stringtranslate.com

CAR Т-клетка

Производство и инфузия Т-клеток химерного антигенного рецептора:
1. Т-клетки выделяют из крови пациента
2. Новый ген, кодирующий химерный антигенный рецептор, встраивают в Т-клетки
3. Сконструированные Т-клетки теперь специфичны к желаемому антигену-мишени
4. Сконструированные Т-клетки размножаются в культуре тканей
. 5. Сконструированные Т-клетки вводятся обратно пациенту.

В биологии химерные антигенные рецепторы ( CAR ) — также известные как химерные иммунорецепторы , химерные рецепторы Т-клеток или искусственные рецепторы Т-клеток — представляют собой рецепторные белки, которые были созданы для того, чтобы дать Т-клеткам новую способность нацеливаться на конкретный антиген . Рецепторы являются химерными в том смысле, что они сочетают в одном рецепторе как антигенсвязывающую, так и активирующую Т-клетки функции.

CAR-Т- клеточная терапия использует Т-клетки, созданные с использованием CAR, для лечения рака. Т-клетки модифицируются, чтобы распознавать раковые клетки и уничтожать их. Стандартный подход состоит в том, чтобы собрать Т-клетки у пациентов, генетически изменить их, а затем ввести полученные CAR-Т-клетки пациентам для атаки на их опухоли. [1]

CAR-Т-клетки могут быть получены либо аутологично из Т-клеток собственной крови пациента, либо аллогенно из клеток донора. После выделения эти Т-клетки подвергаются генетической инженерии для экспрессии специфического CAR с использованием вектора, полученного из сконструированного лентивируса, такого как ВИЧ (см. Лентивирусный вектор в генной терапии ). CAR программирует Т-клетки нацеливанием на антиген, присутствующий на поверхности опухолевых клеток. В целях безопасности CAR Т-клетки сконструированы так, чтобы они были специфичны к антигену, который экспрессируется на опухолевых клетках, но не на здоровых клетках. [2]

После того, как модифицированные Т-клетки вводятся пациенту, они действуют как «живое лекарство» против раковых клеток. [3] Когда они вступают в контакт со своим целевым антигеном на поверхности клетки, Т-клетки связываются с ним и активируются, затем начинают пролиферировать и становятся цитотоксичными . [4] CAR Т-клетки разрушают клетки посредством нескольких механизмов, включая обширную стимуляцию пролиферации клеток, повышение степени их токсичности для других живых клеток (цитотоксичность) и усиление секреции факторов, которые могут влиять на другие клетки, таких как цитокины. , интерлейкины и факторы роста. [5]

Поверхность CAR Т-клеток может нести корецепторы любого из двух типов : CD4 и CD8 . Эти два типа клеток, называемые CD4+ и CD8+ соответственно, обладают разными и взаимодействующими цитотоксическими эффектами. Терапия, использующая соотношение типов клеток 1:1, очевидно, обеспечивает синергический противоопухолевый эффект. [6]

История

Первые химерные рецепторы, содержащие части антитела и рецептор Т-клеток, были описаны в 1987 году Yoshihisa Kuwana et al. [7] в Университете здравоохранения Фудзита и Kyowa Hakko Kogyo, Co. Ltd. в Японии, а также независимо в 1989 году Гидеоном Гроссом и Зелигом Эшхаром [8] [9] в Институте Вейцмана в Израиле. [10] Первоначально названные «Т-тельцами», эти ранние подходы сочетали способность антитела специфически связываться с различными мишенями с константными доменами белков TCR-α или TCR-β . [11]

В 1991 году Артур Вейсс из Калифорнийского университета в Сан-Франциско показал, что химерные рецепторы , содержащие внутриклеточный сигнальный домен CD3ζ, активируют передачу сигналов Т-клеток . [12] Эта работа побудила добавить внутриклеточные домены CD3ζ к химерным рецепторам с антителоподобными внеклеточными доменами, обычно доменами одноцепочечной фракции вариабельных (scFv), а также к белкам, таким как CD4 , впоследствии названным CAR первого поколения. [13] [14]

CAR первого поколения, содержащий внеклеточный домен CD4 и внутриклеточный домен CD3ζ, был использован в первом клиническом испытании Т-клеток химерного антигенного рецептора биотехнологической компанией Cell Genesys в середине 1990-х годов, что позволило адоптивно перенесенным Т-клеткам воздействовать на ВИЧ- инфицированные клетки, хотя никакого клинического улучшения не наблюдалось. [13] Подобные ранние клинические испытания CAR Т-клеток в солидных опухолях в 1990-х годах с использованием CAR первого поколения, нацеленных на антигены солидных опухолей, такие как MUC1, не показали долговременной персистенции перенесенных Т-клеток или не привели к значительной ремиссии. [15]

В начале 2000-х годов ко-стимулирующие домены, такие как CD28 или 4-1BB, были добавлены к внутриклеточному домену CD3ζ CAR первого поколения. Эти конструкции, получившие название CAR второго поколения, показали большую персистенцию и улучшенное удаление опухоли в доклинических моделях. [16] Клинические испытания, проведенные в начале 2010-х годов с использованием CAR второго поколения, нацеленных на CD19, белок, экспрессируемый нормальными B-клетками , а также B-клеточными лейкозами и лимфомами , проведенные исследователями из NCI , Пенсильванского университета и Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга, продемонстрировали клиническую эффективность терапии CAR Т-клетками и привело к полной ремиссии у многих пациентов, ранее получавших тяжелое лечение. [15] Эти испытания в конечном итоге привели в США к первым двум одобрениям FDA CAR T-клеток в 2017 году: тисагенлеклейцела ( Kymriah), первоначально продаваемого Novartis для лечения острого лимфобластного лейкоза -предшественника B-клеток (B-ALL), и аксикабтаген цилолеуцел ( Yescarta ), продаваемый компанией Kite Pharma первоначально для лечения диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL). [15] В настоящее время существует шесть одобренных FDA методов CAR T-терапии. [17]

Производство

Изображение адоптивной клеточной терапии с использованием Т-клеток, созданных с помощью CAR.

Первым шагом в производстве CAR Т-клеток является выделение Т-клеток из крови человека. CAR Т-клетки могут быть получены либо из собственной крови пациента (так называемое аутологичное лечение), либо из крови здорового донора (так называемое аллогенное лечение). Производственный процесс в обоих случаях одинаков; отличается только выбор первичного донора крови. [ нужна цитата ]

Сначала лейкоциты выделяют с помощью сепаратора клеток крови в процессе, известном как аферез лейкоцитов . Затем мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) отделяют и собирают. [18] [19] Продукты афереза ​​лейкоцитов затем передаются в центр обработки клеток. В центре обработки клеток стимулируются специфические Т-клетки, благодаря чему они начинают активно пролиферировать и увеличиваться в больших количествах. Чтобы стимулировать их экспансию, Т-клетки обычно обрабатывают цитокином интерлейкином 2 (IL-2) и антителами против CD3 . [20] Антитела против CD3/CD28 также используются в некоторых протоколах. [19]

Разросшиеся Т-клетки очищают, а затем трансдуцируют геном, кодирующим сконструированный CAR, с помощью ретровирусного вектора , обычно либо интегрирующего гаммаретровирусного (RV), либо лентивирусного (LV) вектора. [19] Эти векторы очень безопасны в наше время из-за частичного удаления региона U3. [21] Новый инструмент редактирования генов CRISPR/Cas9 недавно был использован вместо ретровирусных векторов для интеграции гена CAR в определенные участки генома. [22]

Перед введением модифицированных CAR Т-клеток пациент проходит лимфодеплеционную химиотерапию . [4] Истощение количества циркулирующих лейкоцитов у пациента увеличивает количество вырабатываемых цитокинов и снижает конкуренцию за ресурсы, что способствует размножению сконструированных CAR Т-клеток. [23]

Клинические применения

По состоянию на март 2019 года во всем мире проводилось около 364 текущих клинических испытаний с участием CAR-Т-клеток. [24] Большинство этих исследований нацелены на рак крови: на CAR T-терапию приходится более половины всех исследований по гематологическим злокачественным новообразованиям. [24] CD19 продолжает оставаться самой популярной мишенью антигена, [25] за ним следует BCMA (обычно экспрессируемый при множественной миеломе ). [24] [26] В 2016 году начались исследования по изучению жизнеспособности других антигенов, таких как CD20. [27] В исследованиях солидных опухолей CAR T в меньшей степени доминирует, при этом около половины исследований, основанных на клеточной терапии, включают другие платформы, такие как NK-клетки . [24]

Рак

Т-клетки генетически модифицированы для экспрессии химерных антигенных рецепторов, специально направленных на антигены опухолевых клеток пациента, а затем вводятся пациенту, где они атакуют и убивают раковые клетки. [28] Адоптивный перенос Т-клеток, экспрессирующих CAR, является многообещающим противораковым терапевтическим средством, поскольку CAR-модифицированные Т-клетки могут быть сконструированы так, чтобы потенциально нацеливаться на любой опухолеассоциированный антиген . [29] [30]

