stringtranslate.com

Хлордиазепоксид

Хлордиазепоксид , торговое название которого среди прочих — Либриум , — седативный и снотворный препарат класса бензодиазепинов ; применяется для лечения тревожности , бессонницы и симптомов отмены алкоголя , бензодиазепинов и других препаратов.

Хлордиазепоксид имеет средний или длительный период полураспада , но его активный метаболит имеет очень длительный период полураспада. Препарат обладает амнестическим , противосудорожным , анксиолитическим , снотворным , седативным и релаксирующим скелетные мышцы свойствами. [4]

Хлордиазепоксид был запатентован в 1958 году и одобрен для медицинского применения в 1960 году. [5] Это был первый синтезированный бензодиазепин , а открытие хлордиазепоксида произошло по чистой случайности. [6] Хлордиазепоксид и другие бензодиазепины изначально были приняты с широким общественным одобрением, но затем последовало широкое общественное неодобрение и рекомендации по более строгим медицинским рекомендациям по его использованию. [7]

Медицинское применение

Хлордиазепоксид показан для краткосрочного (2–4 недели) лечения тревожности, которая является тяжелой и инвалидизирующей или подвергающей человека неприемлемому стрессу. Он также показан в качестве лечения для управления острым синдромом отмены алкоголя . [8]

Иногда его можно назначать для облегчения симптомов синдрома раздраженного кишечника в сочетании с клидиния бромидом в качестве фиксированной дозы препарата Либракс . [9]

Противопоказания

Следует избегать применения хлордиазепоксида лицам со следующими состояниями:

Хлордиазепоксид обычно считается неподходящим бензодиазепином для пожилых людей из-за его длительного периода полувыведения и риска накопления. [10] Бензодиазепины требуют особой осторожности при использовании у пожилых людей, беременных, детей, лиц с алкогольной или наркотической зависимостью и лиц с сопутствующими психическими расстройствами . [11]

Беременность

Исследования безопасности бензодиазепинов во время беременности ограничены, и рекомендуется, чтобы использование бензодиазепинов во время беременности основывалось на том, перевешивают ли преимущества риски. Если хлордиазепоксид используется во время беременности, риски можно снизить, используя самую низкую эффективную дозу и в течение как можно более короткого времени. Бензодиазепины, как правило, следует избегать в течение первого триместра беременности. Хлордиазепоксид и диазепам считаются одними из самых безопасных бензодиазепинов для использования во время беременности по сравнению с другими бензодиазепинами. Возможные побочные эффекты от использования бензодиазепинов во время беременности включают выкидыш , пороки развития , задержку внутриутробного развития , функциональные дефициты, канцерогенез и мутагенез . Также рекомендуется соблюдать осторожность во время грудного вскармливания, поскольку хлордиазепоксид попадает в грудное молоко. [12] [13]

Побочные эффекты

Седативные препараты и снотворные, включая хлордиазепоксид, были связаны с повышенным риском смерти. [14] Исследования имели много ограничений, таких как возможная тенденция к переоценке риска, возможное смешение показаний с другими факторами риска и путаница снотворных с препаратами, имеющими другие показания.

Распространенные побочные эффекты хлордиазепоксида включают: [15]

Хлордиазепоксид в лабораторных исследованиях на мышах ухудшает латентное обучение. Бензодиазепины ухудшают обучение и память посредством своего воздействия на бензодиазепиновые рецепторы, что вызывает дисфункцию в холинергической нейронной системе у мышей. [16] Позже было обнаружено, что ухудшение обучения было вызвано увеличением активности бензодиазепина/ ГАМК (и что бензодиазепины не были связаны с холинергической системой). [17] В тестах различных бензодиазепиновых соединений было обнаружено, что хлордиазепоксид вызывает наиболее глубокое снижение оборота 5HT ( серотонина ) у крыс. Серотонин тесно связан с регуляцией настроения и может быть одной из причин чувства депрессии у крыс, использующих хлордиазепоксид или другие бензодиазепины. [18]

В сентябре 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) потребовало обновить предупреждение для всех бензодиазепиновых препаратов, чтобы последовательно описать риски злоупотребления, неправильного использования, привыкания, физической зависимости и реакций отмены для всех препаратов этого класса. [19]

