stringtranslate.com

Гипотермическая терапия при неонатальной энцефалопатии

Умеренная общая гипотермия тела , вызванная охлаждением ребенка до 33-34°C в течение трех дней после рождения, в настоящее время является стандартизированным методом лечения умеренной и тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии у доношенных и почти доношенных новорожденных. [1] [2] Недавно было доказано, что это единственное медицинское вмешательство, которое уменьшает повреждение головного мозга , повышает шансы ребенка на выживание и снижает инвалидность.

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия имеет множество причин и по сути определяется как снижение поступления крови или кислорода в мозг ребенка до, во время или даже после рождения. Это основная причина смертности и инвалидности, встречающаяся примерно у 2–3 на 1000 рождений и вызывающая около 20% всех случаев церебрального паралича . Кокрейновский обзор 2013 года показал, что терапевтическая гипотермия полезна у доношенных детей с энцефалопатией. [3]

Медицинское использование

Расширенное наблюдение за участниками исследования

Были проведены исследования для определения последствий гипотермии за пределами раннего детства. Участники исследований CoolCap , NICHD и TOBY были включены в расширенные программы последующего наблюдения. Ни одна из этих программ не обладает достаточной мощностью, чтобы с уверенностью оценить долгосрочный эффект гипотермии, однако даже эти исследования с недостаточной статистикой дают важную информацию о том, сохраняется ли терапевтический эффект охлаждения в течение первых двух лет после рождения.

Наиболее значимым последующим исследованием, опубликованным на данный момент, является оценка участников исследования NICHD в возрасте 6–7 лет. [4] Из 208 участников исследования первичные данные о результатах были доступны для 190. Из 97 детей в группе гипотермии и 93 детей в контрольной группе смерть или показатель IQ ниже 70 наступили у 46 (47%) и 58 детей. (62%) соответственно ( P =0,06); смерть наступила у 27 (28%) и 41 (44%) (P=0,04); смерть или тяжелая инвалидность произошли у 38 (41%) и 53 (60%) (P=0,03). В исследовании CoolCap были собраны данные с использованием опросника WeeFim в возрасте 7–8 лет, но собрана информация только о 62 (32 охлажденных; 30 стандартном уходе) из 135 выживших детей, которые прошли оценку развития нервной системы в 18 месяцев. Статус инвалидности через 18 месяцев был тесно связан с рейтингами WeeFIM (P <0,001), что позволяет предположить, что терапевтический эффект сохранялся, но значимого эффекта от лечения не было (P = 0,83). [5]

Эти результаты не были вполне убедительными, поскольку в исследовании NICHD влияние, по-видимому, оказывалось на смертность, а не на неврологические функции, но они дали значительную уверенность в том, что терапевтические эффекты гипотермии после асфиксии при рождении сохраняются и в более позднем детстве, а также в детском возрасте, когда в исследовании Тоби последующее наблюдение было опубликовано в Медицинском журнале Новой Англии и подтвердило стойкость эффекта [6].

Текущее состояние доказательств

Гипотермическая нервная спасательная терапия представляет собой клинический метод лечения, основанный на фактических данных , который увеличивает шансы доношенного ребенка на выживание с тяжелыми травмами без повреждения головного мозга, обнаруживаемого в 18 месяцев, примерно на 50%, и этот эффект, по-видимому, сохраняется и в более позднем детстве.

В настоящее время данные относятся только к доношенным новорожденным, и все исследования лечения гипотермии на людях до сих пор ограничивались младенцами >36 недель из ожидаемых 40 недель беременности. Существует как больше потенциальных побочных эффектов у недоношенных детей с заболеваниями легких , так и более очевидная защита от гипотермии, когда активно развивается больший объем сложного мозга. В период от середины беременности до позднего срока мозг плода претерпевает все более сложный прогрессивный рост сначала среднего мозга, а затем развитие коры и «высших» центров. Влияние асфиксии плода на развивающийся мозг овец зависит от гестационного возраста, при этом у доношенных плодов наблюдается как меньшая толерантность к асфиксии, так и максимальное повреждение быстро расширяющейся коры головного мозга; в то время как плоды до последней трети развития испытывают более длительную толерантность к асфиксии с максимальным воздействием на растущий средний мозг. Модель асфиксии плода овцы также предполагает шестичасовую асфиксию после окна, при которой гипотермия принесет наибольшую пользу.

Поскольку предпосылки, касающиеся немедленной близости после родов, крайне малы, исследователям стало любопытно узнать об опыте родителей и о том, как улучшить уход за детьми в семьях. Из интервью, проведенных разными исследователями в разных странах, стало ясно, что родители хотят четкого общения с персоналом отделения интенсивной терапии, а также между персоналом отделения интенсивной терапии и акушерским персоналом. [7] Они также описали сильное желание прикасаться к своему ребенку и быть по-настоящему близкими к нему, а также активно участвовать в уходе за ним [8]

Еще многое остается неизвестным. Распознавание младенцев с незначительными внешними признаками асфиктического повреждения при рождении, у которых все еще развивается умеренная гипоксически-ишемическая энцефалопатия, может быть улучшено за счет поиска более надежных биомаркеров или физиологических тестов, точно предсказывающих риск прогрессирующего повреждения. Эти тесты также могут предотвратить необоснованное и дорогостоящее лечение многих младенцев. Долгосрочное наблюдение еще не продемонстрировало стойкой пользы, но имеющиеся данные вместе с исследованием визуализации, включенным в TOBY, также показали, что снижение повреждения тканей головного мозга у охлажденных младенцев обнадеживает. [9]

Простота, которая привлекала эмпириков к охлаждению много веков назад, теперь делает гипотермическое спасение нейронов с точным отбором пациентов потенциально преобразующей терапией для условий с ограниченными ресурсами, где асфиксия при рождении остается основной причиной смерти и инвалидности. По иронии судьбы, это возвращает проблему охлаждения младенцев в условиях, когда современные средства реанимации и интенсивной терапии недоступны. [10]

Механизмы действия

Большая часть того, что известно о механизмах гипотермической нейропротекции, получено в результате исследований на зрелых и взрослых моделях. Нижеследующее использует некоторые из этих данных, пытаясь сосредоточиться на незрелом мозге.

