Тератология — это изучение аномалий физиологического развития организмов в течение их жизни. Это раздел медицинской генетики , который фокусируется на классификации врожденных аномалий в дисморфологии, вызванных тератогенами. Тератогены — это вещества, которые могут вызывать ненаследственные врожденные дефекты посредством токсического воздействия на эмбрион или плод . [1] Дефекты включают в себя пороки развития, нарушения, деформации и дисплазию, которые могут вызывать задержку роста, задержку умственного развития или другие врожденные нарушения , не сопровождающиеся структурными пороками развития. [2] Связанный термин токсичность развития включает в себя все проявления аномального развития, вызванные экологическим воздействием . [3] Степень, в которой тератогены повлияют на эмбрион, зависит от нескольких факторов, таких как продолжительность воздействия на эмбрион, стадия развития эмбриона на момент воздействия, генетический состав эмбриона и скорость передачи тератогена. [4]
Термин был заимствован в 1842 году из французского tératologie , где он был образован в 1830 году из греческого τέρας teras ( основа слова τέρατ- terat- ), что означает «знак, посланный богами, предзнаменование, чудо, чудовище», и -ologie ( -ology ), используемого для обозначения дискурса, договора, науки, теории или изучения какой-либо темы. [5]
В старой литературе аномалии всех видов упоминались под латинским термином Lusus naturae (буквально «урод природы»). Еще в XVII веке термин «тератология» относился к дискурсу о чудесах и чуде чего-либо настолько необычного, что казалось ненормальным. В XIX веке он приобрел значение, более тесно связанное с биологическими уродствами, в основном в области ботаники. В настоящее время его наиболее инструментальным значением является медицинское изучение тератогенеза, врожденных пороков развития или людей со значительными пороками развития. Исторически сложилось так, что люди использовали много уничижительных терминов для описания/маркировки случаев значительных физических пороков развития. В 1960-х годах Дэвид У. Смит из Медицинской школы Вашингтонского университета (один из исследователей, который стал известен в 1973 году благодаря открытию фетального алкогольного синдрома ) [6] популяризировал термин «тератология» . С ростом понимания причин возникновения врожденных дефектов область тератологии с 2015 года [обновлять]пересекается с другими областями науки, включая биологию развития , эмбриологию и генетику .
До 1940-х годов тератологи считали врожденные дефекты в первую очередь наследственными. В 1941 году были зарегистрированы первые хорошо документированные случаи, когда факторы окружающей среды были причиной серьезных врожденных дефектов. [7]
В 1959 году и в своей монографии 1973 года « Окружающая среда и врожденные дефекты » эмбриолог Джеймс Уилсон выдвинул шесть принципов тератогенеза, которые должны были направлять изучение и понимание тератогенных агентов и их воздействия на развивающиеся организмы. [8] Эти принципы были получены и расширены на основе принципов, изложенных зоологом Камиллом Дарестом в конце 1800-х годов: [8] [9]
Исследования, разработанные для проверки тератогенного потенциала агентов окружающей среды, используют системы животных-моделей (например, крысы, мыши, кролики, собаки и обезьяны). Ранние тератологи подвергали беременных животных воздействию агентов окружающей среды и наблюдали за плодами на предмет грубых висцеральных и скелетных аномалий. Хотя это все еще является частью процедур тератологической оценки сегодня, область тератологии переходит на более молекулярный уровень, изучая механизм(ы) действия, с помощью которых действуют эти агенты. Одним из примеров этого является использование моделей млекопитающих животных для оценки молекулярной роли тератогенов в развитии эмбриональных популяций, таких как нервный гребень , [10] , что может привести к развитию нейрокристопатий . Для этой цели обычно используются генетически модифицированные мыши. Кроме того, регистры беременности представляют собой крупные перспективные исследования, которые отслеживают воздействия, которым подвергаются женщины во время беременности, и регистрируют исходы их родов. Эти исследования предоставляют информацию о возможных рисках приема лекарств или других воздействий во время беременности у людей. Пренатальное воздействие алкоголя (PAE) может вызывать краниофациальные пороки развития, фенотип, который виден при фетальном алкогольном синдроме . Текущие данные свидетельствуют о том, что краниофациальные пороки развития возникают из-за: апоптоза клеток нервного гребня, [11] вмешательства в миграцию клеток нервного гребня, [12] [13] а также нарушения сигнализации Sonic Hedgehog (shh) . [14]
Понимание того, как тератоген вызывает свой эффект, важно не только для профилактики врожденных аномалий, но и имеет потенциал для разработки новых терапевтических препаратов, безопасных для использования у беременных женщин.