Толерантность и зависимость

толерантность

Хроническое использование бензодиазепинов, таких как хлордиазепоксид, приводит к развитию толерантности, с уменьшением количества участков связывания бензодиазепина в переднем мозге мышей. [20] Комитет по обзору лекарственных средств, который провел обширный обзор бензодиазепинов, включая хлордиазепоксид, обнаружил — и был согласен с Институтом медицины США и выводами исследования, проведенного Управлением по наркополитике Белого дома и Национальным институтом США по борьбе со злоупотреблением наркотиками — что было мало доказательств того, что долгосрочное использование бензодиазепинов было полезным при лечении бессонницы из-за развития толерантности. Бензодиазепины имели тенденцию терять свои свойства, способствующие сну, в течение 3–14 дней непрерывного использования, а при лечении тревожности комитет обнаружил, что было мало убедительных доказательств того, что бензодиазепины сохраняли эффективность при лечении тревожности после четырех месяцев непрерывного использования из-за развития толерантности. [21]

Зависимость

Хлордиазепоксид может вызывать физическую зависимость и то, что известно как синдром отмены бензодиазепинов . Отказ от хлордиазепоксида или других бензодиазепинов часто приводит к симптомам отмены, которые похожи на те, которые наблюдаются при приеме алкоголя и барбитуратов . Чем выше доза и чем дольше принимается препарат, тем выше риск возникновения неприятных симптомов отмены. Однако симптомы отмены могут возникать при стандартных дозировках, а также после кратковременного использования. Лечение бензодиазепинами следует прекратить как можно скорее с помощью медленного и постепенного режима снижения дозы. [22]

Хлордиазепоксид, принимаемый во время беременности, может вызвать послеродовой синдром отмены бензодиазепинов . [23]

Передозировка

У человека, употребившего избыточное количество хлордиазепоксида, могут проявиться некоторые из следующих симптомов:

Хлордиазепоксид обычно используется в контролируемых условиях для определенных синдромов и встречается гораздо реже по сравнению с новыми препаратами того же класса и, таким образом, вряд ли будет встречаться в клинических условиях неотложной помощи как отдельный препарат, вызывающий опасения по поводу жизни. Как и другие препараты этого класса, хлордиазепоксид наряду с бензодиазепинами в целом имеет пониженный потенциал вызывать опасные для жизни травмы - хотя это не исключает их общего обнаружения сопутствующих веществ с другими депрессантами, вызывающими злоупотребление, или их способности способствовать уже потенциально фатальному эпизоду угнетения дыхания, вызванного наркотиками. В случаях предполагаемой передозировки чаще всего показаны поддерживающая терапия и наблюдение, которые предоставляются постепенно в зависимости от тяжести и продолжительности симптомов. Флумазенил уникально подходит как «антидот», который специфически противодействует повреждающему воздействию на центральную нервную систему, вызванному механизмом действия бензодиазепинов - хотя обычно не показан в связи с тяжестью симптомов, когда существуют другие варианты лечения, и часто имеет многочисленные пагубные последствия, которые должны быть тщательно взвешены перед любым потенциальным введением. [24]

Фармакология

Хлордиазепоксид действует на аллостерические сайты бензодиазепинов , которые являются частью комплекса рецептора ГАМК А /ионного канала, и это приводит к увеличению связывания ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК А с рецептором ГАМК А , тем самым оказывая ингибирующее действие на центральную нервную систему и организм, аналогичное действию других бензодиазепинов . [25] Хлордиазепоксид является противосудорожным средством . [26]

Хлордиазепоксид преимущественно хранится в некоторых органах, включая сердце новорожденных. Абсорбция любым путем введения и риск накопления значительно выше у новорожденных. Рекомендуется отмена хлордиазепоксида во время беременности и грудного вскармливания, так как хлордиазепоксид быстро проникает через плаценту, а также выделяется с грудным молоком. [27] Хлордиазепоксид также снижает высвобождение пролактина у крыс. [28] Бензодиазепины действуют через микромолярные участки связывания бензодиазепинов как блокаторы каналов Ca2+ и значительно ингибируют деполяризационно-чувствительное поглощение кальция в препаратах нервных окончаний животных. [29] Хлордиазепоксид ингибирует высвобождение ацетилхолина в синаптосомах гиппокампа мышей in vivo. Это было обнаружено путем измерения натрий-зависимого высокоаффинного поглощения холина in vitro после предварительной обработки мышей in vivo хлордиазепоксидом. Это может играть роль в противосудорожных свойствах хлордиазепоксида. [30]