Гипоксия-ишемия

Церебральная гипоксия – ишемия приводит к снижению церебрального окислительного метаболизма , церебральному лактоацидозу и нарушению транспорта ионов через клеточные мембраны; при длительном применении происходит некротическая гибель клеток . [11] [12] Хотя после успешной реанимации происходит быстрое восстановление энергетического метаболизма головного мозга, через несколько часов за ним следует вторичное снижение уровня высокоэнергетических фосфатов в мозге, сопровождающееся повышением внутриклеточного pH , и характерными церебральными биохимическими нарушениями на этом этапе являются молочный алкалоз. [13] У новорожденных тяжесть этого вторичного нарушения церебрального метаболизма связана с аномальными последствиями развития нервной системы и замедлением роста головы. [14] [15]

Этому вторичному ухудшению способствуют несколько неблагоприятных биологических событий, в том числе: высвобождение возбуждающих аминокислот, которые активируют рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) и амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата (АМРА) на нейронах. 30,37) и олигодендроглиальных предшественников, накопление возбуждающих нейротрансмиттеров, генерация активных радикалов кислорода, внутриклеточное накопление кальция и митохондриальная дисфункция. [16] Хотя некротическая гибель клеток заметна в непосредственной и острой фазах тяжелых церебральных инсультов, преобладающим способом смерти во время отсроченной фазы повреждения, по-видимому, является апоптоз. [17] Для достижения положительного эффекта нейропротекторные механизмы должны взаимодействовать с этими механизмами.

Гипоксически-ишемическая травма головного мозга новорожденных отличается от травмы головного мозга взрослого человека по нескольким признакам: токсичность рецепторов NMDA значительно выше в незрелом мозге. [18] Механизмы апоптоза, включая активацию каспаз, транслокацию фактора, индуцирующего апоптоз, и высвобождение цитохрома-с, гораздо сильнее у незрелых особей, чем у взрослых. [19] [20] [21] Воспалительная активация отличается меньшим вкладом полиморфно-ядерных клеток [22] и более заметной ролью IL-18 [23] , тогда как IL-1 , который имеет решающее значение для мозга взрослых, [24] ] менее важно. [25] Антиоксидантная система недостаточно развита и имеет пониженную способность инактивировать перекись водорода . [26]

Действия переохлаждения

Легкая гипотермия помогает предотвратить нарушения церебрального метаболизма как во время, так и после церебральных инсультов. Гипотермия снижает скорость церебрального метаболизма глюкозы и кислорода и снижает потерю высокоэнергетических фосфатов во время гипоксии-ишемии [27] и во время вторичной энергетической недостаточности головного мозга [28] и уменьшает отсроченный церебральный лактоалкалоз. [29] Также предотвращается одновременное усиление цитотоксического отека и потеря активности коры головного мозга, сопровождающие вторичную энергетическую недостаточность. [30]

Гипотермия, по-видимому, имеет множественные эффекты на клеточном уровне после травмы головного мозга. Гипотермия уменьшает вазогенный отек, кровотечение и нейтрофильную инфильтрацию после травмы. [31] Высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров снижается, что ограничивает внутриклеточное накопление кальция. [32] [33] [34] Уменьшается выработка свободных радикалов, что защищает клетки и клеточные органеллы от окислительного повреждения во время реперфузии. [35] Кроме того, легкая гипотермия может снизить активацию цитокинового и коагуляционного каскадов за счет повышенной активации супрессорных сигнальных путей и ингибирования высвобождения фактора активации тромбоцитов. [36]

Многие из эффектов, вызванных легкой гипотермией, могут помочь уменьшить количество клеток, подвергающихся апоптозу. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что при легкой гипотермии уменьшается количество апоптотических нейронов, снижается активность каспаз и снижается транслокация цитохрома с, [37] [38] и может наблюдаться увеличение экспрессии антиапоптотического белка BCl-2. . [39]

История

Многие врачи на протяжении веков пытались реанимировать младенцев после рождения, изменяя температуру их тела, по сути стремясь оживить младенца, вызывая начало дыхания. [40] О защите мозга уделялось мало внимания, поскольку церебральная гипоксия во время рождения не была связана с более поздними неврологическими проблемами до Уильяма Джона Литтла в 1861 году, [41] и даже тогда это было спорным; Зигмунд Фрейд , например, как известно, не согласился с этим, и когда в 1950-х годах начались научные исследования неонатальной терапевтической гипотермии, такие исследователи, как Бьорн Вестин, все еще сообщали о своей работе с точки зрения реанимации, а не нейропротекции. [42] Такие исследователи, как Джеймс Миллер и Клемент Смит, проводили клинические наблюдения и тщательные физиологические эксперименты, [43] [44] [45] [46] , но, хотя некоторые младенцы добросовестно наблюдались, их в основном не интересовали долгосрочные неврологические проблемы. исход.

Однако к 1960-м годам врачи считали, что переохлаждения после родов следует избегать. Проблема младенцев, которые не могли дышать при рождении, была решена с изобретением искусственной вентиляции легких, поэтому никакая польза, которую охлаждение могло бы принести для реанимации, больше не требовалась, а влиятельное исследование показало, что содержание маленьких и недоношенных детей в тепле увеличивает выживаемость. [47] Эти результаты, а также данные наблюдений [48] и экспериментальных [49] сделали на протяжении десятилетий медицинским убеждением, что детям нельзя позволять простудиться.

Следовательно, в течение следующих двух десятилетий исследования неонатальной гипотермии в Европе и США были спорадическими и часто безуспешными. Интерес к охлаждению для защиты мозга начал проявляться, но современная нейробиология предоставила мало полезных концепций для руководства этими исследованиями, и прогресс был достигнут незначительным. [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] Хотя за «железным занавесом» в Советском Союзе охлаждение применялось эмпирически после асфиксии при рождении, [57] языковой барьер, политика «холодной войны» и Неспособность русских провести рандомизированные контролируемые исследования способствовала почти полному игнорированию этой работы на Западе. Действительно, группа российских неонатологов, которые описали гипотермическую нервную спасательную операцию во время посещения неонатального отделения в Бристоле, Великобритания, не вызвала особого интереса. [58]

Нейронное спасение

В конце 1980-х годов разработка нового набора концепций и проблем привела к переосмыслению. Новое поколение исследователей новорожденных оказалось под влиянием растущих доказательств того, что защита мозга от последствий кислородного голодания во время родов возможна. Эти исследователи знали, что охлаждение обеспечивает мощную внутриишемическую нейропротекцию во время кардиохирургических операций, но была разработана новая концепция гипотермического восстановления нейронов после инсульта . Этот сдвиг в мышлении стал возможен благодаря, по крайней мере, трем основным новым идеям, которые развивались одновременно: отсроченная постишемическая гибель клеток; эксайтотоксичность ; и апоптоз .

