток является деполяризующим и, если активировано достаточное количество глутаматных рецепторов, может вызвать потенциал действия в постсинаптическом нейроне. Все они производят возбуждающий постсинаптический ток, но скорость и продолжительность тока различны для каждого типа. Рецепторы NMDA имеют внутренний участок связывания иона Mg 2+ , создающий потенциал-зависимую блокировку, которая удаляется потоком наружу положительного тока. [21] Поскольку блок должен быть снят внешним током, рецепторы NMDA полагаются на открытие EPSC, продуцируемого рецепторами AMPA. Рецепторы NMDA проницаемы для Ca 2+ [22] , который является важным катионом в нервной системе [23] и связан с регуляцией генов. [24] Считается, что поток Ca 2+ через NMDA-рецепторы вызывает как долговременное усиление (LTP, эффективность синапсов), так и долговременную депрессию (LTD) путем преобразования сигнальных каскадов и регуляции экспрессии генов.
Метаботропные рецепторы глутамата, которые принадлежат к подсемейству рецепторов, связанных с белками C или G , разделены на три группы, всего восемь подтипов (у млекопитающих; это не обязательно так для большинства организмов). mGluRs состоят из трех отдельных областей: внеклеточной области, трансмембранной области и внутриклеточной области. [25] Внеклеточная область состоит из модуля венерской мухоловки (VFT), который связывает глутамат , [26] и богатого цистеином домена, который, как полагают, играет роль в передаче конформационных изменений, вызванных связыванием лиганда из модуля VFT. в трансмембранную область. [25] Трансмембранная область состоит из семи трансмембранных доменов и соединяет внеклеточную область с внутриклеточной областью, где происходит связывание G-белка. [26] Связывание глутамата с внеклеточной областью mGluR приводит к фосфорилированию G-белков, связанных с внутриклеточной областью, влияя на многочисленные биохимические пути и ионные каналы в клетке. [27] Благодаря этому mGluRs могут как увеличивать, так и уменьшать возбудимость постсинаптических клеток, вызывая тем самым широкий спектр физиологических эффектов.
Считается, что глутаматные рецепторы отвечают за прием и передачу вкусовых стимулов умами . Задействованы вкусовые рецепторы семейства T1R, принадлежащие к тому же классу GPCR, что и метаботропные глутаматные рецепторы. Кроме того, mGluR, а также ионотропные рецепторы глутамата в нервных клетках были обнаружены во вкусовых сосочках и могут способствовать вкусу умами. [28] Многочисленные субъединицы ионотропных глутаматных рецепторов экспрессируются тканями сердца, но их конкретная функция до сих пор неизвестна. Вестерн-блоттинг и нозерн-блоттинг подтвердили наличие iGluR в сердечной ткани. Иммуногистохимия локализовала iGluR в окончаниях сердечных нервов, ганглиях, проводящих волокнах и некоторых миокардиоцитах. [29] Глутаматные рецепторы (как упоминалось выше) также экспрессируются в островковых клетках поджелудочной железы. [30] AMPA iGluR модулируют секрецию инсулина и глюкагона в поджелудочной железе, открывая возможность лечения диабета с помощью антагонистов глутаматных рецепторов. [31] [32] Маленькие немиелинизированные сенсорные нервные окончания в коже также экспрессируют NMDA- и не-NMDA-рецепторы. Подкожные инъекции блокаторов рецепторов крысам успешно обезболивали кожу при воспалении, вызванном формалином, открывая возможности воздействия на периферические рецепторы глутамата в коже для лечения боли. [33]
Конкретные медицинские состояния и симптомы обсуждаются ниже.