Распространенные причины тератогенеза включают в себя: [15] [16]
У людей врожденные нарушения привели к примерно 510 000 смертей во всем мире в 2010 году. [ 23]
Около 3% новорожденных имеют «серьезную физическую аномалию», то есть физическую аномалию, которая имеет косметическое или функциональное значение. [24] Врожденные нарушения являются причиной 20% младенческих смертей. [25] Наиболее распространенными врожденными заболеваниями являются пороки сердца, синдром Дауна и дефекты нервной трубки. Трисомия 21 является наиболее распространенным типом синдрома Дауна. Около 95% младенцев, рожденных с синдромом Дауна, имеют это расстройство, и оно состоит из 3 отдельных копий хромосом. Транслокационный синдром Дауна не так распространен, так как только у 3% младенцев с синдромом Дауна диагностируется этот тип. [26] ДМЖП, дефект межжелудочковой перегородки, является наиболее распространенным типом порока сердца у младенцев. Если у младенца большой ДМЖП, это может привести к сердечной недостаточности. [27] У младенцев с меньшим ДМЖП показатель выживаемости составляет 96%, а у младенцев с умеренным ДМЖП — около 86%. [ необходима цитата ] Наконец, дефект нервной трубки (NTD) — это дефект, который формируется в мозге и позвоночнике во время раннего развития. Если спинной мозг открыт и касается кожи, может потребоваться хирургическое вмешательство для предотвращения инфекции. [28]
Ацитретин обладает высоким тератогенным действием и известен возможностью возникновения серьезных врожденных дефектов. Его не следует использовать беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность в течение 3 лет после приема ацитретина. Сексуально активные женщины детородного возраста, принимающие ацитретин, также должны одновременно использовать не менее двух форм контроля рождаемости. Мужчины и женщины, принимающие его, не должны сдавать кровь в течение трех лет после его приема из-за возможности использования крови у беременной пациентки и возникновения врожденных дефектов. Кроме того, он может вызывать тошноту, головную боль, зуд, сухую, красную или шелушащуюся кожу, сухие или красные глаза, сухие или потрескавшиеся губы, опухшие губы, сухость во рту, жажду, кистозные угри или выпадение волос. [29] [30] [31]
Этретинат (торговое название Тегисон) — это лекарственный препарат, разработанный компанией Hoffmann–La Roche , который был одобрен FDA в 1986 году для лечения тяжелого псориаза . Это ретиноид второго поколения . [32] Впоследствии он был изъят с канадского рынка в 1996 году и с рынка США в 1998 году из-за высокого риска врожденных дефектов. Он остается на рынке Японии под названием Тигасон .