Замедленная гибель клеток

Первым сдвигом парадигмы, который особенно затронул исследователей новорожденных, стала идея о том, что если ребенка реанимировать после церебральной гипоксии-ишемии, пройдет период времени, прежде чем клетки мозга начнут умирать. Осмунд Рейнольдс из Университетского колледжа Лондона использовал недавно разработанный метод магнитно-резонансной спектроскопии (MRS), чтобы показать, что метаболизм мозга младенца является нормальным в течение нескольких часов после асфиксии при рождении и ухудшается только после определенной задержки. [59] Роберт Ваннуччи подтвердил эффект с помощью кропотливой биохимии, [60] и в невропатологических исследованиях также сообщалось об отсроченном повреждении. [61] [62]

Отсроченная травма головного мозга (названная Рейнольдсом «вторичной энергетической недостаточностью») была важнейшей новой идеей. Если бы клетки мозга какое-то время оставались нормальными и можно было бы разгадать механизм отсроченной смерти, это открыло бы возможность терапевтического вмешательства в ситуацию, которая раньше казалась невозможной. [63]

Эксайтотоксичность

Новая и трансформирующая концепция эксайтотоксичности возникла на основе плодотворных экспериментов Джона Олни [64] [65] и Брайана Мелдрама. [66] Они показали, что, по крайней мере, некоторая гибель нервных клеток, вызванная гипоксией-ишемией, опосредована избыточной продукцией возбуждающего нейромедиатора глутамата , и что фармакологическая блокада рецептора N-метил-D-аспартата может обеспечить хорошую защиту от гипоксической гипоксии. повреждать. Олни и Мелдрам изменили парадигму, позволив исследователям рассматривать гипоксически-ишемическое повреждение как излечимое заболевание.

Апоптоз

Однако до сих пор оставалось загадкой, как и почему клетки, вызванные гипоксией-ишемией, должны погибнуть через несколько часов или дней, особенно когда стало ясно, что уровни глутамата не особенно высоки во время вторичной энергетической недостаточности. Следующая критическая идея возникла с открытием запрограммированной гибели клеток — новой формы клеточного самоубийства. Первоначально наблюдаемый как патологическое проявление и названный апоптозом («опадание», как у листьев) в 1970-х годах, [67] Хорвиц, [68] Рафф [69] и Эван [70] обеспечили молекулярное понимание и показали, что апоптоз может быть вызвано клеточными повреждениями. Радикальная идея о том, что гипоксия-ишемия запускает программу клеточного самоубийства, которая могла бы объяснить загадочный феномен отсроченной гибели клеток, вскоре была подтверждена экспериментальными [71] [72] и человеческими данными [73] , и многие исследователи считают, что это помогает объяснить, почему происходит спасение нейронов. работает у новорожденных. Однако картина сложна: и апоптоз, и некроз присутствуют в разных пропорциях; [74] и, по-видимому, после инсульта наблюдается длительная нейродегенерация. [75] Исследования этой проблемы продолжаются.

Неонатальная нервная помощь

Эти идеи прошли через перинатальное исследовательское сообщество, породив новое убеждение в том, что спасение нейронов после родовой асфиксии возможно. Среди первых, кто предпринял попытку спасения нейронов новорожденных у животных, были Ингмар Кьельмер и Хенрик Хагберг в Гетеборге [76] [77] и Майкл Джонстон в Балтиморе. [78] Потенциал начал привлекать других неонатальных исследователей из различных областей, чтобы начать исследования нейропротекции, в том числе тех, кто сформировал неформальную исследовательскую группу по неонатальной гипотермии:

Питер Глюкман и Таня Ганн были эндокринологами из Оклендского университета, Новая Зеландия, и интересовались влиянием охлаждения на функцию щитовидной железы ; они впервые охладили плод овцы для эндокринных исследований в 1983 году. Денис Аззопарди, Джон Вятт и Дэвид Эдвардс , тогда молодые исследователи, работавшие на Рейнольдса, использовали сложный подход Рейнольдса MRS для воспроизведения вторичной энергетической недостаточности у новорожденных поросят [28] и неполовозрелых крыс ; [79] в лаборатории Глакмана Алистер Ганн и Крис Уильямс разработали простой и элегантный биофизический метод, использующий церебральный импеданс, позволяющий проделать по существу то же самое с эмбрионами овцы. [80] Марианна Торесен, которая работала над церебральной перфузией, была побуждена к размышлению о нейропротекции рассказами о детях, которые провалились под норвежский лед и страдали от длительного утопления в ледяной воде, но вышли на свет с сохраненными церебральными функциями.

Существовало множество потенциальных методов лечения, которые могли бы спасти нервы, и большинство этих работников не сразу перешли к гипотермии. Магний был привлекательным простым антагонистом рецепторов экситоксина , который защищал клетки в культуре: группа Рейнольдса безуспешно протестировала его на своей модели поросят. [81] Глакман и Ганн начали с безуспешного изучения флунаризина , ингибитора входа кальция. [82] Эдвардс выбрал ингибирование синтазы оксида азота , что также оказалось неудачным. [83] Глюкман добился успеха в своих новаторских исследованиях IGF-1 , но не смог сразу воплотить это в клиническую практику. [84]