Различные неврологические расстройства сопровождаются активностью антител или аутоантигенов , связанных с глутаматными рецепторами или их субъединичными генами (например, GluR3 при энцефалите Расмуссена [ 34] и GluR2 при несемейной оливопонтоцеребеллярной дегенерации). [35] В 1994 году было показано, что GluR3 действует как аутоантиген при энцефалите Расмуссена, что привело к предположению, что в основе этого состояния может лежать аутоиммунная активность. [36] Такие данные «предполагают», что связи между глутаматными рецепторами и аутоиммунными взаимодействиями возможны и могут быть значимыми при некоторых дегенеративных заболеваниях , [35] однако точная роль таких антител в проявлении заболевания до сих пор полностью не известна. [37]
Чрезмерная стимуляция глутаматных рецепторов вызывает нейродегенерацию и повреждение нейронов посредством процесса, называемого эксайтотоксичностью . Избыточный глутамат или экситотоксины, действующие на одни и те же рецепторы глутамата, сверхактивируют рецепторы глутамата (особенно NMDAR), вызывая приток высоких уровней ионов кальция (Ca 2+ ) в постсинаптическую клетку. [38]
Высокие концентрации Ca 2+ активируют каскад процессов клеточной деградации с участием протеаз, липаз, синтазы оксида азота и ряда ферментов, которые повреждают клеточные структуры, часто вплоть до гибели клеток. [39] Проглатывание или воздействие экситотоксинов, которые действуют на рецепторы глутамата, может вызвать эксайтотоксичность и вызвать токсическое воздействие на центральную нервную систему. [40] Это становится проблемой для клеток, поскольку приводит к циклу гибели клеток с положительной обратной связью.
Эксайтотоксичность глутамата, вызванная чрезмерной стимуляцией глутаматных рецепторов, также способствует внутриклеточному окислительному стрессу . Проксимальные глиальные клетки используют антипортер цистин/глутамат (xCT) для транспортировки цистина в клетку и вывода глутамата. Чрезмерные внеклеточные концентрации глутамата обращают вспять xCT, поэтому глиальным клеткам больше не хватает цистина для синтеза глутатиона (GSH), антиоксиданта . [41] Недостаток GSH приводит к увеличению количества активных форм кислорода (АФК), которые повреждают и убивают глиальные клетки, которые затем не могут повторно поглощать и перерабатывать внеклеточный глутамат. [42] Это еще один положительный отзыв об эксайтотоксичности глутамата. Кроме того, повышенные концентрации Ca 2+ активируют синтазу оксида азота (NOS) и чрезмерный синтез оксида азота (NO). Высокая концентрация NO повреждает митохондрии, что приводит к еще большему истощению энергии и усиливает окислительный стресс нейрона, поскольку NO является АФК. [43]
В случае черепно-мозговой травмы или ишемии головного мозга (например, инфаркта мозга или кровоизлияния ) острая нейродегенерация, вызванная эксайтотоксичностью, может распространяться на проксимальные нейроны посредством двух процессов. Гипоксия и гипогликемия вызывают биоэнергетическую недостаточность; митохондрии перестают производить энергию АТФ. Na+/K+-АТФаза больше не может поддерживать градиенты концентрации ионов натрия/калия через плазматическую мембрану. Транспортеры глутамата (EAAT), которые используют градиент Na + /K + , осуществляют обратный транспорт глутамата (отток) в пораженные нейроны и астроциты, а деполяризация увеличивает нисходящее синаптическое высвобождение глутамата. [44] Кроме того, гибель клеток в результате лизиса или апоптоза высвобождает цитоплазматический глутамат за пределы разорвавшейся клетки. [45] Эти две формы высвобождения глутамата вызывают непрерывный каскад эксайтотоксической гибели клеток и дальнейшее увеличение внеклеточных концентраций глутамата.