Фармакокинетика

Хлордиазепоксид — это бензодиазепиновый препарат длительного действия. Период полураспада хлордиазепоксида составляет от 5 до 30 часов, но у него есть активный метаболит бензодиазепина, нордиазепам , период полураспада которого составляет от 36 до 200 часов. [31] Период полураспада хлордиазепоксида значительно увеличивается у пожилых людей, что может привести к более длительному действию, а также к накоплению препарата при повторном приеме. Задержка выведения из организма активного метаболита с длительным периодом полураспада также происходит у лиц старше 60 лет, что еще больше продлевает действие препаратов с дополнительным накоплением после повторного приема. [32]

Несмотря на свое название, хлордиазепоксид не является эпоксидом .

История

Хлордиазепоксид (первоначально названный метаминодиазепоксидом ) был первым бензодиазепином, синтезированным в середине 1950-х годов. Синтез был получен в результате работы над классом красителей, хиназолин-3-оксидов. [33] Он был открыт случайно, когда в 1957 году тесты показали, что соединение обладает снотворным , анксиолитическим и миорелаксирующим эффектами. «История химического развития либриума и валиума была рассказана Штернбахом . Удачное стечение обстоятельств, связанное с изобретением этого класса соединений, соответствовало пробам и ошибкам фармакологов в открытии транквилизирующей активности бензодиазепинов. Открытие либриума в 1957 году во многом было обусловлено самоотверженной работой и наблюдательными способностями одаренного техника Берил Каппелл. Около семи лет она проводила скрининг соединений с помощью простых тестов на животных на миорелаксантную активность, используя мианезин в качестве стандарта, а затем мепробамат и хлорпромазин, когда они стали доступны. Все соединения, представленные химическим персоналом для исследования центральной нервной активности, были проверены. Именно эта серия тестов выбрала RO 5-0690 (либриум, хлордиазепоксид) как схожий, но более мощный, чем мепробамат». [34] Три года спустя хлордиазепоксид был продан как терапевтический бензодиазепиновый препарат под торговой маркой Librium. Вслед за хлордиазепоксидом в 1963 году на рынок вышел диазепам под торговой маркой «Валиум», а за ним в последующие годы и десятилетия последовало множество других бензодиазепиновых соединений. [35]

В 1959 году его использовали более 2000 врачей и более 20 000 пациентов. Он был описан как «химически и клинически отличный от любого из транквилизаторов, психических стимуляторов или других психотерапевтических препаратов, доступных в настоящее время». Во время исследований хлордиазепоксид вызывал мышечную релаксацию и успокаивающее действие на лабораторных животных, таких как мыши, крысы , кошки и собаки . Страх и агрессия устранялись в гораздо меньших дозах, чем те, которые необходимы для создания гипноза. Хлордиазепоксид похож на фенобарбитал по своим противосудорожным свойствам. Однако он не обладает снотворным действием барбитуратов . Испытания на животных проводились в Бостонском зоопарке и зоопарке Сан-Диего . Сорок два пациента, поступивших в больницу с острым и хроническим алкоголизмом, а также с различными психозами и неврозами, лечились хлордиазепоксидом. У большинства пациентов тревога , напряжение и двигательное возбуждение были «эффективно снижены». Наиболее позитивные результаты наблюдались среди пациентов с алкогольной зависимостью . Сообщалось, что язвы и дерматологические проблемы, оба из которых были связаны с эмоциональными факторами, были уменьшены хлордиазепоксидом. [36]

В 1963 году было одобрено использование диазепама (Valium), «упрощенной» версии хлордиазепоксида, в первую очередь для противодействия симптомам тревоги. Проблемы со сном лечились нитразепамом (Mogadon), который был представлен в 1972 году, темазепамом (Restoril), который был представлен в 1979 году, и флуразепамом (Dalmane), который был представлен в 1975 году. [37]