Рекомендации

  1. ^ Аззопарди Д., Броклхерст П., Эдвардс Д., Холлидей Х., Левен М., Торесен М., Уайтлоу А. (апрель 2008 г.). «Исследование TOBY. Гипотермия всего тела для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии: рандомизированное контролируемое исследование». БМК Педиатрия . 8 (1): 17. дои : 10.1186/1471-2431-8-17 . ПМК  2409316 . ПМИД  18447921.
  2. ^ Шанкаран С., Лаптук А.Р., Эренкранц Р.А., Тайсон Дж.Э., Макдональд С.А., Донован Э.Ф. и др. (октябрь 2005 г.). «Гипотермия всего тела у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией». Медицинский журнал Новой Англии . 353 (15): 1574–1584. doi : 10.1056/nejmcps050929 . ПМИД  16221780.
  3. ^ Джейкобс С.Е., Берг М., Хант Р., Тарнов-Морди В.О., Индер Т.Е., Дэвис П.Г. (январь 2013 г.). «Охлаждение новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией». Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD003311. дои : 10.1002/14651858.CD003311.pub3. ПМЦ 7003568 . ПМИД  23440789. 
  4. ^ Шанкаран С., Паппас А., Макдональд С.А., Вор Б.Р., Хинц С.Р., Йолтон К. и др. (Юнис Кеннеди Шрайвер Сеть исследований новорожденных NICHD) (май 2012 г.). «Исходы детства после переохлаждения по поводу неонатальной энцефалопатии». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (22): 2085–2092. дои : 10.1056/NEJMoa1112066. ПМЦ 3459579 . ПМИД  22646631. 
  5. ^ Гийе Р., Эдвардс А.Д., Торесен М., Ферриеро Д.М., Глюкман П.Д., Уайтлоу А., Ганн А.Дж. (февраль 2012 г.). «Семи-восьмилетнее наблюдение за испытанием CoolCap по охлаждению головы при неонатальной энцефалопатии». Педиатрические исследования . 71 (2): 205–209. дои : 10.1038/pr.2011.30 . ПМИД  22258133.
  6. ^ Аззопарди Д., Стром Б., Марлоу Н., Броклхерст П., Дейерл А., Эддама О., Гудвин Дж., Холлидей Х.Л., Ющак Е., Капеллоу О., Левен М., Линселл Л., Омар О., Торесен М., Тусор Н., Уайтлоу А., Эдвардс. ОБЪЯВЛЕНИЕ; ТОБИ Исследовательская группа. Влияние гипотермии при перинатальной асфиксии на исходы у детей. N Engl J Med. 10 июля 2014 г.;371(2):140-9. doi: 10.1056/NEJMoa1315788. PMID: 25006720.
  7. ^ Крейг А.К., Гервин Р., Бейнтер Дж., Эванс С., Джеймс С. (июль 2018 г.). «Изучение ожиданий родителей в отношении неонатальной терапевтической гипотермии». Журнал перинатологии . 38 (7): 857–864. дои : 10.1038/s41372-018-0117-8. ПМК 6486821 . ПМИД  29740186. 
  8. ^ Бекке П., Хьельте Б., Хеллстрем Вестас Л., Агрен Дж., Тернстрем Бломквист Ю. (февраль 2021 г.). «Когда все, что мне хотелось, это держать своего ребенка на руках. Опыт родителей младенцев, получивших терапевтическую гипотермию». Акта Педиатрика . 110 (2): 480–486. дои : 10.1111/apa.15431 . PMID  32564441. S2CID  219974541.
  9. ^ Резерфорд М., Раменги Л.А., Эдвардс А.Д., Броклхерст П., Холлидей Х., Левен М. и др. (январь 2010 г.). «Оценка повреждения ткани головного мозга после умеренной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией: вложенное исследование рандомизированного контролируемого исследования». «Ланцет». Неврология . 9 (1): 39–45. дои : 10.1016/S1474-4422(09)70295-9. ПМК 2795146 . ПМИД  19896902. 
  10. ^ Робертсон, Нью-Джерси, Накакито М, Хагманн С, Коуэн Ф.М., Аколет Д., Ивата О. и др. (сентябрь 2008 г.). «Терапевтическая гипотермия при асфиксии при рождении в условиях ограниченных ресурсов: пилотное рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 372 (9641): 801–803. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61329-X . PMID  18774411. S2CID  5604408.
  11. ^ Сьешо Б.К., Кацура К., Кристиан Т. (январь 1995 г.). «Биохимические основы ишемического повреждения головного мозга». Журнал нейрохирургической анестезиологии . 7 (1): 47–52. дои : 10.1097/00008506-199501000-00009. PMID  7881240. S2CID  30811605.
  12. ^ Сиешо Б.К. (1981). «Повреждение клеток головного мозга: умозрительный синтез». Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 1 (2): 155–185. дои : 10.1038/jcbfm.1981.18 . ПМИД  6276420.
  13. ^ Тейлор Д.Л., Эдвардс А.Д., Мехмет Х. (январь 1999 г.). «Окислительный метаболизм, апоптоз и перинатальное повреждение головного мозга». Патология головного мозга . 9 (1): 93–117. doi :10.1111/j.1750-3639.1999.tb00213.x. ПМК 8098214 . PMID  9989454. S2CID  28853873. 
  14. ^ Рот С.К., Эдвардс А.Д., Кэди Э.Б., Дельпи Д.Т., Вятт Дж.С., Аззопарди Д. и др. (апрель 1992 г.). «Связь между церебральным окислительным метаболизмом после асфиксии при рождении, исходами развития нервной системы и ростом мозга через год». Медицина развития и детская неврология . 34 (4): 285–295. doi :10.1111/j.1469-8749.1992.tb11432.x. PMID  1572514. S2CID  6823414.
  15. ^ Робертсон, Нью-Джерси, Кокс И.Дж., Коуэн FM, Коунселл С.Дж., Аззопарди Д., Эдвардс А.Д. (сентябрь 1999 г.). «Церебральный внутриклеточный лактатный алкалоз, сохраняющийся через несколько месяцев после неонатальной энцефалопатии, измеренный с помощью магнитно-резонансной спектроскопии». Педиатрические исследования . 46 (3): 287–296. дои : 10.1203/00006450-199909000-00007 . ПМИД  10473043.