Значение глутаматных рецепторов в эксайтотоксичности также связывает ее со многими нейрогенеративными заболеваниями. Такие состояния, как воздействие эксайтотоксинов, старость, врожденная предрасположенность и травма головного мозга, могут вызвать активацию рецепторов глутамата и последующую экситотоксическую нейродегенерацию. Это повреждение центральной нервной системы приводит к распространению симптомов, связанных с рядом заболеваний. [46]
Ряд заболеваний у человека имеет доказанную связь с генетическими мутациями генов рецепторов глутамата или взаимодействиями аутоантиген / антитело с рецепторами глутамата или их генами. Рецепторы глутамата и нарушение регуляции (в частности, приводящие к чрезмерному уровню глутамата) также являются одной из причин эксайтотоксичности (описанной выше), которая сама по себе связана или связана с рядом специфических нейродегенеративных состояний , при которых происходит гибель или деградация нервных клеток в головном мозге. происходит с течением времени. [42] [46]
Чрезмерная стимуляция синаптических рецепторов глутаматом напрямую связана со многими состояниями. Магний является одним из многих антагонистов глутаматных рецепторов, а дефицит магния продемонстрировал связь со многими состояниями, связанными с глутаматными рецепторами. [47]
Было обнаружено, что глутаматные рецепторы оказывают влияние на ишемию / инсульт , судороги , болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона и боль, [48] зависимость [49] и связь как с СДВГ [50] , так и с аутизмом . [51]
В большинстве случаев это области продолжающихся исследований.
Гипералгезия напрямую связана со спинальными NMDA-рецепторами. Применение антагонистов NMDA в клинических условиях вызывает значительные побочные эффекты, хотя проводятся дополнительные исследования по интратекальному введению. [40] Поскольку спинальные NMDA-рецепторы связывают область боли с мозговым центром обработки боли, таламусом , эти глутаматные рецепторы являются основной мишенью для лечения. Один из предложенных способов справиться с болью — подсознательно с помощью техники визуализации. [52] [ ненадежный источник? ]
В 2006 году ген субъединицы глутаматного рецептора GRIN2B (ответственный за ключевые функции памяти и обучения ) был связан с СДВГ . [53] Это последовало за более ранними исследованиями, показавшими связь между модуляцией глутамата и гиперактивностью (2001), [54] , а затем между частью процесса переноса глутамата, кодирующей ген-переносчик SLC1A3, который картирован на хромосоме 5 ( 5p12), отмеченный при множественном СДВГ. сканирование генома . [55]
Дальнейшие мутации в четырех различных генах метаботропных глутаматных рецепторов были выявлены в исследовании 1013 детей с СДВГ по сравнению с 4105 контрольными детьми с отсутствием СДВГ, что было повторено в последующем исследовании еще 2500 пациентов. Делеции и дупликации затронули GRM1, GRM5, GRM7 и GRM8. Исследование пришло к выводу, что « CNV , влияющие на гены метаботропных глутаматных рецепторов, были обогащены во всех когортах (P = 2,1 × 10-9)», «более 200 генов, взаимодействующих с глутаматными рецепторами […], были коллективно затронуты CNV», «основные центры (затронутые гены) включают TNIK50, GNAQ51 и CALM», и «тот факт, что дети с СДВГ с большей вероятностью будут иметь изменения в этих генах, подтверждает предыдущие доказательства того, что путь GRM важен при СДВГ». [50]
В статье SciBX в январе 2012 года отмечалось, что « команды Университета Пенсильвании и Массачусетского технологического института независимо друг от друга сошлись на mGluR как на факторах, способствующих СДВГ и аутизму. Результаты показывают, что mGluRs вызывают агонию у пациентов с СДВГ». [56]
Этиология аутизма может включать чрезмерные глутаматергические механизмы. В небольших исследованиях было показано , что мемантин значительно улучшает речевые функции и социальное поведение у детей с аутизмом. [57] [58] В настоящее время проводятся исследования влияния мемантина на взрослых с расстройствами аутистического спектра. [59]
Связь между рецепторами глутамата и аутизмом также была выявлена через структурный белок ProSAP1 SHANK2 и, возможно, ProSAP2 SHANK3 . Авторы исследования пришли к выводу, что исследование «иллюстрирует значительную роль глутаматергических систем при аутизме» и «Сравнивая данные о мутантах ProSAP1/Shank2 -/- с мышами ProSAP2/Shank3αβ -/- , мы показываем, что различные аномалии в синаптических рецепторах глутамата экспрессия может вызвать изменения в социальных взаимодействиях и общении. Соответственно, мы предлагаем, чтобы подходящие методы лечения расстройств аутистического спектра были тщательно подобраны к основному синаптопатическому фенотипу». [51]
Диабет представляет собой особый случай, поскольку на него влияют рецепторы глутамата, находящиеся за пределами центральной нервной системы, а также он влияет на рецепторы глутамата в центральной нервной системе.