Использование в рекреационных целях

В 1963 году Карл Ф. Эссиг из Центра исследований наркомании Национального института психического здоровья заявил, что мепробамат , глютетимид , этинамат , этхлорвинол , метиприлон и хлордиазепоксид являются препаратами, полезность которых «вряд ли может быть подвергнута сомнению». Однако Эссиг обозначил эти «новые продукты» как «препараты наркомании», такие как барбитураты , чьи привыкательные качества были более широко известны. Он упомянул 90-дневное исследование хлордиазепоксида, в котором был сделан вывод о том, что уровень автомобильных аварий среди 68 пользователей был в 10 раз выше нормы. Ежедневная дозировка участников варьировалась от 5 до 100 миллиграммов. [38]

Хлордиазепоксид является препаратом, потенциально опасным для злоупотребления , и его часто обнаруживают в образцах мочи наркоманов, которым препарат не был назначен. [39]

Правовой статус

На международном уровне хлордиазепоксид входит в Список IV контролируемых веществ в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах . [40]

Токсичность

Животное

Лабораторные тесты, оценивающие токсичность хлордиазепоксида, нитразепама и диазепама на сперматозоидах мышей , показали, что хлордиазепоксид вызывает токсичность в сперме, включая аномалии, связанные как с формой, так и с размером головки сперматозоида. Однако нитразепам вызывал более серьезные аномалии, чем хлордиазепоксид. [41]