  16. ^ Сиешо Б.К., Элмер Э., Джанелидзе С., Кип М., Кристиан Т., Оуян Ю.Б., Учино Х (1999). «Роль и механизмы вторичной митохондриальной недостаточности». Текущий прогресс в понимании вторичного повреждения головного мозга в результате травмы и ишемии . Том. 73. стр. 7–13. дои : 10.1007/978-3-7091-6391-7_2. ISBN 978-3-7091-7312-1. ПМИД  10494335. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  17. ^ Нортингтон Ф.Дж., Ферриеро Д.М., Грэм Э.М., Трейстман Р.Дж., Мартин Л.Дж. (апрель 2001 г.). «Ранняя нейродегенерация после гипоксии-ишемии у новорожденных крыс представляет собой некроз, тогда как отсроченная смерть нейронов является апоптозом». Нейробиология болезней . 8 (2): 207–219. дои : 10.1006/nbdi.2000.0371. PMID  11300718. S2CID  22151962.
  18. ^ Макдональд JW, Джонстон MV (1990). «Физиологическая и патофизиологическая роль возбуждающих аминокислот в развитии центральной нервной системы». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 15 (1): 41–70. дои : 10.1016/0165-0173(90)90011-C. hdl : 2027.42/28778 . PMID  2163714. S2CID  16878464.
  19. ^ Ван X, Карлссон Y, Бассо Е, Чжу С, Руссе С.И., Расола А. и др. (февраль 2009 г.). «Сдвиг в развитии вклада циклофилина D в гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга». Журнал неврологии . 29 (8): 2588–2596. doi :10.1523/JNEUROSCI.5832-08.2009. ПМК 3049447 . ПМИД  19244535. 
  20. ^ Нортингтон Ф.Дж., Ферриеро Д.М., Флок Д.Л., Мартин Л.Дж. (март 2001 г.). «Замедленная нейродегенерация в таламусе новорожденных крыс после гипоксии-ишемии - апоптоз». Журнал неврологии . 21 (6): 1931–1938. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-06-01931.2001. ПМК 6762598 . ПМИД  11245678. 
  21. ^ Гилл Р., Сориано М., Бломгрен К., Хагберг Х., Вибрехт Р., Мисс MT и др. (апрель 2002 г.). «Роль активации каспазы-3 в нейродегенерации, вызванной церебральной ишемией, в мозге взрослого и новорожденного». Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 22 (4): 420–430. дои : 10.1097/00004647-200204000-00006 . ПМИД  11919513.
  22. ^ Бона Э., Андерссон А.Л., Бломгрен К., Гилланд Э., Пука-Сундвалл М., Густафсон К., Хагберг Х. (апрель 1999 г.). «Хемокины и воспалительный клеточный ответ на гипоксию-ишемию у неполовозрелых крыс». Педиатрические исследования . 45 (4 ч. 1): 500–509. дои : 10.1203/00006450-199904010-00008 . ПМИД  10203141.
  23. ^ Хедтьерн М., Леверин А.Л., Эрикссон К., Бломгрен К., Маллард С., Хагберг Х. (июль 2002 г.). «Участие интерлейкина-18 в гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга». Журнал неврологии . 22 (14): 5910–5919. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-14-05910.2002. ПМК 6757918 . ПМИД  12122053. 
  24. ↑ Бутен Х., ЛеФевр Р.А., Хорай Р., Асано М., Ивакура Ю., Ротвелл, Нью-Джерси (август 2001 г.). «Роль IL-1альфа и IL-1бета в ишемическом повреждении головного мозга». Журнал неврологии . 21 (15): 5528–5534. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-15-05528.2001. ПМК 6762680 . ПМИД  11466424. 
  25. ^ Хедтьерн М., Маллард С., Ивакура Ю., Хагберг Х. (2005). «Комбинированный дефицит IL-1beta18, но не IL-1alphabeta, снижает восприимчивость к гипоксии-ишемии в незрелом мозге». Развивающая нейронаука . 27 (2–4): 143–148. дои : 10.1159/000085986. PMID  16046848. S2CID  85288351.
  26. ^ Ферриеро DM (ноябрь 2004 г.). «Неонатальная черепно-мозговая травма». Медицинский журнал Новой Англии . 351 (19): 1985–1995. doi : 10.1056/NEJMra041996. ПМИД  15525724.
  27. ^ Эречинска М., Торесен М., Сильвер И.А. (май 2003 г.). «Влияние гипотермии на энергетический обмен в центральной нервной системе млекопитающих». Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 23 (5): 513–530. дои : 10.1097/01.WCB.0000066287.21705.21 . ПМИД  12771566.
  28. ^ аб Лорек А., Такей Ю., Кэди Э.Б., Вятт Дж.С., Пенрис Дж., Эдвардс А.Д. и др. (декабрь 1994 г.). «Отсроченная («вторичная») энергетическая недостаточность головного мозга после острой гипоксии-ишемии у новорожденного поросенка: непрерывные 48-часовые исследования методом магнитно-резонансной спектроскопии фосфора». Педиатрические исследования . 36 (6): 699–706. дои : 10.1203/00006450-199412000-00003 . ПМИД  7898977.
  29. ^ Эймесс П.Н., Пенрис Дж., Кэди Э.Б., Лорек А., Вилезинска М., Купер CE и др. (июнь 1997 г.). «Легкая гипотермия после тяжелой транзиторной гипоксии-ишемии уменьшает отсроченное повышение уровня церебрального лактата у новорожденного поросенка». Педиатрические исследования . 41 (6): 803–808. дои : 10.1203/00006450-199706000-00002 . PMID  9167192. S2CID  35788986.
  30. ^ Ганн А.Дж., Ганн Т.Р., Ганнинг М.И., Уильямс CE, Глюкман П.Д. (ноябрь 1998 г.). «Нейропротекция с длительным охлаждением головы начиналась до постишемических припадков у плода овцы». Педиатрия . 102 (5): 1098–1106. дои :10.1542/педс.102.5.1098. PMID  9794940. S2CID  45463848.