Сахарный диабет , эндокринное заболевание, вызывает когнитивные нарушения и дефекты долговременного потенциала в гиппокампе, нарушая синаптическую пластичность. Дефекты долговременного потенциала в гиппокампе возникают из-за аномальных рецепторов глутамата, а именно неправильной работы рецепторов глутамата NMDA на ранних стадиях заболевания. [60]
Проводятся исследования, направленные на изучение возможности использования гипергликемии и инсулина для регулирования этих рецепторов и восстановления когнитивных функций. Островки поджелудочной железы, регулирующие уровни инсулина и глюкагона, также экспрессируют рецепторы глутамата. [30] Лечение диабета с помощью антагонистов глутаматных рецепторов возможно, но исследований проведено не так много. Причиной этого может быть сложность модификации периферического GluR без вредного воздействия на центральную нервную систему, насыщенную GluR.
В 2004 году было обнаружено, что специфический генотип человеческого GluR6 оказывает небольшое влияние на возраст начала болезни Хантингтона. [61]
В дополнение к аналогичным механизмам, вызывающим болезнь Паркинсона в отношении рецепторов NMDA или AMPA, было также высказано предположение, что болезнь Хантингтона проявляется метаболической и митохондриальной недостаточностью, которая подвергает нейроны полосатого тела чрезмерной активации рецепторов NMDA. [40] Использование фолиевой кислоты было предложено в качестве возможного лечения болезни Хантингтона из-за ингибирования, которое она оказывает на гомоцистеин , что увеличивает уязвимость нервных клеток к глутамату. [62] Это может снизить влияние глутамата на глутаматные рецепторы и снизить реакцию клеток до более безопасного уровня, не достигая эксайтотоксичности .
Во время ишемии в мозге наблюдается неестественно высокая концентрация внеклеточного глутамата. [63] Это связано с недостаточным поступлением АТФ, который регулирует уровни транспорта глутамата, поддерживающие концентрацию глутамата в балансе. [64] Обычно это приводит к чрезмерной активации рецепторов глутамата, что может привести к повреждению нейронов. После такого чрезмерного воздействия постсинаптические терминали имеют тенденцию удерживать глутамат в течение длительного периода времени, что приводит к затруднению деполяризации. [64] Антагонисты NMDA и AMPA-рецепторов, по-видимому, приносят большую пользу: чем быстрее они вводятся после начала нервной ишемии, тем больше пользы. [65]
Вызывание экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у животных в качестве модели рассеянного склероза (РС) нацелилось на некоторые рецепторы глутамата в качестве пути потенциального терапевтического применения. [66] Это исследование показало, что группа препаратов взаимодействует с NMDA, AMPA и каинатными рецепторами глутамата, контролируя проницаемость нервно-сосудистых сосудов, синтез медиаторов воспаления и функции резидентных глиальных клеток, включая миелинизацию ЦНС. Олигодендроциты в ЦНС миелинизируют аксоны; дисфункция миелинизации при рассеянном склерозе частично обусловлена эксайтотоксичностью этих клеток. Регулируя лекарства, которые взаимодействуют с этими рецепторами глутамата, можно регулировать связывание глутамата и тем самым снижать уровни притока Ca 2+ . Эксперименты показали улучшение выживаемости олигодендроцитов и усиление ремиелинизации. Кроме того, были уменьшены воспаление ЦНС, апоптоз и повреждение аксонов. [66]
Неврологические расстройства с поздним началом, такие как болезнь Паркинсона , могут быть частично связаны с глутамат-связыванием глутаматных рецепторов NMDA и AMPA. [40] Культуры спинного мозга in vitro с ингибиторами транспорта глутамата приводили к дегенерации двигательных нейронов , чему противодействовали некоторые антагонисты АМРА-рецепторов, такие как GYKI 52466. [40] Исследования также показывают, что метаботропный глутаматный рецептор mGlu4 непосредственно участвует в двигательных расстройствах. связан с базальными ганглиями посредством избирательной модуляции глутамата в полосатом теле . [67]
В 1994 году было показано, что GluR3 действует как аутоантиген при энцефалите Расмуссена , что привело к предположению, что в основе этого состояния может лежать аутоиммунная активность. [36]
Было обнаружено, что при шизофрении экспрессия мРНК субъединицы NR2A глутаматного рецептора NMDA снижается в подмножестве тормозных интернейронов в коре головного мозга. [68] Об этом свидетельствует активация ГАМК , тормозного нейромедиатора. При шизофрении экспрессия субъединицы NR2A NDMA-рецепторов в мРНК экспериментально не выявлялась в 49–73% ГАМК-нейронов, которые обычно ее экспрессируют. В основном они находятся в клетках ГАМК, экспрессирующих кальций-буферный белок парвальбумин (PV), который проявляет свойства быстрого импульсного возбуждения и нацелен на перисоматические (клетки корзины) и аксо-аксонные (клетки-люстры) компартменты пирамидных нейронов . [68] Исследование показало, что плотность нейронов ЛВ, экспрессирующих мРНК NR2A, снижается на целых 50% у пациентов с шизофренией.