Ранние исследования CAR T-клеток были сосредоточены на раке крови . В первых одобренных методах лечения используются CAR, нацеленные на антиген CD19 , присутствующий при В-клеточном раке, таком как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL). [31] [32] Также предпринимаются усилия по созданию CAR, нацеленных на многие другие антигены рака крови, включая CD30 при рефрактерной лимфоме Ходжкина ; CD33 , CD123 и FLT3 при остром миелолейкозе (ОМЛ); и BCMA при множественной миеломе . [33]

Солидные опухоли представляют собой более сложную мишень. [34] Идентификация хороших антигенов была сложной задачей: такие антигены должны быть высоко экспрессированы на большинстве раковых клеток, но в значительной степени отсутствовать в нормальных тканях. [35] [36] [37] [30] CAR Т-клетки также не доставляются эффективно в центр солидных опухолевых масс, а враждебное микроокружение опухоли подавляет активность Т-клеток. [33]

Аутоиммунное заболевание

Хотя большинство исследований CAR T-клеток сосредоточены на создании CAR T-клеток, которые могут уничтожить определенную популяцию клеток (например, CAR T-клетки, нацеленные на клетки лимфомы), существуют и другие потенциальные применения этой технологии. Т-клетки также могут обеспечивать толерантность к антигенам. [38] Регуляторные Т-клетки , оснащенные CAR, могут обладать потенциалом придавать толерантность к определенному антигену, что может быть использовано при трансплантации органов или ревматологических заболеваниях, таких как волчанка . [39] [40]

Одобренные методы лечения

Безопасность

Введение CAR Т-клеток в организм приводит к серьезным побочным эффектам, включая синдром высвобождения цитокинов и неврологическую токсичность. [4] Поскольку это относительно новый метод лечения, данных о долгосрочных эффектах CAR-Т-клеточной терапии мало. По-прежнему существуют опасения по поводу долгосрочной выживаемости пациентов, а также осложнений беременности у пациенток, получавших CAR Т-клетки. [66] Побочным эффектом может быть анафилаксия , поскольку CAR создается с помощью чужеродного моноклонального антитела и в результате провоцирует иммунный ответ. [ нужна цитата ]

Распознавание на цели/вне опухоли происходит, когда CAR Т-клетка распознает правильный антиген, но антиген экспрессируется на здоровой, непатогенной ткани. Это приводит к тому, что CAR Т-клетки атакуют неопухолевые ткани, такие как здоровые В-клетки, экспрессирующие CD19, вызывая аплазию В-клеток . Тяжесть этого побочного эффекта может варьироваться, но сочетание предшествующей иммуносупрессии, лимфодеплетирующей химиотерапии и целевых эффектов, вызывающих гипогаммаглобулинемию и длительную цитопению, подвергает пациентов повышенному риску серьезных инфекций. [20] [67]

Существует также маловероятная возможность того, что сконструированные CAR Т-клетки сами превратятся в раковые клетки посредством инсерционного мутагенеза из-за того, что вирусный вектор встраивает ген CAR в опухолевый супрессор или онкоген в геноме Т-клетки-хозяина. Некоторые ретровирусные (РВ) векторы несут меньший риск, чем лентивирусные (ЛВ) векторы. Однако оба могут быть онкогенными. Анализ геномного секвенирования сайтов вставки CAR в Т-клетки был проведен для лучшего понимания функции и персистенции CAR Т-клеток in vivo. [35]

Синдром высвобождения цитокинов

Наиболее распространенной проблемой после лечения CAR Т-клетками является синдром высвобождения цитокинов (СРС), состояние, при котором иммунная система активируется и высвобождает повышенное количество воспалительных цитокинов. Клиническое проявление этого синдрома напоминает сепсис с высокой лихорадкой, утомляемостью, миалгией , тошнотой, капиллярными затеками, тахикардией и другими нарушениями функции сердца, печеночной недостаточностью и поражением почек. [68] СВК встречается почти у всех пациентов, получающих CAR Т-клеточную терапию; Фактически, наличие CRS является диагностическим маркером, указывающим на то, что CAR T-клетки работают должным образом, убивая раковые клетки. [66] Тяжесть СВК не коррелирует с усилением реакции на лечение, а скорее с более высоким бременем заболевания. [66] Тяжелый синдром высвобождения цитокинов можно контролировать с помощью иммунодепрессантов , таких как кортикостероиды , и тоцилизумаба , моноклонального антитела против IL-6 . [69] В нескольких исследованиях было показано, что раннее вмешательство с использованием тоцилизумаба снижает частоту тяжелых случаев СВК [70] [71] , не влияя на терапевтический эффект лечения.

Нейротоксичность, связанная с иммунными эффекторными клетками

Неврологическая токсичность также часто связана с лечением CAR Т-клетками. [72] Основной механизм плохо изучен и может быть связан или не связан с СВК. Клинические проявления включают делирий, частичную потерю способности связной речи при сохранении способности интерпретировать речь ( экспрессивная афазия ), снижение внимания ( затуманенность ) и судороги. [66] В ходе некоторых клинических испытаний отмечались случаи смерти, вызванные нейротоксичностью. Основной причиной смерти от нейротоксичности является отек мозга . В исследовании, проведенном Juno Therapeutics, Inc., пять пациентов, принявших участие в исследовании, умерли в результате отека мозга. Двоих пациентов лечили только циклофосфамидом , а остальных троих лечили комбинацией циклофосфамида и флударабина . [73] В другом клиническом исследовании, спонсируемом Онкологическим исследовательским центром Фреда Хатчинсона , был зарегистрирован один случай необратимой и фатальной неврологической токсичности через 122 дня после введения CAR Т-клеток. [74]

Гипокинетическое двигательное расстройство (паркинсонизм или нежелательные явления, возникающие при движении и нейрокогнитивном лечении) наблюдалось при лечении Т-клетками BCMA-химерного антигенного рецептора (CAR) при множественной миеломе. [75]

Структура химерного антигенного рецептора

Химерные антигенные рецепторы объединяют многие аспекты нормальной активации Т-клеток в один белок. Они связывают домен распознавания внеклеточного антигена с внутриклеточным сигнальным доменом, который активирует Т-клетку при связывании антигена. CAR состоят из четырех областей: домена распознавания антигена, внеклеточной шарнирной области, трансмембранного домена и внутриклеточного сигнального домена Т-клеток. [76] [77]

Различные компоненты химерного антигенного рецептора

Домен распознавания антигена

Домен распознавания антигена экспонируется снаружи клетки, в эктодоменной части рецептора. Он взаимодействует с потенциальными молекулами-мишенями и отвечает за нацеливание CAR-T-клетки на любую клетку, экспрессирующую соответствующую молекулу. [ нужна цитата ]

Домен распознавания антигена обычно происходит из вариабельных областей моноклонального антитела , связанных вместе в виде одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv). [77] scFv представляет собой химерный белок, состоящий из легкой (VL ) и тяжелой ( VH ) цепей иммуноглобинов , соединенных коротким линкерным пептидом. [78] Эти области V L и V H выбираются заранее по их способности связываться с целевым антигеном (таким как CD19). Линкер между двумя цепями состоит из гидрофильных остатков с участками глицина и серина для обеспечения гибкости, а также участками глутамата и лизина для дополнительной растворимости. [79] Однодоменные антитела (например , VH , VHH , VNAR ) были сконструированы и разработаны как домены распознавания антигена в формате CAR из-за их высокой эффективности трансдукции в Т-клетках. [80] [35] [81] [82] [83]

Помимо фрагментов антител, для управления специфичностью CAR также использовались подходы, не основанные на антителах, обычно с использованием пар лиганд/рецептор, которые обычно связываются друг с другом. [76] Цитокины, рецепторы врожденного иммунитета, рецепторы TNF, факторы роста и структурные белки успешно использовались в качестве доменов распознавания CAR-антигена. [76]

Шарнирная область

Шарнир, также называемый спейсером, представляет собой небольшой структурный домен, который находится между областью распознавания антигена и внешней мембраной клетки. Идеальный шарнир повышает гибкость головки рецептора scFv, уменьшая пространственные ограничения между CAR и его целевым антигеном. Это способствует связыванию антигена и образованию синапсов между CAR Т-клетками и клетками-мишенями. [84] Шарнирные последовательности часто основаны на проксимальных к мембране участках других иммунных молекул, включая IgG , CD8 и CD28 . [76] [85] [81] [82]

Трансмембранный домен

Трансмембранный домен представляет собой структурный компонент, состоящий из гидрофобной альфа-спирали , охватывающей клеточную мембрану. Он прикрепляет CAR к плазматической мембране, соединяя внеклеточный шарнир и домены распознавания антигена с внутриклеточной сигнальной областью. [76] Этот домен важен для стабильности рецептора в целом. Обычно используется трансмембранный домен из наиболее проксимального к мембране компонента эндодомена, но разные трансмембранные домены приводят к различной стабильности рецептора. Известно, что трансмембранный домен CD28 приводит к образованию высокоэкспрессируемого стабильного рецептора. [82]

Использование трансмембранного домена CD3-дзета не рекомендуется, так как это может привести к включению искусственного TCR в нативный TCR. [86]