  31. ^ Смит С.Л., Холл ЭД (январь 1996 г.). «Легкая пред- и посттравматическая гипотермия ослабляет повреждение гематоэнцефалического барьера после контролируемого ударного повреждения коры головного мозга у крыс». Журнал нейротравмы . 13 (1): 1–9. дои : 10.1089/neu.1996.13.1. ПМИД  8714857.
  32. ^ Бусто Р., Глобус М.Ю., Дитрих В.Д., Мартинес Э., Вальдес И., Гинзберг, доктор медицины (июль 1989 г.). «Влияние легкой гипотермии на вызванное ишемией высвобождение нейротрансмиттеров и свободных жирных кислот в мозге крыс». Гладить . 20 (7): 904–910. дои : 10.1161/01.str.20.7.904 . ПМИД  2568705.
  33. ^ Торесен М., Сатас С., Пука-Сундвалл М., Уайтлоу А., Халлстрем А., Лёберг Э.М. и др. (октябрь 1997 г.). «Постгипоксическая гипотермия снижает цереброкортикальное выделение NO и эксайтотоксинов». НейроОтчёт . 8 (15): 3359–3362. дои : 10.1097/00001756-199710200-00033. PMID  9351672. S2CID  24761799.
  34. ^ Накашима К., Тодд М.М. (май 1996 г.). «Влияние гипотермии на скорость высвобождения возбуждающих аминокислот после ишемической деполяризации». Гладить . 27 (5): 913–918. дои :10.1161/01.стр.27.5.913. ПМИД  8623113.
  35. ^ Глобус М.Ю., Алонсо О., Дитрих В.Д., Бусто Р., Гинзберг, доктор медицины (октябрь 1995 г.). «Высвобождение глутамата и производство свободных радикалов после черепно-мозговой травмы: последствия посттравматической гипотермии». Журнал нейрохимии . 65 (4): 1704–1711. дои : 10.1046/j.1471-4159.1995.65041704.x. PMID  7561868. S2CID  35183612.
  36. ^ Акису М, Гусейнов А, Ялаз М, Четин Х, Культурсай Н (июль 2003 г.). «Селективное охлаждение головы с гипотермией подавляет образование фактора активации тромбоцитов в спинномозговой жидкости новорожденных детей с перинатальной асфиксией». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 69 (1): 45–50. дои : 10.1016/S0952-3278(03)00055-3. ПМИД  12878450.
  37. ^ Эдвардс А.Д., Юэ X, Сквайер М.В., Торесен М., Кэди Э.Б., Пенрис Дж. и др. (декабрь 1995 г.). «Специфическое ингибирование апоптоза после церебральной гипоксии-ишемии умеренной послеинсультной гипотермией». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 217 (3): 1193–1199. дои : 10.1006/bbrc.1995.2895. ПМИД  8554576.
  38. ^ Сюй Л, Йенари М.А., Стейнберг Г.К., Гиффард Р.Г. (январь 2002 г.). «Умеренная гипотермия снижает апоптоз нейронов мыши in vitro на ранних стадиях каскада». Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 22 (1): 21–28. дои : 10.1097/00004647-200201000-00003 . ПМИД  11807390.
  39. ^ Чжан З, Собель Р.А., Ченг Д., Стейнберг Г.К., Йенари М.А. (ноябрь 2001 г.). «Легкая гипотермия увеличивает экспрессию белка Bcl-2 после глобальной ишемии головного мозга». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 95 (1–2): 75–85. дои : 10.1016/S0169-328X(01)00247-9. ПМИД  11687278.
  40. ^ Ван Х, Оливеро В, Ван Д, Ланзино Г (май 2006 г.). «Холод как лечебное средство». Акта Нейрохирургика . 148 (5): 565–570. doi : 10.1007/s00701-006-0747-z. PMID  16489500. S2CID  25885634.
  41. ^ Маленький WJ (1966). «О влиянии патологических родов, тяжелых родов, преждевременных родов и асфиксии новорожденных на психическое и физическое состояние ребенка, особенно в отношении уродств». Клиническая ортопедия и связанные с ней исследования . 46 (46): 7–22. дои : 10.1097/00003086-196600460-00002. ПМИД  5950310.
  42. ^ Вестин Б (октябрь 2006 г.). «Гипотермия при реанимации новорожденного: взгляд в зеркало заднего вида». Акта Педиатрика . 95 (10): 1172–1174. дои : 10.1080/08035250600794583. PMID  16982485. S2CID  38525109.
  43. ^ Миллер Дж. А. (июль 1949 г.). «Факторы неонатальной устойчивости к аноксии. I. Температура и выживаемость новорожденных морских свинок в условиях аноксии». Наука . 110 (2848): 113–114. Бибкод : 1949Sci...110..113M. дои : 10.1126/science.110.2848.113. ПМИД  17780238.
  44. ↑ Enhorning G, Westin B (август 1954 г.). «Экспериментальное исследование плода человека при длительной асфиксии». Acta Physiologica Scandinavica . 31 (4): 359–375. doi :10.1111/j.1748-1716.1954.tb01147.x. ПМИД  13197106.
  45. ^ Вестин Б., Миллер Дж.А., Нюберг Р., Веденберг Э. (май 1959 г.). «Бледная асфиксия новорожденных, которую лечат только гипотермией или гипотермией и переливанием насыщенной кислородом крови». Операция . 45 (5): 868–879. ПМИД  13659328.
  46. ^ Олд П.А., Нельсон Н.М., Николопулос Д.А., Хельвиг Ф., Смит Калифорния (декабрь 1962 г.). «Физиологические исследования младенца при глубокой гипотермии». Медицинский журнал Новой Англии . 267 (26): 1348–1351. дои : 10.1056/NEJM196212272672606. ПМИД  13965545.
  47. ^ Сильверман В.А., Фертиг Дж.В., Бергер А.П. (ноябрь 1958 г.). «Влияние тепловой среды на выживаемость новорожденных недоношенных детей». Педиатрия . 22 (5): 876–886. дои :10.1542/педс.22.5.876. PMID  13600915. S2CID  37390559.
  48. ^ Эллиотт Р.И., Манн Т.П. (февраль 1957 г.). «Неонатальная холодовая травма из-за случайного воздействия холода». Ланцет . 272 (6962): 229–234. дои : 10.1016/s0140-6736(57)90298-2. ПМИД  13399181.