Кроме того, плотность иммуногистохимически меченных глутаматергических окончаний с антителом против везикулярного переносчика глутамата vGluT1 также демонстрировала снижение, которое происходило параллельно со снижением NR2A-экспрессирующих нейронов PV. В совокупности эти наблюдения позволяют предположить, что глутаматергическая иннервация тормозных нейронов, содержащих PV, по-видимому, недостаточна при шизофрении. [68] Также было обнаружено, что экспрессия мРНК NR2A изменяется в тормозных нейронах, которые содержат другой кальциевый буфер, кальбиндин, нацеленный на дендриты пирамидных нейронов, [69] и экспрессия мРНК каинатного рецептора GluR5 в нейронах ГАМК. Также было обнаружено изменение у людей, страдающих шизофренией. [70]
Текущие исследования нацелены на использование антагонистов глутаматных рецепторов в качестве потенциальных методов лечения шизофрении. Мемантин , слабый неселективный антагонист NMDA-рецепторов, использовался в качестве дополнения к терапии клозапином в клинических исследованиях. У пациентов с рефрактерной шизофренией наблюдалось сопутствующее улучшение как негативных, так и позитивных симптомов, что подчеркивает потенциальное использование антагонистов GluR в качестве антипсихотиков . [71] Кроме того, введение неконкурентных антагонистов рецепторов NMDA было протестировано на моделях крыс. Ученые предположили, что специфические антагонисты могут действовать на ГАМКергические интернейроны, усиливая корковое торможение и предотвращая чрезмерную глутаматергическую передачу, связанную с шизофренией. Эти и другие атипичные антипсихотические препараты можно использовать вместе для подавления чрезмерной возбудимости пирамидных клеток, уменьшая симптомы шизофрении. [72]
Было обнаружено, что глутаматные рецепторы играют роль в возникновении эпилепсии . Было обнаружено, что NMDA и метаботропные типы вызывают эпилептические судороги. Используя модели грызунов , лаборатории обнаружили, что введение антагонистов глутаматных рецепторов помогает противодействовать эпилептическим симптомам. [73] Поскольку глутамат является лигандом лиганд-управляемых ионных каналов, связывание этого нейротрансмиттера откроет ворота и увеличит проводимость натрия и кальция. Эти ионы играют важную роль в причинах судорог. Метаботропные глутаматные рецепторы группы 1 (mGlu1 и mGlu5) являются основной причиной судорог, поэтому применение антагонистов к этим рецепторам помогает предотвратить судороги. [74]
Предполагается, что нейродегенеративные заболевания имеют связь, опосредованную (по крайней мере частично) стимуляцией глутаматных рецепторов: [38] [75]
{{cite book}}
: |journal=
игнорируется ( помощь ){{cite journal}}
: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ){{cite web}}
: Отсутствует или пусто |url=
( помощь ) [ источник самостоятельной публикации? ]