Доступность

Хлордиазепоксид доступен в различных лекарственных формах, отдельно или в сочетании с другими препаратами, по всему миру. В сочетании с клидиниумом как NORMAXIN-CC и в сочетании с дицикломином как NORMAXIN для лечения СРК, и с антидепрессантом амитриптилином как Limbitrol. [42]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Эдмундс М., Мэйхью М. (2013). Фармакология для первичного звена медицинской помощи (4-е изд.). Мосби. стр. 545. ISBN 9780323087902.
  2. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ Гринблатт DJ, Шейдер RI, Маклеод SM, Селлерс EM. Клиническая фармакокинетика хлордиазепоксида. Clin Pharmacokinet. 1978 сентябрь-октябрь;3(5):381-94. {{doi: 10.2165/00003088-197803050-00004. PMID: 359214. }}
  4. ^ Liljequist R, Palva E, Linnoila M (1979). «Влияние на обучение и память двухнедельного лечения хлордиазепоксид-лактамом, N-десметилдиазепамом, оксазепамом и метилоксазепамом, отдельно или в сочетании с алкоголем». Международная фармакопсихиатрия . 14 (4): 190–8. doi :10.1159/000468381. PMID  42628.
  5. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 535. ISBN 9783527607495.
  6. ^ Ban TA (2006). «Роль счастливой случайности в открытии лекарств». Dialogues in Clinical Neuroscience . 8 (3): 335–44. doi :10.31887/DCNS.2006.8.3/tban. PMC 3181823. PMID  17117615 . 
  7. ^ Маршалл КП, Георгиевскава З, Георгиевский И (июнь 2009 г.). «Социальные реакции на валиум и прозак: культурная задержка распространения и принятия лекарств». Исследования в области социальной и административной фармации . 5 (2): 94–107. doi :10.1016/j.sapharm.2008.06.005. PMID  19524858.
  8. ^ "Хлордиазепоксид 10 мг капсулы - Краткое описание характеристик продукта". UK Electronic Medicines Compendium. 19 декабря 2012 г. Архивировано из оригинала 23 апреля 2017 г. Получено 23 апреля 2017 г.
  9. ^ "Хлордиазепоксид". Информация о препаратах MedlinePlus. 15 февраля 2017 г.
  10. ^ Лю ГГ, Кристенсен ДБ (2002). «Продолжающаяся проблема ненадлежащего назначения лекарств пожилым людям: обновление доказательств». Журнал Американской фармацевтической ассоциации . 42 (6): 847–57. doi :10.1331/108658002762063682. PMID  12482007.
  11. ^ Отье Н., Балайсак Д., Сотеро М., Зангарелли А., Корти П., Сомоги А.А., Веннат Б., Льорка П.М., Эшалье А. (ноябрь 2009 г.). «Бензодиазепиновая зависимость: акцент на синдроме отмены». Анналы Фармасьютикс Франсез . 67 (6): 408–13. doi :10.1016/j.pharma.2009.07.001. ПМИД  19900604.
  12. ^ Iqbal MM, Aneja A, Fremont WP (май 2003 г.). «Влияние хлордиазепоксида (либриума) во время беременности и лактации». Connecticut Medicine . 67 (5): 259–62. PMID  12802839.
  13. ^ Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T (январь 2002 г.). «Влияние широко используемых бензодиазепинов на плод, новорожденного и грудного ребенка». Psychiatric Services . 53 (1): 39–49. doi :10.1176/appi.ps.53.1.39. PMID  11773648.
  14. ^ Крипке ДФ (февраль 2016 г.). «Риск смертности от снотворных: сильные и слабые стороны доказательств» (PDF) . Безопасность лекарств . 39 (2): 93–107. doi : 10.1007/s40264-015-0362-0 . PMID  26563222. S2CID  7946506.
  15. ^ drugs. "Советы пациентам с хлордиазепоксидом, включая побочные эффекты". drugs.com . Получено 7 апреля 2008 г.
  16. ^ Nabeshima T, Tohyama K, Ichihara K, Kameyama T (ноябрь 1990 г.). «Влияние бензодиазепинов на реакцию пассивного избегания и латентное обучение у мышей: связь с бензодиазепиновыми рецепторами и холинергической нейронной системой». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 255 (2): 789–94. PMID  2173758.
  17. ^ Макнамара РК, Скелтон RW (март 1992). «Оценка холинергического вклада в вызванные хлордиазепоксидом дефициты обучения месту в водном лабиринте Морриса». Фармакология, биохимия и поведение . 41 (3): 529–38. doi :10.1016/0091-3057(92)90368-p. PMID  1316618. S2CID  42752576.
  18. ^ Анткевич-Михалук Л., Грабовска М., Баран Л., Михалук Дж. (1975). «Влияние бензодиазепинов на оборот серотонина в церебральных структурах у нормальных и агрессивных крыс». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 23 (6): 763–7. PMID  1241268.
  19. ^ "FDA расширяет предупреждение в коробке, чтобы улучшить безопасное использование бензодиазепиновых препаратов". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 23 сентября 2020 г. Получено 23 сентября 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  20. ^ Crawley JN , Marangos PJ, Stivers J, Goodwin FK (январь 1982). «Хроническое введение клоназепама вызывает снижение чувствительности бензодиазепиновых рецепторов». Neuropharmacology . 21 (1): 85–9. doi :10.1016/0028-3908(82)90216-7. PMID  6278355. S2CID  24771398.