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток

Изображение химерных антигенных рецепторов первого, второго и третьего поколений с сегментами scFv зеленым цветом и различными внутриклеточными сигнальными компонентами TCR красным, синим и желтым [87]

Внутриклеточный сигнальный домен Т-клеток находится в эндодомене рецептора внутри клетки. [76] После того, как антиген связывается с внешним доменом распознавания антигена, CAR-рецепторы группируются вместе и передают сигнал активации. Затем внутренний цитоплазматический конец рецептора поддерживает передачу сигналов внутри Т-клетки. [78]

Нормальная активация Т-клеток зависит от фосфорилирования тирозиновых мотивов активации иммунорецепторов (ITAM), присутствующих в цитоплазматическом домене CD3-zeta . Чтобы имитировать этот процесс, цитоплазматический домен CD3-дзета обычно используется в качестве основного компонента эндодомена CAR. Другие домены, содержащие ITAM, также были опробованы, но они не столь эффективны. [77]

Т-клеткам также необходимы костимулирующие молекулы в дополнение к передаче сигналов CD3, чтобы сохраниться после активации. По этой причине эндодомены CAR-рецепторов обычно также включают один или несколько химерных доменов костимулирующих белков. [3] Были успешно протестированы сигнальные домены широкого спектра костимулирующих молекул, включая CD28, CD27 , CD134 (OX40) и CD137 (4-1BB) . [76]

Используемый внутриклеточный сигнальный домен определяет образование CAR Т-клетки. [4] CAR первого поколения включают только цитоплазматический домен CD3-дзета. [4] CAR второго поколения добавляют костимулирующий домен, такой как CD28 или 4-1BB. Участие этих внутриклеточных сигнальных доменов улучшает пролиферацию Т-клеток, секрецию цитокинов, устойчивость к апоптозу и персистенцию in vivo. [4] CAR третьего поколения объединяют несколько костимулирующих доменов, таких как CD28-41BB или CD28-OX40, для усиления активности Т-клеток. Доклинические данные показывают, что CAR третьего поколения демонстрируют улучшенные эффекторные функции и лучшую персистенцию in vivo по сравнению с CAR второго поколения. [4]

Направления исследований

Распознавание антигена

Хотя начальная частота клинической ремиссии после терапии CAR Т-клетками у всех пациентов достигает 90%, [88] показатели долгосрочной выживаемости намного ниже. Причиной обычно является появление лейкозных клеток, которые не экспрессируют CD19 и поэтому уклоняются от распознавания CD19-CAR Т-клетками, явление, известное как уход антигена . [33] Доклинические исследования по разработке CAR Т-клеток с двойным нацеливанием на CD19 плюс CD22 или CD19 плюс CD20 продемонстрировали многообещающие результаты, а испытания по изучению биспецифического нацеливания для обхода подавления CD19 продолжаются. [33]

В 2018 году была разработана версия CAR, получившая название SUPRA CAR, или сплит-универсальная и программируемая. [89] Для точного регулирования активности SUPRA CAR можно использовать несколько механизмов, что ограничивает чрезмерную активацию. В отличие от традиционной конструкции CAR, SUPRA CAR позволяет нацеливаться на несколько антигенов без дальнейшей генетической модификации иммунных клеток человека. [90]

Лечение антигенно гетерогенных опухолей может быть достигнуто введением смеси желаемых антигенспецифических адаптеров. [91] [92]

Функция АВТОМОБИЛЬ Т

CAR четвертого поколения (также известные как TRUCK или бронированные CAR) дополнительно добавляют факторы, которые усиливают экспансию, персистенцию и противоопухолевую активность Т-клеток. Сюда могут входить цитокины, такие как IL-2 , IL-5 , IL-12 и костимулирующие лиганды. [93] [94]

Механизмы контроля

Добавление механизма синтетического контроля к сконструированным Т-клеткам позволяет врачам точно контролировать сохранение или активность Т-клеток в организме пациента с целью уменьшения токсических побочных эффектов. [95] Основные методы контроля вызывают гибель Т-клеток или ограничивают активацию Т-клеток и часто регулируют Т-клетки с помощью отдельного препарата, который можно вводить или отменять по мере необходимости. [ нужна цитата ]

Гены-суициды . Генетически модифицированные Т-клетки включают один или несколько генов, которые могут индуцировать апоптоз при активации внеклеточной молекулой. Тимидинкиназа вируса простого герпеса(HSV-TK) и индуцибельная каспаза 9 (iCasp9) представляют собой два типа суицидных генов, которые были интегрированы в CAR Т-клетки. [95] [96] [97] В системе iCasp9 комплекс суицидальных генов состоит из двух элементов: мутированного FK506-связывающего белка с высокой специфичностью к малой молекуле римидуцида/AP1903 и гена, кодирующего человеческую молекулу с делетированным продоменом. каспаза 9. Введение пациенту римидуцида активирует систему самоубийства, что приводит к быстрому апоптозу генетически модифицированных Т-клеток. Хотя системы HSV-TK и iCasp9 демонстрируют заметную функцию защитного выключателя в клинических испытаниях, некоторые дефекты ограничивают их применение. ВПГ-ТК имеет вирусное происхождение и может быть иммуногенным для человека. [95] [98] В настоящее время также неясно, будут ли стратегии суицидальных генов действовать достаточно быстро во всех ситуациях, чтобы остановить опасную внеопухолевую цитотоксичность. [ нужна цитата ]

Рецептор с двойным антигеном : Т-клетки CAR созданы для одновременной экспрессии двух опухолеассоциированных антигенных рецепторов, что снижает вероятность того, что Т-клетки будут атаковать неопухолевые клетки. Сообщалось, что Т-клетки CAR с двойным антигенным рецептором имеют менее интенсивные побочные эффекты. [99] Исследование in vivo на мышах показывает, что Т-клетки CAR с двойными рецепторами эффективно уничтожают рак простаты и достигают полной долгосрочной выживаемости. [100]

Включение и выключение : в этой системе CAR Т-клетки могут функционировать только в присутствии как опухолевого антигена, так и доброкачественной экзогенной молекулы. Для достижения этой цели сконструированный химерный антигенный рецептор CAR Т-клетки расщепляется на два отдельных белка, которые должны объединиться, чтобы функционировать. Первый белок-рецептор обычно содержит внеклеточный антигенсвязывающий домен, тогда как второй белок содержит нижестоящие сигнальные элементы и костимулирующие молекулы (такие как CD3ζ и 4-1BB). В присутствии экзогенной молекулы (например, аналога рапамицина) связывающие и сигнальные белки димеризуются вместе, позволяя CAR-Т-клеткам атаковать опухоль. [101] Укороченная форма EGFR человека (hEGFRt) использовалась в качестве выключателя для CAR T-клеток с использованием цетуксимаба . [35] [37] [81]

Биспецифические молекулы как переключатели . Биспецифические молекулы нацелены как на опухолеассоциированный антиген, так и на молекулу CD3 на поверхности Т-клеток. Это гарантирует, что Т-клетки не смогут активироваться, если они не находятся в непосредственной физической близости от опухолевой клетки. [102] Биспецифическая молекула анти-CD20/CD3 демонстрирует высокую специфичность как к злокачественным B-клеткам, так и к раковым клеткам у мышей. [103] FITC — еще одна бифункциональная молекула, используемая в этой стратегии. FITC может перенаправлять и регулировать активность FITC-специфичных CAR T-клеток в отношении опухолевых клеток с рецепторами фолиевой кислоты. [104]

Достижения в производстве CAR-Т-клеток.

Из-за высокой стоимости терапии CAR-T-клетками [105] изучается ряд альтернативных попыток улучшить производство CAR-T-клеток и снизить затраты. Стратегии производства CAR-Т-клеток in vivo [106, 107] проходят испытания. Кроме того, разработаны биоинструктивные материалы для генерации CAR Т-клеток. [108] Быстрое создание CAR-Т-клеток также возможно за счет сокращения или исключения этапов активации и расширения. [109]

Модификация на месте

Другой подход заключается в модификации Т-клеток и/или В-клеток, все еще находящихся в организме, с использованием вирусных векторов. [110]

Альтернативная активация доменов

Недавние достижения в терапии CAR Т-клеток были сосредоточены на альтернативных активирующих доменах для повышения эффективности и преодоления резистентности солидных опухолей. Например, сигнальные компоненты Toll-подобного рецептора 4 [111] [112] [113] (TLR4) могут быть включены в конструкции CAR для модуляции продукции цитокинов и усиления активации и пролиферации Т-клеток, что приводит к усилению экспансии CAR Т-клеток и упорство. Аналогично, киназа FYN, [114] член киназ семейства Src, участвующих в передаче сигналов Т-клеточных рецепторов, может быть интегрирована для улучшения сигнального каскада в CAR Т-клетках, что приводит к лучшему нацеливанию и устранению раковых клеток. Кроме того, CAR на основе KIR [115] [116] [117] [118] (KIR-CAR), в которых используются трансмембранные и внутриклеточные домены активирующего рецептора KIR2DS2 в сочетании с сигнальным адаптером DAP-12, продемонстрировали улучшение Т- пролиферация клеток и противоопухолевая активность. Эти стратегии, включая использование нетрадиционных костимулирующих молекул, таких как MyD88 / CD40 , [119] [120] подчеркивают инновационные подходы, предпринимаемые для оптимизации терапии CAR T-клетками для более эффективного лечения рака.