  49. ^ Броди Х.Р., Кросс К.В., Ломер Т.Р. (август 1957 г.). «Теплопродукция у новорожденных в норме и при гипоксии». Журнал физиологии . 138 (1): 156–163. doi : 10.1113/jphysical.1957.sp005843. ПМК 1363035 . ПМИД  13463804. 
  50. ^ Миллер Дж.А., Захари Р., Миллер Ф.С. (июнь 1964 г.). «Гипотермия, асфиксия и сердечный гликоген у морских свинок». Наука . 144 (3623): 1226–1227. Бибкод : 1964Sci...144.1226M. дои : 10.1126/science.144.3623.1226. PMID  14150326. S2CID  43521244.
  51. ^ Данн Дж. М., Миллер Дж. А. (май 1969 г.). «Гипотермия в сочетании с вентиляцией с положительным давлением при реанимации асфиксированного новорожденного. Клинические наблюдения у 28 детей раннего возраста». Американский журнал акушерства и гинекологии . 104 (1): 58–67. дои : 10.1016/s0002-9378(16)34141-2. ПМИД  4888017.
  52. ^ Эрстрем Дж., Хирвенсало М., Доннер М., Хиеталахти Дж. (май 1969 г.). «Гипотермия при реанимации новорожденных с тяжелой асфиксией. Катамнестическое исследование». Анналы клинических исследований . 1 (1): 40–49. ПМИД  5350770.
  53. ^ Корди Р., Чиолеро Р., Миллер Дж.А. (сентябрь 1973 г.). «Реанимация новорожденных путем гипотермии: отчет о 20 случаях с определением кислотно-основного состояния в 10 случаях и отдалённом развитии в 33 случаях». Реанимация . 2 (3): 169–181. дои : 10.1016/0300-9572(73)90042-7. ПМИД  4773063.
  54. ^ Оутс РК, Харви Д. (июль 1976 г.). «Неэффективность гипотермии для лечения удушающих новорожденных кроликов». Архив болезней в детстве . 51 (7): 512–516. дои : 10.1136/adc.51.7.512. ПМК 1546031 . ПМИД  989263. 
  55. ^ Михенфельдер Дж.Д., Милде Дж.Х. (1977). «Неспособность длительной гипокапнии, гипотермии или гипертонии благоприятно повлиять на острый инсульт у приматов». Гладить . 8 (1): 87–91. дои : 10.1161/01.str.8.1.87 . ПМИД  402043.
  56. ^ Бон DJ, Биггар WD, Смит CR, Конн AW, Баркер GA (июнь 1986 г.). «Влияние гипотермии, терапии барбитуратами и мониторинга внутричерепного давления на заболеваемость и смертность после утопления». Медицина критических состояний . 14 (6): 529–534. дои : 10.1097/00003246-198606000-00002. PMID  3709193. S2CID  34347292.
  57. ^ Копшев С.Н. (1982). «[Краниоцеребральная гипотермия в профилактике и комбинированной терапии церебральной патологии у детей раннего возраста с асфиксией новорожденных]». Акушерство и Гинекология (7): 56–58. ПМИД  7137497.
  58. ^ Профессор Питер Данн, Бристоль, личное общение.
  59. ^ Дельпи Д.Т., Гордон Р.Э., Хоуп П.Л., Паркер Д., Рейнольдс Э.О., Шоу Д., Уайтхед, доктор медицины (август 1982 г.). «Неинвазивное исследование ишемии головного мозга методом фосфорно-ядерного магнитного резонанса». Педиатрия . 70 (2): 310–313. дои :10.1542/педс.70.2.310. PMID  7099806. S2CID  12319676.
  60. ^ Ваннуччи RC (апрель 1990 г.). «Экспериментальная биология церебральной гипоксии-ишемии: связь с перинатальным повреждением головного мозга». Педиатрические исследования . 27 (4 ч. 1): 317–326. дои : 10.1203/00006450-199004000-00001 . ПМИД  1971436.
  61. ^ Кирино Т (май 1982 г.). «Отсроченная гибель нейронов в гиппокампе песчанки после ишемии». Исследования мозга . 239 (1): 57–69. дои : 10.1016/0006-8993(82)90833-2. PMID  7093691. S2CID  31592644.
  62. ^ Пульсинелли В.А., Бриерли Дж.Б., Плам Ф. (май 1982 г.). «Временной профиль повреждения нейронов в модели транзиторной ишемии переднего мозга». Анналы неврологии . 11 (5): 491–498. дои : 10.1002/ана.410110509. PMID  7103425. S2CID  25912699.
  63. ^ Хоуп П.Л., Костелло А.М., Кэди Э.Б., Дельпи Д.Т., Тофтс П.С., Чу А. и др. (август 1984 г.). «Церебральный энергетический обмен, изученный с помощью ЯМР-спектроскопии фосфора у нормальных детей и новорожденных с асфиксией при рождении». Ланцет . 2 (8399): 366–370. дои : 10.1016/s0140-6736(84)90539-7. PMID  6147452. S2CID  31985414.
  64. ^ Олни Дж.В., Шарп Л.Г. (октябрь 1969 г.). «Поражения головного мозга у детенышей макаки-резус, получавших глутамат натрия». Наука . 166 (3903): 386–388. Бибкод : 1969Sci...166..386O. дои : 10.1126/science.166.3903.386. PMID  5812037. S2CID  24563713.
  65. ^ Олни JW, Хо OL (август 1970 г.). «Повреждение головного мозга у мышей после перорального приема глутамата, аспартата или цистеина». Природа . 227 (5258): 609–611. Бибкод : 1970Natur.227..609O. дои : 10.1038/227609b0. PMID  5464249. S2CID  4201118.
  66. ^ Саймон Р.П., Свон Дж.Х., Гриффитс Т., Мелдрам Б.С. (ноябрь 1984 г.). «Блокада рецепторов N-метил-D-аспартата может защитить от ишемического повреждения головного мозга». Наука . 226 (4676): 850–852. Бибкод : 1984Sci...226..850S. дои : 10.1126/science.6093256. ПМИД  6093256.
  67. ^ Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основное биологическое явление, имеющее далеко идущие последствия в кинетике тканей». Британский журнал рака . 26 (4): 239–257. дои : 10.1038/bjc.1972.33. ПМК 2008650 . ПМИД  4561027. 
  68. ^ Эллис Х.М., Хорвиц Х.Р. (март 1986 г.). «Генетический контроль запрограммированной гибели клеток нематоды C. elegans». Клетка . 44 (6): 817–829. дои : 10.1016/0092-8674(86)90004-8. PMID  3955651. S2CID  44031839.