  21. ↑ Комитет по обзору лекарственных средств (март 1980 г.). «Систематический обзор бензодиазепинов. Руководство по составлению паспортов на диазепам, хлордиазепоксид, медазепам, клоразепат, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам, нитразепам и флуразепам». British Medical Journal . 280 (6218): 910–2. doi :10.1136/bmj.280.6218.910. PMC 1601049. PMID  7388368 . 
  22. ^ MacKinnon GL, Parker WA (1982). «Синдром отмены бензодиазепина: обзор литературы и оценка». Американский журнал злоупотреблений наркотиками и алкоголем . 9 (1): 19–33. doi :10.3109/00952998209002608. PMID  6133446.
  23. ^ Моретти М., Монтали С. (сентябрь 1982 г.). «[Дефекты плода, вызванные пассивным потреблением наркотиков]». La Pediatria Medica e Chirurgica . 4 (5): 481–90. PMID  6985425.
  24. ^ Kang M, Galuska MA, Ghassemzadeh S. Токсичность бензодиазепинов. [Обновлено 26 июня 2023 г.]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Январь. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482238/
  25. ^ Skerritt JH, Johnston GA (май 1983). «Усиление связывания ГАМК бензодиазепинами и родственными анксиолитиками». European Journal of Pharmacology . 89 (3–4): 193–8. doi :10.1016/0014-2999(83)90494-6. PMID  6135616.
  26. ^ Chweh AY, Swinyard EA, Wolf HH, Kupferberg HJ (февраль 1985). «Влияние агонистов ГАМК на нейротоксичность и противосудорожную активность бензодиазепинов». Life Sciences . 36 (8): 737–44. doi :10.1016/0024-3205(85)90193-6. PMID  2983169.
  27. ^ Олив Дж., Дре С. (январь 1977 г.). «[Фармакологические основы применения бензодиазепинов в перинатальной медицине]». Архивы Françaises de Pédiatrie . 34 (1): 74–89. ПМИД  851373.
  28. ^ Грандисон Л. (1982). «Подавление секреции пролактина бензодиазепинами in vivo». Нейроэндокринология . 34 (5): 369–73. doi :10.1159/000123330. PMID  6979001.
  29. ^ Taft WC, DeLorenzo RJ (май 1984). «Микромолярно-аффинные бензодиазепиновые рецепторы регулируют чувствительные к напряжению кальциевые каналы в препаратах нервных окончаний» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки (PDF). 81 (10): 3118–22. Bibcode :1984PNAS...81.3118T. doi : 10.1073/pnas.81.10.3118 . PMC 345232 . PMID  6328498. 
  30. ^ Miller JA, Richter JA (январь 1985). «Влияние противосудорожных препаратов in vivo на высокоаффинное поглощение холина in vitro в синаптосомах гиппокампа мышей». British Journal of Pharmacology . 84 (1): 19–25. doi :10.1111/j.1476-5381.1985.tb17368.x. PMC 1987204 . PMID  3978310. 
  31. ^ Ashton CH. (Апрель 2007). "Таблица эквивалентности бензодиазепинов". Архивировано из оригинала 28 сентября 2007 г. Получено 23 сентября 2007 г.
  32. ^ Возе С (ноябрь 1981 г.). «[Фармакокинетика бензодиазепинов в пожилом возрасте]». Schweizerische Medizinische Wochenschrift . 111 (47): 1789–93. ПМИД  6118950.
  33. ^ Sternbach LH (июнь 1972). «Открытие либриума». Агенты и действия . 2 (4): 193–6. doi :10.1007/BF01965860. PMID  4557348. S2CID  26923026.
  34. ^ "Фармакологические и клинические исследования валиума: нового психотерапевтического средства класса бензодиазепинов" (PDF) . 1980-11-24 . Получено 2019-05-23 .
  35. ^ Cooper JR, Bloom FE, Roth RH (15 января 1996 г.). Полная история бензодиазепинов (седьмое издание). США: Oxford University Press. ISBN 0-19-510399-8. Архивировано из оригинала 2008-03-15 . Получено 7 апреля 2008 .
  36. ↑ The New York Times (28 февраля 1960 г.). «Помощь при психических заболеваниях (Сообщения об испытаниях синтетических наркотиков говорят о положительных результатах)». The New York Times . США. стр. E9.
  37. ^ Sternbach LH (июнь 1972). «Открытие либриума». Агенты и действия . 2 (4): 193–6. doi :10.1007/BF01965860. PMID  4557348. S2CID  26923026.
  38. ↑ The New York Times (30 декабря 1963 г.). «Предупреждение о транквилизаторах». The New York Times . США. стр. 23.
  39. ^ Garretty DJ, Wolff K, Hay AW, Raistrick D (январь 1997). «Злоупотребление бензодиазепинами наркоманами». Annals of Clinical Biochemistry . 34 (Pt 1): 68–73. doi : 10.1177/000456329703400110 . PMID  9022890. S2CID  42665843.
  40. ^ Психотропные вещества . Нью-Йорк: Международный комитет ООН по контролю над наркотиками. 2016. С. 27. ISBN 978-92-1-048165-6.
  41. ^ Kar RN, Das RK (1983). «Индукция аномалий головки сперматозоида у мышей тремя транквилизаторами». Cytobios . 36 (141): 45–51. PMID  6132780.
  42. ^ Drugs.com Drugs.com: Международная доступность хлордиазепоксида Страница просмотрена 24 апреля 2015 г.

Внешние ссылки