Экономика

Стоимость терапии CAR Т-клетками подверглась критике: первоначальные затраты на тисагенлеклейцел (Kymriah) и аксикабтаген цилолеуцел (Йескарта) составляли 375 000 и 475 000 долларов США соответственно. [105] Высокая стоимость терапии CAR T обусловлена ​​сложным производством клеток в специализированных учреждениях надлежащей производственной практики (GMP), а также высоким уровнем стационарного ухода, необходимого после введения CAR T-клеток из-за таких рисков, как синдром высвобождения цитокинов. [105] В Соединенных Штатах терапия CAR-T-клетками покрывается Medicare и многими, но не всеми частными страховыми компаниями. [121] [122] Производители CAR T-клеток разработали альтернативные программы оплаты из-за высокой стоимости терапии CAR T, например, требуя оплаты только в том случае, если терапия CAR T вызывает полную ремиссию к определенному моменту времени после лечения. [123]

Кроме того, терапия CAR-T-клетками пока недоступна во всем мире. CAR-Т-клеточная терапия одобрена в Китае, Австралии, Сингапуре, Великобритании и некоторых европейских странах. [124] В феврале 2022 г. Бразилия одобрила лечение тисагенлеклейцелом (кимрия). [125]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ↑ Fox M (12 июля 2017 г.). «Новая генная терапия рака дает надежду тем, у кого не осталось выбора». Новости Эн-Би-Си .
  2. ^ Шривастава С., Ридделл С.Р. (август 2015 г.). «Инженерные клетки CAR-T: концепции дизайна». Тенденции в иммунологии . 36 (8): 494–502. doi :10.1016/j.it.2015.06.004. ПМЦ 4746114 . ПМИД  26169254. 
  3. ^ ab Sadelain M, Brentjens R, Rivière I (апрель 2013 г.). «Основные принципы создания химерных антигенных рецепторов». Открытие рака . 3 (4): 388–398. дои : 10.1158/2159-8290.CD-12-0548. ПМЦ 3667586 . ПМИД  23550147. 
  4. ^ abcdefg Хартманн Дж., Шюсслер-Ленц М., Бонданца А., Бухгольц CJ (сентябрь 2017 г.). «Клиническая разработка CAR Т-клеток: проблемы и возможности в реализации инновационных концепций лечения». ЭМБО Молекулярная медицина . 9 (9): 1183–1197. дои : 10.15252/emmm.201607485. ПМК 5582407 . ПМИД  28765140. 
  5. ^ Тан XJ, Сунь XY, Хуан К.М., Чжан Л., Ян З.С., Цзоу Д.Д. и др. (декабрь 2015 г.). «Терапевтический потенциал экзосом, полученных из CAR-T-клеток: бесклеточный метод таргетной терапии рака». Онкотаргет . 6 (42): 44179–44190. doi : 10.18632/oncotarget.6175. ПМЦ 4792550 . ПМИД  26496034. 
  6. ^ Чжан Х, Чжао П, Хуан Х (декабрь 2020 г.). «Разработка лучших химерных Т-клеток рецептора антигена». Экспериментальная гематология и онкология . 9 (1): 34. дои : 10.1186/s40164-020-00190-2 . ПМК 7709221 . ПМИД  33292660. 
  7. ^ Кувана Ю., Асакура Ю., Уцуномия Н., Наканиси М., Арата Ю., Ито С. и др. (декабрь 1987 г.). «Экспрессия химерного рецептора, состоящего из V-областей, происходящих из иммуноглобулина, и C-областей, происходящих из Т-клеточного рецептора». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 149 (3): 960–968. дои : 10.1016/0006-291x(87)90502-x. ПМИД  3122749.
  8. ^ Гросс Г, Горохов Г, Вакс Т, Эшхар З (февраль 1989 г.). «Получение эффекторных Т-клеток, экспрессирующих химерный Т-клеточный рецептор со специфичностью к типу антител». Процедура трансплантации . 21 (1 Пт 1): 127–130. ПМИД  2784887.
  9. ^ Розенбаум Л. (октябрь 2017 г.). «Трагедия, настойчивость и шанс - история CAR-T-терапии». Медицинский журнал Новой Англии . 377 (14): 1313–1315. дои : 10.1056/NEJMp1711886. PMID  28902570. S2CID  205114161.
  10. ^ Гросс Г, Вакс Т, Эшхар З (декабрь 1989 г.). «Экспрессия химерных молекул иммуноглобулина-Т-клеточного рецептора как функциональных рецепторов со специфичностью типа антител». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (24): 10024–10028. Бибкод : 1989PNAS...8610024G. дои : 10.1073/pnas.86.24.10024 . JSTOR  34790. PMC 298636 . ПМИД  2513569. 
  11. ^ Эшхар З., Бах Н., Фитцер-Аттас С.Дж., Гросс Г., Лустгартен Дж., Вакс Т., Шиндлер Д.Г. (1996). «Подход Т-тела: потенциал иммунотерапии рака». Семинары Спрингера по иммунопатологии . 18 (2): 199–209. дои : 10.1007/BF00820666. PMID  8908700. S2CID  19872173.
  12. ^ Ирвинг Б.А., Вайс А. (март 1991 г.). «Цитоплазматический домен дзета-цепи Т-клеточного рецептора достаточен для соединения с путями передачи сигнала, связанными с рецептором». Клетка . 64 (5): 891–901. дои : 10.1016/0092-8674(91)90314-о. PMID  1705867. S2CID  23466990.
  13. ^ аб Хеге К.М., Робертс М.Р. (декабрь 1996 г.). «Т-клеточная генная терапия». Современное мнение в области биотехнологии . 7 (6): 629–634. дои : 10.1016/s0958-1669(96)80074-7. ПМИД  8939644.
  14. ↑ Джун CH, Саделен М (июль 2018 г.). «Терапия химерных антигенных рецепторов». Медицинский журнал Новой Англии . 379 (1): 64–73. дои : 10.1056/NEJMra1706169. ПМЦ 7433347 . ПМИД  29972754. 
  15. ^ abc Брэндструп П., Левин Б.Л., Руэлла М. (февраль 2020 г.). «Долгий путь к первой одобренной FDA генной терапии: Т-клетки химерного антигенного рецептора, нацеленные на CD19». Цитотерапия . 22 (2): 57–69. doi :10.1016/j.jcyt.2019.12.004. ПМК 7036015 . ПМИД  32014447. 
  16. ^ Саделен М., Ривьер I, Брентженс Р. (январь 2003 г.). «Нацеливание на опухоли с помощью генетически улучшенных Т-лимфоцитов». Обзоры природы. Рак . 3 (1): 35–45. дои : 10.1038/nrc971. PMID  12509765. S2CID  33707802.
  17. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (01 марта 2022 г.). «Одобренные продукты клеточной и генной терапии». FDA .
  18. ^ Джин С, Ю Д, Хиллердал В, Валлгрен А, Карлссон-Парра А, Эссанд М (05 марта 2014 г.). «ДК, лицензированные аллогенными лимфоцитами, расширяют Т-клетки с улучшенной противоопухолевой активностью и устойчивостью к окислительному стрессу и иммуносупрессивным факторам». Молекулярная терапия: методы и клиническое развитие . 1 : 14001. дои : 10.1038/mtm.2014.1. ПМЦ 4362340 . ПМИД  26015949. 
  19. ^ abc Ли, Нан; Хо, Митчелл (2022). «Разработка глипикана-2, нацеленного на однодоменные антитела CAR T-клетки, против нейробластомы». Однодоменные антитела . Методы молекулярной биологии. Том. 2446. стр. 451–468. дои : 10.1007/978-1-0716-2075-5_23. ISBN 978-1-0716-2074-8. ISSN  1940-6029. PMID  35157288. S2CID  246813053.
  20. ^ аб Макита С., Ёсимура К., Тобинай К. (июнь 2017 г.). «Клиническая разработка Т-клеточной терапии химерным антигенным рецептором анти-CD19 при В-клеточной неходжкинской лимфоме». Раковая наука . 108 (6): 1109–1118. дои : 10.1111/cas.13239. ПМК 5480083 . ПМИД  28301076. 
  21. ^ Джин С, Фотаки Г, Рамачандран М, Нильссон Б, Эссанд М, Ю Д (июль 2016 г.). «Безопасная инженерия CAR Т-клеток для адоптивной клеточной терапии рака с использованием долгосрочного эписомального переноса генов». ЭМБО Молекулярная медицина . 8 (7): 702–711. дои : 10.15252/emmm.201505869. ПМЦ 4931286 . ПМИД  27189167. 
  22. ^ Дженсен Т.И., Аксельгаард Э., Бак Р.О. (июнь 2019 г.). «Терапевтическое редактирование генов при гематологических заболеваниях с помощью CRISPR/Cas9». Британский журнал гематологии . 185 (5): 821–835. дои : 10.1111/bjh.15851 . ПМИД  30864164.