  69. ^ Рафф MC (апрель 1992 г.). «Социальный контроль над выживанием и смертью клеток». Природа . 356 (6368): 397–400. Бибкод : 1992Natur.356..397R. дои : 10.1038/356397a0. PMID  1557121. S2CID  4314492.
  70. ^ Эван Г.И., Уилли А.Х., Гилберт К.С., Литтлвуд Т.Д., Лэнд Х., Брукс М. и др. (апрель 1992 г.). «Индукция апоптоза в фибробластах белком c-myc». Клетка . 69 (1): 119–128. дои : 10.1016/0092-8674(92)90123-T. PMID  1555236. S2CID  32836480.
  71. ^ Мехмет Х, Юэ X, Сквайер М.В., Лорек А., Кэди Э., Пенрис Дж. и др. (ноябрь 1994 г.). «Увеличение апоптоза в поясной борозде новорожденных поросят после транзиторной гипоксии-ишемии связано со степенью истощения высокоэнергетических фосфатов во время инсульта». Письма по неврологии . 181 (1–2): 121–125. дои : 10.1016/0304-3940(94)90574-6. PMID  7898750. S2CID  44935480.
  72. ^ Бейлхарц Э.Дж., Уильямс К.Э., Драгунов М., Сириманн Э.С., Глюкман П.Д. (март 1995 г.). «Механизмы отсроченной гибели клеток после гипоксически-ишемического повреждения у незрелых крыс: доказательства апоптоза при избирательной гибели нейронов». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 29 (1): 1–14. дои : 10.1016/0169-328X(94)00217-3. ПМИД  7769986.
  73. ^ Эдвардс А.Д., Юэ X, Кокс П., Хоуп П.Л., Аззопарди Д.В., Сквайер М.В., Мехмет Х (ноябрь 1997 г.). «Апоптоз в мозге детей, перенесших внутриутробную черепно-мозговую травму». Педиатрические исследования . 42 (5): 684–689. дои : 10.1203/00006450-199711000-00022 . ПМИД  9357944.
  74. ^ Нортингтон Ф.Дж., Грэм Э.М., Мартин Л.Дж. (декабрь 2005 г.). «Апоптоз при перинатальном гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга: насколько он важен и следует ли его ингибировать?». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 50 (2): 244–257. doi : 10.1016/j.brainresrev.2005.07.003. PMID  16216332. S2CID  34368053.
  75. ^ Stone BS, Чжан Дж., Мак Д.В., Мори С., Мартин Л.Дж., Нортингтон Ф.Дж. (ноябрь 2008 г.). «Замедленная дегенерация нейронной сети после неонатальной гипоксии-ишемии». Анналы неврологии . 64 (5): 535–546. дои : 10.1002/ana.21517. ПМК 2605201 . ПМИД  19067347. 
  76. ^ Тирингер К., Хрбек А., Карлссон К., Розен К.Г., Кьельмер I (июль 1987 г.). «Постасфиксальная церебральная выживаемость новорожденных овец после лечения поглотителями свободных радикалов кислорода и антагонистами кальция». Педиатрические исследования . 22 (1): 62–66. дои : 10.1203/00006450-198707000-00015 . ПМИД  3627874.
  77. ^ Хагберг Х., Андерссон П., Кьельмер И., Тирингер К., Тордштейн М. (август 1987 г.). «Внеклеточное переполнение глутамата, аспартата, ГАМК и таурина в коре и базальных ганглиях плодов ягнят при гипоксии-ишемии». Письма по неврологии . 78 (3): 311–317. дои : 10.1016/0304-3940(87)90379-X. PMID  2888062. S2CID  23222078.
  78. ^ Макдональд Дж.В., Сильверстайн Ф.С., Джонстон М.В. (август 1987 г.). «МК-801 защищает мозг новорожденного от гипоксически-ишемического повреждения». Европейский журнал фармакологии . 140 (3): 359–361. дои : 10.1016/0014-2999(87)90295-0. hdl : 2027.42/26610 . ПМИД  2820765.
  79. ^ Блумберг Р.М., Кэди Э.Б., Вигглсворт Дж.С., Маккензи Дж.Э., Эдвардс А.Д. (январь 1997 г.). «Связь между отсроченным нарушением энергетического метаболизма головного мозга и инфарктом после преходящей фокальной гипоксии-ишемии в развивающемся мозге». Экспериментальное исследование мозга . 113 (1): 130–137. дои : 10.1007/BF02454148. PMID  9028781. S2CID  24918003.
  80. ^ Уильямс CE, Ганн AJ, Маллард С, Глюкман П.Д. (январь 1992 г.). «Результат ишемии развивающегося мозга овцы: электроэнцефалографическое и гистологическое исследование». Анналы неврологии . 31 (1): 14–21. дои : 10.1002/ana.410310104. PMID  1543346. S2CID  30706281.
  81. ^ Клеменс М., Торнтон Дж. С., Пенрис Дж., Эймс П., Пунвани С., Тыщук Л. и др. (1996). «31P MRS, количественная диффузия и T2 MRI не показывают церебропротекторного эффекта внутривенного введения MgSO4 после тяжелой транзиторной гипоксии-ишемии у новорожденных поросят». МАГМА . 4 : 114.
  82. ^ Ганн А.Дж., Мидлар Т., Беннет Л., Фаулл Р.Л., Гортер С., Кук С. и др. (июнь 1989 г.). «Нейропротекторное действие антагониста кальциевых каналов флунаризина у крысят». Педиатрические исследования . 25 (6): 573–576. дои : 10.1203/00006450-198906000-00003 . ПМИД  2740146.
  83. ^ Маркс К.А., Маллард CE, Робертс I, Уильямс CE, Глюкман П.Д., Эдвардс AD (август 1996 г.). «Ингибирование синтазы оксида азота ослабляет замедленную вазодилатацию и увеличивает повреждение после ишемии головного мозга у плода овцы». Педиатрические исследования . 40 (2): 185–191. дои : 10.1203/00006450-199608000-00002 . ПМИД  8827765.
  84. ^ Глюкман П., Клемпт Н., Гуан Дж., Маллард С., Сириманн Э., Драгунов М. и др. (январь 1992 г.). «Роль IGF-1 в спасении нейронов ЦНС после гипоксически-ишемического повреждения». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 182 (2): 593–599. дои : 10.1016/0006-291X(92)91774-К. ПМИД  1370886.