Тазаротен , продаваемый под торговой маркой Tazorac , среди прочего, является рецептурным местным ретиноидом третьего поколения . [2] [3] Он в основном используется для лечения бляшечного псориаза и угревой сыпи . [4] Тазаротен также используется в качестве терапевтического средства для фотостареющей и фотоповрежденной кожи. [4] Он является членом ацетиленового класса ретиноидов. [4]
Тазаротен был одобрен для медицинского применения в 1997 году [5] и доступен в качестве дженерика . [6] [7]
Тазаротен чаще всего используется местно для лечения угревой сыпи и псориаза . [4] Как и другие местные ретиноиды , такие как третиноин и адапален , тазаротен можно комбинировать с бензоилпероксидом или пероральным антибиотиком, таким как клиндамицин или дапсон , для лечения угревой сыпи. [8] Это приводит к повышению эффективности по сравнению с монотерапией тазаротеном . [8] При псориазе комбинированная терапия тазаротеном и кортикостероидом средней или высокой активности более эффективна, чем любое из этих средств по отдельности. [9]
Тазаротен также может использоваться для лечения фотоповрежденной кожи. Он может уменьшить клинические и гистологические признаки фотоповрежденной кожи. [10] Терапия более эффективна при использовании с ежедневным нанесением солнцезащитного крема . [11]
До 2015 года тазаротен считался препаратом категории X (то есть его применение противопоказано во время беременности) в соответствии с рекомендациями Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), несмотря на демонстрацию схожих уровней ретиноидов в плазме с адапаленом и третиноином, которые были классифицированы как препараты категории C. [12] В соответствии с обновленными Правилами маркировки препаратов по беременности и кормлению грудью FDA, которые устранили буквенные категории беременности и вступили в силу в 2015 году, тазаротен был определен как противопоказанный во время беременности. [12] Из-за отсутствия данных об исходах беременности для препарата, определение было основано на тератогенных эффектах, наблюдаемых в исследованиях на крысах и кроликах. [5] [12]
Тазаротен противопоказан к применению у беременных или подозреваемых в беременности. Тазаротен является известным тератогеном. [4]
Побочные эффекты тазаротена включают раздражение кожи, такое как покраснение, зуд и жжение. У пациентов с псориазом эти побочные эффекты могут быть смягчены комбинированным лечением либо мометазона фуроатом , либо флуоцинонидом . [9] Эти эффекты, как правило, бывают легкими или умеренными и усиливаются по мере увеличения концентрации тазаротена. [13]
Тазаротен селективен для двух типов рецепторов ретиноевой кислоты, RAR-γ и RAR-β . [14] Как и все ретиноиды , он влияет на способность кератиноцитов в эпидермисе пролиферировать и дифференцироваться . [14] Он делает это путем повышения экспрессии филаггрина и снижения экспрессии трансглутаминазы кератиноцитов , орнитиндекарбоксилазы , инволюкрина , рецептора эпидермального фактора роста и различных кератинов . [15]
Более 99% тазаротеновой кислоты, активного метаболита тазаротена, в крови связывается с белками плазмы (наиболее преобладающим из которых является альбумин ). [16] Объем распределения (VD ) для тазаротена составляет 26,1 л/кг, а VD для тазаротеновой кислоты составляет 1,97 л/кг. [16] Тазаротен выводится из организма через кал и мочу в равной степени, [9] и имеет период полувыведения от 16 [17] до 18 часов. [18]
Ацетиленовый ретиноидный пролекарство превращается в активный метаболит, тазаротеновую кислоту, с селективным сродством к рецепторам ретиноевой кислоты RARβ и RARγ.
Образование кольцевой системы включает в себя сначала алкилирование аниона из тиофенола диметилаллилбромидом ( 1 ) с получением тиоэфира ( 2 ). Циклизация Фриделя-Крафтса олефина с эквивалентом PPA затем дает тиопиран ( 3 ). Ацилирование ацетилхлоридом в присутствии хлорида алюминия дает метилкетон ( 4 ). Реакция енолята этого кетона с диэтилхлорфосфатом дает енолфосфат 5 в качестве временного промежуточного продукта. Это устраняет диэтилфосфит в присутствии избытка основания, давая соответствующий ацетилен 6. Анион из реакции ацетилена с основанием затем используется для вытеснения хлора из этил 6-хлорникотината ( 7 ). Эта реакция дает продукт связывания тазаротен ( 8 ).