  23. ^ Мурански П., Бони А., Вжесински С., Цитрин Д.Е., Розенберг С.А., Чайлдс Р., Рестифо НП (декабрь 2006 г.). «Увеличенная интенсивность лимфодеплеции и адоптивная иммунотерапия – как далеко мы можем зайти?». Природная клиническая практика. Онкология . 3 (12): 668–681. дои : 10.1038/ncponc0666. ПМК 1773008 . ПМИД  17139318. 
  24. ^ abcd Синь Ю Дж, Хаббард-Люси ВМ, Тан Дж (октябрь 2019 г.). «Глобальная разработка клеточной терапии рака». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 18 (11): 821–822. doi : 10.1038/d41573-019-00090-z. PMID  31673124. S2CID  190862546.
  25. ^ Брудно и Кочендерфер. Т-клеточная терапия химерными антигенными рецепторами при лимфоме. Обзоры природы Клиническая онкология . 2018. 15: 31-46.
  26. ^ Миккилинени и Кочендерфер. Т-клеточная терапия химерными антигенными рецепторами при множественной миеломе. Кровь . 2017. 130: 2594-602.
  27. ^ Алмосбак Х., Аарвак Т., Вемури MC (2016). «CAR T-клеточная терапия: меняет правила игры в лечении рака». Журнал иммунологических исследований . 2016 : 5474602. doi : 10.1155/2016/5474602 . ПМЦ 4889848 . ПМИД  27298832. 
  28. ^ Джейкобсон, Калифорния, Ритц Дж (ноябрь 2011 г.). «Время поставить CAR-T впереди лошади». Кровь . 118 (18): 4761–4762. дои : 10.1182/blood-2011-09-376137 . ПМИД  22053170.
  29. ^ Ли, Нэн; Спец, Мэдлин Р.; Ли, Дэн; Хо, Митчелл (июль 2021 г.). «Достижения в области иммунотерапевтических целей при лечении рака у детей: акцент на глипикане-2 и B7-H3». Фармакология и терапия . 223 : 107892. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.107892. ISSN  1879-016X. ПМК 8202769 . ПМИД  33992682. 
  30. ^ Аб Ли, Дэн; Линь, Шаоли; Хонг, Джессика; Хо, Митчелл (2022). «Иммунотерапия рака гепатобилиарной системы: новые цели и достижения в области трансляции». Достижения в области исследований рака . 156 : 415–449. дои : 10.1016/bs.acr.2022.01.013. ISBN 9780323983921. ISSN  2162-5557. PMID  35961708. S2CID  246978004.
  31. ^ Кочендерфер Дж.Н., Уилсон В.Х., Яник Дж.Е., Дадли М.Е., Стетлер-Стивенсон М., Фельдман С.А. и др. (ноябрь 2010 г.). «Эрадикация клеток B-линии и регрессия лимфомы у пациента, получавшего аутологичные Т-клетки, генетически модифицированные для распознавания CD19». Кровь . 116 (20): 4099–4102. дои : 10.1182/кровь-2010-04-281931 . ПМК 2993617 . ПМИД  20668228. 
  32. ^ Кочендерфер Дж.Н., Дадли М.Е., Кассим Ш., Сомервилл Р.П., Карпентер Р.О., Стетлер-Стивенсон М. и др. (февраль 2015 г.). «Рефрактерные к химиотерапии диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы и ленивые В-клеточные злокачественные новообразования можно эффективно лечить с помощью аутологичных Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор анти-CD19». Журнал клинической онкологии . 33 (6): 540–549. дои : 10.1200/JCO.2014.56.2025. ПМЦ 4322257 . ПМИД  25154820. 
  33. ^ abcd Шульц Л., Макколл С. (февраль 2019 г.). «Продвижение трансляции CAR Т-клеток». Наука трансляционной медицины . 11 (481): eaaw2127. doi : 10.1126/scitranslmed.aaw2127 . ПМИД  30814337.
  34. ^ Лим, Вашингтон, июнь, CH (февраль 2017 г.). «Принципы создания иммунных клеток для лечения рака». Клетка . 168 (4): 724–740. дои : 10.1016/j.cell.2017.01.016. ПМЦ 5553442 . ПМИД  28187291. 
  35. ^ abcd Ли Д., Ли Н., Чжан Ю.Ф., Фу Х., Фэн М., Шнайдер Д. и др. (июнь 2020 г.). «Постоянные полифункциональные Т-клетки химерного антигенного рецептора, нацеленные на глипикан 3, устраняют ортотопическую гепатоцеллюлярную карциному у мышей». Гастроэнтерология . 158 (8): 2250–2265.e20. doi :10.1053/j.gastro.2020.02.011. ПМЦ 7282931 . ПМИД  32060001. 
  36. ^ Ли, Нэн; Фу, Хайин; Хьюитт, Стивен М.; Димитров, Димитер С.; Хо, Митчелл (8 августа 2017 г.). «Терапевтическое воздействие на глипикан-2 через химерные антигенные рецепторы и иммунотоксины на основе однодоменных антител при нейробластоме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623–E6631. Бибкод : 2017PNAS..114E6623L. дои : 10.1073/pnas.1706055114 . ISSN  1091-6490. ПМК 5559039 . ПМИД  28739923. 
  37. ^ Аб Ли, Нан; Торрес, Мэдлин Б.; Спец, Мэдлин Р.; Ван, Жуйсюэ; Пэн, Луи; Тиан, Мэйцзе; Дауэр, Кристофер М.; Нгуен, Роза; Сунь, Мин; Тай, Чин-Сянь; де Валь, Наталья; Качау, Рауль; У, Сяолинь; Хьюитт, Стивен М.; Каплан, Розандра Н. (15 июня 2021 г.). «CAR Т-клетки, нацеленные на опухолеассоциированные экзоны глипикана 2, регрессируют нейробластому у мышей». Отчеты по ячейкам. Лекарство . 2 (6): 100297. doi :10.1016/j.xcrm.2021.100297. ISSN  2666-3791. ПМЦ 8233664 . ПМИД  34195677. 
  38. ^ Сакагути С., Ямагути Т., Номура Т., Оно М. (май 2008 г.). «Регуляторные Т-клетки и иммунная толерантность». Клетка . 133 (5): 775–787. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . PMID  18510923. S2CID  2315895.
  39. ^ Чжан Ц, Лу В, Лян CL, Чэнь Ю, Лю Х, Цю Ф, Дай Z (2018). «Химерный антигенный рецептор (CAR) Treg: многообещающий подход к индуцированию иммунологической толерантности». Границы в иммунологии . 9 : 2359. дои : 10.3389/fimmu.2018.02359 . ПМК 6194362 . ПМИД  30369931. 
  40. ^ Мугиакакос Д., Кренке Г., Фёлкль С., Кречманн С., Айгнер М., Харбутли С. и др. (август 2021 г.). «CD19-нацеленные CAR Т-клетки при рефрактерной системной красной волчанке». Медицинский журнал Новой Англии . 385 (6): 567–569. дои : 10.1056/NEJMc2107725 . PMID  34347960. S2CID  236927691.
  41. ^ ab «Новартис получает первое в истории одобрение FDA на CAR-T-клеточную терапию Kymriah (TM) (CTL019) для детей и молодых людей с B-клеточным ОЛЛ, который является рефрактерным или имел рецидив как минимум дважды». www.novartis.com . 2017-08-30.
  42. ^ abc «Новартис получает одобрение Европейской комиссии на свою CAR-T-клеточную терапию, Kymriah® (тисагенлеклейцел)» . www.novartis.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  43. ^ abc «Новартис получает разрешение на продажу Кимрии в Японии за 306 000 долларов» . www.reuters.com . 15 мая 2019 г.
  44. ^ "КИМРИА (тисагенлеклейцел)" . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 05.04.2019.
  45. ^ «FDA одобряет терапию CAR-T-клетками Novartis Kymriah® для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой» . Новартис . Проверено 5 июня 2022 г.
  46. ^ «Новартис Кимрия® получает одобрение ЕС в качестве первой терапии CAR-T-клетками для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой» . www.novartis.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  47. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (18 октября 2017 г.). «FDA одобряет терапию CAR-T-клетками для лечения взрослых с определенными типами крупноклеточной B-клеточной лимфомы». FDA .
  48. ^ ab «Дакарта® (аксикабтаген цилолеуцел) получает европейское разрешение на продажу для лечения рецидивирующего или рефрактерного DLBCL и PMBCL после двух или более линий системной терапии». www.gilead.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  49. ^ abcd «Совместное предприятие Kite - Fosun Kite - получает первое одобрение CAR T-клеточной терапии в Китае» . www.gilead.com . Проверено 13 ноября 2023 г.
  50. ^ abcd «Дакарта® теперь одобрена в Японии для первичного лечения рецидивирующей/рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомы» . www.gilead.com . 22 декабря 2022 г.
  51. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (28 мая 2020 г.). «ЙЕСКАРТА (аксикабтаген цилолеуцел)». FDA .
  52. ^ «CAR T-клеточная терапия Yescarta® от Kite's впервые в Европе получила положительное заключение CHMP для использования во второй линии при диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме и B-клеточной лимфоме высокой степени злокачественности» . www.gilead.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  53. ^ «FDA США одобряет Yescarta® для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы после двух или более линий системной терапии» . www.gilead.com . Проверено 15 марта 2021 г.
  54. ^ «CAR T-клеточная терапия Yescarta® компании Kite получила европейское разрешение на продажу для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы» . www.gilead.com . Проверено 18 ноября 2023 г.
  55. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (04 марта 2021 г.). «ТЕКАРТУС (брексукабтаген автолейцел)». FDA .
  56. ^ abc Европейское агентство лекарственных средств (30 января 2023 г.). «ТЕКАРТУС (брексукабтаген автолейцел)». ЭМА .
  57. ^ ab Центр оценки и исследований биологических препаратов (04 марта 2021 г.). «ТЕКАРТУС (брексукабтаген автолейцел)». FDA .
  58. ^ «Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило Breyanzi от Bristol Myers Squibb (лизокабтаген маралеуцел), новую CAR-T-клеточную терапию для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной B-клеточной лимфомой» . news.bms.com . Проверено 21 ноября 2023 г.
  59. ^ ab Европейское агентство лекарственных средств (10 ноября 2023 г.). «Бреянзи». ЭМА .
  60. ^ ab «Т-клеточная терапия CAR Breyanzi® одобрена в качестве терапии второй линии рецидивирующей или рефрактерной крупной B-клеточной лимфомы» . new.bms.com .
  61. ^ Центр оценки и исследований биологических препаратов (24 июня 2022 г.). «FDA DISCO Burst Edition: одобрение FDA Бреянзи (лизокабтаген маралеуцел) для лечения второй линии крупноклеточной В-клеточной лимфомы». FDA .
  62. ^ ab Центр оценки и исследований биологических препаратов (27 марта 2021 г.). «ABECMA (идекабтаген виклеуцел)». FDA .
  63. ^ ab Европейское агентство лекарственных средств (27 июля 2023 г.). «Абекма». ЭМА .
  64. ^ ab Центр оценки и исследований биологических препаратов (21 марта 2022 г.). «ЦАРВЫКТИ». FDA .
  65. ^ ab Европейское агентство лекарственных средств (27 июля 2023 г.). «Царвыкти». ЭМА .
  66. ^ abcd Бонифант CL, Джексон HJ, Брентдженс Р.Дж., Карран К.Дж. (2016). «Токсичность и лечение CAR Т-клеточной терапии». Молекулярная терапия: онколитики . 3 : 16011. дои : 10.1038/mto.2016.11. ПМК 5008265 . ПМИД  27626062. 
  67. ^ Bupha-Intr O, Haeusler G, Chee L, Thursky K, Славин M, Teh B (июнь 2021 г.). «CAR-T-клеточная терапия и инфекция: обзор». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 19 (6): 749–758. дои : 10.1080/14787210.2021.1855143. PMID  33249873. S2CID  227235627.
  68. ^ Бреслин С. (февраль 2007 г.). «Синдром высвобождения цитокинов: обзор и последствия для ухода за больными». Клинический журнал сестринского дела в онкологии . 11 (1 приложение): 37–42. дои :10.1188/07.CJON.S1.37-42. PMID  17471824. S2CID  35773028.
  69. ^ Ли Д.В., Гарднер Р., Портер Д.Л., Луис К.У., Ахмед Н., Дженсен М. и др. (июль 2014 г.). «Современные концепции диагностики и лечения синдрома высвобождения цитокинов». Кровь . 124 (2): 188–195. doi : 10.1182/blood-2014-05-552729. ПМК 4093680 . ПМИД  24876563. 
  70. ^ Берг П., Шенефельд С., Руперт-Зейпп Г., Фанк М.Б. (29 ноября 2022 г.). «Регулирующие меры по повышению безопасности лечения CAR-T-клетками». Трансфузиология и гемотерапия . 50 (3): 218–225. дои : 10.1159/000526786 . ISSN  1660-3796. ПМЦ 10331154 . ПМИД  37435000. 
  71. ^ Гарднер Р.А., Чеппи Ф., Риверс Дж., Аннесли С., Саммерс С., Тарасевичуте А. и др. (декабрь 2019 г.). «Превентивное смягчение синдрома высвобождения цитокинов CD19 CAR Т-клетками без снижения противолейкемической эффективности». Кровь . 134 (24): 2149–2158. дои : 10.1182/blood.2019001463. ПМК 6908832 . ПМИД  31697826. 
  72. ^ Брудно Дж. Н., Кочендерфер Дж. Н. (июнь 2016 г.). «Токсичность Т-клеток химерного антигенного рецептора: распознавание и управление». Кровь . 127 (26): 3321–3330. doi : 10.1182/blood-2016-04-703751. ПМЦ 4929924 . ПМИД  27207799. 
  73. ^ «Исследование по оценке эффективности и безопасности JCAR015 при остром B-клеточном лимфобластном лейкозе у взрослых (B-ALL)» . ClinicalTrials.gov . Проверено 21 февраля 2018 г.
  74. ^ Черепаха CJ, Ханафи Л.А., Бергер С., Гули Т.А., Чериан С., Худечек М. и др. (июнь 2016 г.). «CD19 CAR-T-клетки определенного состава CD4 +: CD8 + у взрослых пациентов с B-клетками ALL». Журнал клинических исследований . 126 (6): 2123–2138. дои : 10.1172/JCI85309. ПМЦ 4887159 . ПМИД  27111235. 
  75. ↑ Гаст, Джулиана (5 октября 2023 г.). «Паркинсонизм, связанный с лечением Т-клетками BCMA-CAR». Кровь . 142 (14): 1181–1183. дои : 10.1182/blood.2023021860. ПМИД  37796518 . Проверено 4 апреля 2024 г.
  76. ^ abcdefg Чандран СС, Клебанофф, Калифорния (июль 2019 г.). «Иммунотерапия рака на основе Т-клеточных рецепторов: новая эффективность и пути устойчивости». Иммунологические обзоры . 290 (1): 127–147. дои : 10.1111/imr.12772 . ПМК 7027847 . ПМИД  31355495.  Материал был скопирован из этого источника, который доступен по международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0.
  77. ^ abc Дотти Г., Готшалк С., Саволдо Б., Бреннер М.К. (январь 2014 г.). «Проектирование и разработка методов лечения с использованием Т-клеток, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы». Иммунологические обзоры . 257 (1): 107–126. дои : 10.1111/imr.12131. ПМЦ 3874724 . ПМИД  24329793. 
  78. ^ аб Чжан С, Лю Дж, Чжун Дж. Ф., Чжан X (24 июня 2017 г.). «Инженерия CAR-T-клеток». Биомаркерное исследование . 5:22 . doi : 10.1186/s40364-017-0102-y . ПМК 5482931 . ПМИД  28652918. 
  79. ^ Бальдо Б.А. (май 2015 г.). «Химерные слитые белки, используемые для терапии: показания, механизмы и безопасность». Безопасность лекарств . 38 (5): 455–479. дои : 10.1007/s40264-015-0285-9. PMID  25832756. S2CID  23852865.
  80. ^ Ли Н, Фу Х, Хьюитт С.М., Димитров Д.С., Хо М (август 2017 г.). «Терапевтическое воздействие на глипикан-2 через химерные антигенные рецепторы и иммунотоксины на основе однодоменных антител при нейробластоме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): E6623–E6631. Бибкод : 2017PNAS..114E6623L. дои : 10.1073/pnas.1706055114 . ПМЦ 5559039 . ПМИД  28739923. 
  81. ^ abc Ли, Нан; Куан, Алекс; Ли, Дэн; Пан, Цзяцзя; Рен, Хуа; Хельцель, Жерар; де Валь, Наталья; Эшворт, Дана; Ни, Вейминг; Чжоу, Цзин; Маккей, Шон; Хьюитт, Стивен М.; Качау, Рауль; Хо, Митчелл (8 апреля 2023 г.). «Шарнир IgG4 с трансмембранным доменом CD28 улучшает CAR T-клетки на основе VHH, нацеленные на мембранно-дистальный эпитоп GPC1 при раке поджелудочной железы». Природные коммуникации . 14 (1): 1986. Бибкод : 2023NatCo..14.1986L. дои : 10.1038/s41467-023-37616-4. ISSN  2041-1723. ПМЦ 10082787 . ПМИД  37031249. 
  82. ^ abc Коллури, Аарти; Ли, Дэн; Ли, Нэн; Дуань, Чжицзянь; Робертс, Льюис Р.; Хо, Митчелл (1 февраля 2023 г.). «Т-клетки химерного антигенного рецептора человека на основе VH, нацеленные на глипикан 3, устраняют опухоли в доклинических моделях ГЦК». Гепатологические сообщения . 7 (2): e0022. дои : 10.1097/HC9.0000000000000022. ISSN  2471-254X. ПМЦ 9851680 . ПМИД  36691969. 
  83. ^ Ли, Дэн; английский, Хэцзяо; Хонг, Джессика; Лян, Тяньючжоу; Мерлино, Гленн; Дэй, Чи-Пин; Хо, Митчелл (17 марта 2022 г.). «Новая стратегия однодоменных CAR-T-клеток CAR-T, нацеленная на PD-L1 акулы, для лечения рака молочной железы и рака печени». Молекулярная терапия: онколитики . 24 : 849–863. дои : 10.1016/j.omto.2022.02.015. ISSN  2372-7705. ПМЦ 8917269 . ПМИД  35317524. 
  84. ^ Худечек М., Зоммермейер Д., Косасих П.Л., Сильва-Бенедикт А., Лю Л., Рейдер С. и др. (февраль 2015 г.). «Несигнальный внеклеточный спейсерный домен химерных антигенных рецепторов имеет решающее значение для противоопухолевой активности in vivo». Исследования в области иммунологии рака . 3 (2): 125–135. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-14-0127. ПМЦ 4692801 . ПМИД  25212991. 
  85. ^ Цинь Л., Лай Ю., Чжао Р., Вэй Икс, Венг Дж., Лай П. и др. (март 2017 г.). «Включение шарнирного домена улучшает экспансию Т-клеток химерного антигенного рецептора». Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 68. дои : 10.1186/s13045-017-0437-8 . ПМЦ 5347831 . ПМИД  28288656. 
  86. ^ Бриджман Дж.С., Хокинс Р.Э., Бэгли С., Блейлок М., Холланд М., Гилхэм Д.Э. (июнь 2010 г.). «Оптимальный антигенный ответ химерных антигенных рецепторов, несущих трансмембранный домен CD3zeta, зависит от включения рецептора в эндогенный комплекс TCR/CD3». Журнал иммунологии . 184 (12): 6938–6949. doi : 10.4049/jimmunol.0901766 . ПМИД  20483753.
  87. ^ Касуччи М, Бонданза А (2011). «Суицидная генная терапия для повышения безопасности Т-лимфоцитов, перенаправленных на химерные антигенные рецепторы». Журнал рака . 2 : 378–382. дои : 10.7150/jca.2.378. ПМК 3133962 . ПМИД  21750689. 
  88. ^ «Лекарство от рака? Как терапия CAR-T совершает революцию в онкологии» (пресс-релиз). лабиотех. 8 марта 2018 года . Проверено 19 апреля 2018 г.
  89. ^ Чой Дж. Х., Уильямс Дж. З., Лим Вашингтон (2020). «Инженерия Т-клеток для лечения рака: конвергенция иммуноонкологии и синтетической биологии». Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 121–139. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033657 .
  90. ^ Чо Дж.Х., Коллинз Дж.Дж., Вонг WW (май 2018 г.). «Универсальные химерные антигенные рецепторы для мультиплексного и логического контроля ответов Т-клеток». Клетка . 173 (6): 1426–1438.e11. doi :10.1016/j.cell.2018.03.038. ПМЦ 5984158 . ПМИД  29706540. 
  91. ^ Технология SMDC. Архивировано 27 марта 2016 г. в Wayback Machine ENDOCYTE.
  92. ^ «Эндоциты объявляют о многообещающих доклинических данных по применению технологии SMDC в терапии CAR Т-клетками в последнем реферате на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака (AACR) в 2016 году» (пресс-релиз). Эндоцит. 19 апреля 2016. Архивировано из оригинала 30 июля 2017 года . Проверено 20 декабря 2017 г.
  93. ^ Куэберува Г., Калаитсиду М., Чидл Э., Хокинс Р.Э., Гилхэм Д.Э. (март 2018 г.). «CD19 CAR T-клетки, экспрессирующие IL-12, уничтожают лимфому у полностью лимфореплетированных мышей посредством индукции иммунитета хозяина». Молекулярная терапия: онколитики . 8 : 41–51. дои : 10.1016/j.omto.2017.12.003. ПМК 5772011 . ПМИД  29367945. 
  94. ^ Хмелевский М, Абкен Х (2015). «ГРУЗОВИКИ: четвертое поколение АВТОМОБИЛЕЙ». Экспертное мнение о биологической терапии . 15 (8): 1145–1154. дои : 10.1517/14712598.2015.1046430. PMID  25985798. S2CID  42535203.
  95. ^ abc Чжан Э, Сюй Х (январь 2017 г.). «Новый взгляд на Т-клетки, созданные с помощью химерных антигенных рецепторов, для иммунотерапии рака». Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 1. дои : 10.1186/s13045-016-0379-6 . ПМК 5210295 . ПМИД  28049484. 
  96. ^ Бонини С., Феррари Г., Верзелетти С., Сервида П., Заппоне Э., Руджери Л. и др. (июнь 1997 г.). «Перенос гена HSV-TK в донорские лимфоциты для контроля аллогенного трансплантата против лейкоза». Наука . 276 (5319): 1719–1724. дои : 10.1126/science.276.5319.1719. ПМИД  9180086.
  97. ^ Кинтарелли С., Вера Дж. Ф., Саволдо Б., Джордано Аттианезе Г. М., Пуле М., Фостер А. Е. и др. (октябрь 2007 г.). «Совместная экспрессия генов цитокинов и суицидов для повышения активности и безопасности опухолеспецифичных цитотоксических Т-лимфоцитов». Кровь . 110 (8): 2793–2802. doi : 10.1182/blood-2007-02-072843. ПМК 2018664 . ПМИД  17638856. 
  98. ^ Ридделл С.Р., Эллиотт М., Левинсон Д.А., Гилберт М.Дж., Уилсон Л., Мэнли С.А. и др. (февраль 1996 г.). «Т-клеточное отторжение генно-модифицированных ВИЧ-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов». Природная медицина . 2 (2): 216–223. дои : 10.1038/nm0296-216. PMID  8574968. S2CID  35503876.
  99. ^ Махер Дж., Брентдженс Р.Дж., Гансет Дж., Ривьер И., Саделен М. (январь 2002 г.). «Цитотоксичность и пролиферация Т-лимфоцитов человека, управляемая одним химерным рецептором TCRzeta/CD28» . Природная биотехнология . 20 (1): 70–75. дои : 10.1038/nbt0102-70. PMID  11753365. S2CID  20302096.
  100. ^ Уилки С., ван Шалквик MC, Хоббс С., Дэвис Д.М., ван дер Стеген С.Дж., Перейра AC и др. (октябрь 2012 г.). «Двойное нацеливание на ErbB2 и MUC1 при раке молочной железы с использованием химерных антигенных рецепторов, созданных для обеспечения дополнительной передачи сигналов». Журнал клинической иммунологии . 32 (5): 1059–1070. дои : 10.1007/s10875-012-9689-9. PMID  22526592. S2CID  17660404.
  101. ^ Ву С.И., Ройбал К.Т., Пухнер Э.М., Онуффер Дж., Лим В.А. (октябрь 2015 г.). «Дистанционный контроль терапевтических Т-клеток через небольшой управляемый молекулой химерный рецептор». Наука . 350 (6258): ааб4077. Бибкод : 2015Sci...350.4077W. doi : 10.1126/science.aab4077. ПМЦ 4721629 . ПМИД  26405231. 
  102. ^ Франкель С.Р., Бауерле, Пенсильвания (июнь 2013 г.). «Нацеливание Т-клеток на опухолевые клетки с помощью биспецифических антител». Современное мнение в области химической биологии . 17 (3): 385–392. дои : 10.1016/j.cbpa.2013.03.029. ПМИД  23623807.
  103. ^ Сан Л.Л., Эллерман Д., Матье М., Христопулос М., Чен Х., Ли Ю. и др. (май 2015 г.). «Анти-CD20/CD3-Т-зависимое биспецифическое антитело для лечения В-клеточных злокачественных новообразований». Наука трансляционной медицины . 7 (287): 287ра70. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa4802. PMID  25972002. S2CID  24939667.
  104. ^ Ким CH, Axup JY, Лоусон BR, Юн Х, Тардиф В., Чой Ш. и др. (Октябрь 2013). «Биспецифический конъюгат малых молекул-антител, нацеленный на рак простаты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (44): 17796–17801. Бибкод : 2013PNAS..11017796K. дои : 10.1073/pnas.1316026110 . ПМЦ 3816437 . ПМИД  24127589. 
  105. ^ abc Лайман Г.Х., Нгуен А., Снайдер С., Гитлин М., Чунг К.К. (апрель 2020 г.). «Экономическая оценка Т-клеточной терапии химерным антигенным рецептором в зависимости от места оказания помощи пациентам с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой». Открытая сеть JAMA . 3 (4): e202072. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2020.2072. ПМЦ 7136832 . ПМИД  32250433. 
  106. ^ Смит, Тайрел Т.; Стефан, Сиркка Б.; Моффетт, Хауэлл Ф.; Макнайт, Лаура Э.; Цзи, Вэйхан; Рейман, Диана; Бонагофски, Эмми; Вольфарт, Мартин Э.; Пиллаи, Смита PS; Стефан, Матиас Т. (17 апреля 2017 г.). «Программирование in situ Т-клеток, специфичных для лейкемии, с использованием синтетических наноносителей ДНК». Природные нанотехнологии . 12 (8): 813–820. дои : 10.1038/nnano.2017.57. ISSN  1748-3387. ПМЦ 5646367 . ПМИД  28416815. 
  107. ^ Агарвал, Шивани; Вайднер, Татьяна; Тальхаймер, Фредерик Б.; Бухгольц, Кристиан Дж. (10 октября 2019 г.). «Сгенерированные in vivo CAR Т-клетки человека уничтожают опухолевые клетки». Онкоиммунология . 8 (12): e1671761. дои : 10.1080/2162402x.2019.1671761. ISSN  2162-402X. ПМЦ 6844313 . ПМИД  31741773. 
  108. ^ Агарвалла, Прита; Огуннаике, Эдикан А.; Ан, Сара; Фрелих, Кристен А.; Янссон, Антон; Лиглер, Фрэнсис С.; Дотти, Джанпьетро; Брудно, Евгений (24 марта 2022 г.). «Биоинструктивные имплантируемые каркасы для быстрого производства и высвобождения CAR-T-клеток in vivo». Природная биотехнология . 40 (8): 1250–1258. дои : 10.1038/s41587-022-01245-x. ISSN  1087-0156. ПМЦ 9376243 . ПМИД  35332339. 
  109. ^ Гассеми, Саба; Дургин, Джозеф С.; Нуньес-Крус, Селена; Патель, Джай; Леферович, Джон; Пинцоне, Марилия; Шен, Фэн; Камминс, Кэтрин Д.; Плеса, Габриэла; Канту, Вито Адриан; Редди, Шантан; Бушман, Фредерик Д.; Гилл, Саар И.; О'Доэрти, Уна; О'Коннор, Родди С. (февраль 2022 г.). «Быстрое производство неактивированных мощных CAR Т-клеток». Природная биомедицинская инженерия . 6 (2): 118–128. дои : 10.1038/s41551-021-00842-6. ISSN  2157-846X. ПМЦ 8860360 . ПМИД  35190680. 
  110. ^ Ледфорд, Хайди (20 декабря 2023 г.). «Борьбы с раком CAR-T-клетки можно создать внутри организма с помощью вирусной инъекции». Природа . 625 (7994): 225–226. дои : 10.1038/d41586-023-03969-5. ПМИД  38129613.
  111. ^ Чакраборти, Самик; Да, Хуан; Ван, Херуи; Сан, Митчелл; Чжан, Япин; Санг, Сюэю; Чжуан, Чжэнпин (23 октября 2023 г.). «Применение toll-подобных рецепторов (TLR) и их агонистов в противораковых вакцинах и иммунотерапии». Границы в иммунологии . 14 . дои : 10.3389/fimmu.2023.1227833 . ISSN  1664-3224. ПМЦ 10626551 . ПМИД  37936697. 
  112. ^ Миколич, Вероника; Пантович-Жалиг, Елица; Маленшек, Шпела; Север, Матяж; Лаинчек, Душко; Джерала, Роман (июнь 2024 г.). «Домен активации сигнализации Toll-подобного рецептора 4 способствует функции CAR Т-клеток против солидных опухолей». Молекулярная терапия: онкология . 32 (2): 200815. doi :10.1016/j.omton.2024.200815. ISSN  2950-3299. ПМЦ 11152746 . ПМИД  38840781. 
  113. ^ Чен, Сюэ; Чжан, Юньсяо; Фу, Яо (01 июня 2022 г.). «Критическая роль передачи сигналов, опосредованной Toll-подобными рецепторами, в иммунотерапии рака». Медицина в открытии лекарств . 14 : 100122. doi : 10.1016/j.medidd.2022.100122 . ISSN  2590-0986.
  114. ^ Ву, Линг; Бжостек, Джоанна; Шакти Вейл, Превита Доун; Вэй, Цяньру; Кох, Клара КТ; Онг, Джун Сюй Хуэй; У, Лян-Чжэ; Тан, Цзя Чи; Чуа, Йен Леонг; Да, Цзявэй; Сун, Юань; Тан, Вивиан Цзя И; Тан, Трисцилла YY; Лай, Джуньюн; МакЭри, Пол А. (21 февраля 2023 г.). «Активация CD28-CAR-T-клеток посредством передачи сигналов киназы FYN, а не LCK, повышает терапевтическую эффективность». Отчеты по ячейкам. Лекарство . 4 (2): 100917. doi :10.1016/j.xcrm.2023.100917. ISSN  2666-3791. ПМЦ 9975250 . ПМИД  36696897. 
  115. ^ Ван, Энсю; Ван, Лян-Чуань; Цай, Чинг-И; Бходж, Виджай; Гершенсон, Зак; Мун, Эдмунд; Ньюик, Кенг; Сунь, Цзин; Ло, Альберт; Барадет, Тимоти; Фельдман, Майкл Д.; Барретт, Дэвид; Пюре, Эллен; Альбельда, Стивен; Милон, Майкл К. (июль 2015 г.). «Создание мощной Т-клеточной иммунотерапии рака с использованием многоцепочечных химерных иммунорецепторов на основе DAP12». Исследования в области иммунологии рака . 3 (7): 815–826. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0054. ISSN  2326-6066. ПМЦ 4490943 . ПМИД  25941351. 
  116. ^ «Первое испытание на людях по оценке Т-клеточной терапии KIR-CAR при солидных опухолях MSLN +» . CGTlive™ . 2022-09-25 . Проверено 5 июня 2024 г.
  117. ^ «152. Химерный антигенный рецептор (CAR), основанный на киллерном иммуноглобулиноподобном рецепторе (KIR), вызывает сильную цитотоксическую активность в солидных опухолях». Молекулярная терапия . 22 : С57. Май 2014 г. doi : 10.1016/s1525-0016(16)35165-6 . ISSN  1525-0016.
  118. ^ Сюй, Цзюнь; Нуньес-Крус, Селена; Леферович, Джон М.; Гулендран, Гаятри; Чжан, Чун; Юсель, Нора Д.; Блэр, Меган С.; Стэнли, Уильям С.; Джонсон, Лаура А.; Сигел, Дон Л.; Милон, Майкл К. (22 марта 2024 г.). «Резюме 6332: Оценка взаимосвязи аффинности, функциональной авидности и активности in vivo в Т-клетках KIR-CAR». Исследования рака . 84 (6_Supplement): 6332. doi : 10.1158/1538-7445.AM2024-6332. ISSN  1538-7445.
  119. ^ Принцинг, Брук; Шрайнер, Патрик; Белл, Мэтью; Фань, Ипин; Кренчуте, Гидре; Готшальк, Стивен (05.11.2020). «Передача сигналов MyD88/CD40 сохраняет CAR Т-клетки в менее дифференцированном состоянии». JCI-инсайт . 5 (21): e136093, 136093. doi :10.1172/jci.insight.136093. ISSN  2379-3708. ПМК 7710311 . ПМИД  33148882. 
  120. ^ Коллинсон-Пауц, Мэтью Р.; Чанг, Вэй-Чун; Лу, Ан; Халил, Мариам; Крисостомо, Жаннетт В.; Линь, Пей-И; Махендравада, Аруна; Шиннерс, Николас П.; Брандт, Мэри Э.; Чжан, Мин; Дуонг, МайЛин; Бэйл, Дж. Анри; Славин, Кевин М.; Спенсер, Дэвид М.; Фостер, Аарон Э. (сентябрь 2019 г.). «Конститутивно активная костимуляция MyD88/CD40 усиливает экспансию и эффективность Т-клеток химерного антигенного рецептора, направленных на гематологические злокачественные новообразования». Лейкемия . 33 (9): 2195–2207. дои : 10.1038/s41375-019-0417-9. ISSN  1476-5551. ПМК 6756044 . ПМИД  30816327. 
  121. ^ «Записка о решении по Т-клеточной терапии рака химерным антигенным рецептором (CAR) (CAG-00451N)» . www.cms.gov . Проверено 22 марта 2021 г.
  122. ^ «CAR T-клеточная терапия: обновленная информация о покрытии и возмещении - Hematology.org» . www.hematology.org . Архивировано из оригинала 24 января 2022 г. Проверено 22 марта 2021 г.
  123. ^ Фиоренца С., Ричи Д.С., Рэмси С.Д., Черепаха CJ, Рот Дж.А. (сентябрь 2020 г.). «Ценность и доступность CAR Т-клеточной терапии в Соединенных Штатах». Трансплантация костного мозга . 55 (9): 1706–1715. дои : 10.1038/s41409-020-0956-8. PMID  32474570. S2CID  218987876.
  124. ↑ Эдер М (25 ноября 2021 г.). «В каких странах доступна CAR Т-клеточная терапия? | SingleUseSupport» . Проверено 13 мая 2022 г.
  125. ^ "Анвиза одобрена для лечения рака" . Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa (на бразильском португальском языке). 23 февраля 2022 г. Проверено 7 июня 2022 г.

Внешние ссылки