У людей вакцинация стала легкодоступной и важна для профилактики различных инфекционных заболеваний, таких как полиомиелит и краснуха , среди прочих. Не было никакой связи между врожденными пороками развития и вакцинацией — например, общепопуляционное исследование в Финляндии, в котором будущие матери получали пероральную вакцину от полиомиелита, не обнаружило никакой разницы в исходах для младенцев по сравнению с матерями из контрольных когорт, которые не получали вакцину. [33] Однако, исходя из теоретического риска, по-прежнему не рекомендуется вакцинироваться от полиомиелита во время беременности, если только нет риска заражения. [34] Важное исключение из этого касается предоставления вакцины от гриппа во время беременности. Во время пандемий гриппа 1918 и 1957 годов смертность от гриппа у беременных женщин составляла 45%. В исследовании вакцинации во время беременности, проведенном в 2005 году, Муньос и др. продемонстрировали, что не наблюдалось никаких неблагоприятных последствий у новорожденных или матерей, что свидетельствует о том, что баланс риска между инфекцией и вакцинацией благоприятствует профилактической вакцинации. [35]
Существует ряд способов, которыми плод может быть затронут во время беременности, в частности, из-за воздействия различных веществ. Существует ряд препаратов, которые могут это сделать, в частности, такие препараты, как женские репродуктивные гормоны или гормональные заместительные препараты, такие как эстроген и прогестерон, которые не только необходимы для репродуктивного здоровья, но и вызывают опасения, когда дело доходит до их синтетических альтернатив. Это может вызвать множество врожденных аномалий и деформаций, многие из которых могут в конечном итоге повлиять на плод и даже репродуктивную систему матери в долгосрочной перспективе. Согласно исследованию, проведенному с 2015 по 2018 год, было обнаружено, что существует повышенный риск развития как материнских, так и неонатальных осложнений в результате циклов гормональной заместительной терапии, проводимых во время беременности, особенно в отношении таких гормонов, как эстроген, тестостерон и гормон щитовидной железы. [36] [37] [38] Когда гормоны, такие как эстроген и тестостерон, заменяются, это может привести к задержке роста плода, преждевременным родам с пониженным весом при рождении, развитию умственной отсталости, что, в свою очередь, приводит к истощению овариального резерва матери и увеличению набора фолликулов в яичниках. [39]
Талидомид когда-то назначался терапевтически с 1950-х по начало 1960-х годов в Европе в качестве средства от тошноты для облегчения утренней тошноты у беременных женщин. Хотя точный механизм действия талидомида неизвестен, считается, что он связан с ингибированием ангиогенеза посредством взаимодействия с путями инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и фибробластоподобного фактора роста 2 (FGF-2). [40] В 1960-х годах стало очевидно, что талидомид изменяет развитие эмбриона и приводит к деформациям конечностей, таким как отсутствие большого пальца, недоразвитие целых конечностей или фокомелия . [40] Талидомид мог вызвать тератогенные эффекты у более чем 10 000 младенцев по всему миру. [41] [42]
В США алкоголь относится к категории лекарств, маркированных FDA как «Беременность категории X» ( противопоказано при беременности ). Известно, что алкоголь вызывает фетальный алкогольный спектр расстройств .
Существует широкий спектр последствий, которые может иметь пренатальное воздействие алкоголя (PAE) на развивающийся плод. Некоторые из наиболее заметных возможных последствий включают развитие фетального алкогольного синдрома, уменьшение объема мозга, мертворождения, спонтанные аборты, нарушения нервной системы и многое другое. [43] Фетальный алкогольный синдром имеет многочисленные симптомы, которые могут включать когнитивные нарушения и нарушение черт лица. [43] PAE остается основной причиной врожденных дефектов и аномалий развития нервной системы в Соединенных Штатах, поражая от 9,1 до 50 на 1000 живорождений в США и от 68,0 до 89,2 на 1000 в популяциях с высоким уровнем употребления алкоголя. [44]
Употребление табачных изделий во время беременности или кормления грудью может иметь значительные негативные последствия для здоровья и развития будущего ребенка и новорожденного младенца. [45]
Задолго до появления современной науки было понятно, что тяжелые металлы могут оказывать негативное воздействие на тех, кто подвергается воздействию. Греческий врач Педаний Диоскорид описывал воздействие свинца как нечто, что «заставляет разум сдаваться». Воздействие свинца на взрослых может привести к кардиологическим, почечным, репродуктивным и когнитивным проблемам, которые часто необратимы, однако воздействие свинца во время беременности может быть пагубным для долгосрочного здоровья плода. [46] Хорошо известно, что воздействие свинца во время беременности оказывает тератогенное воздействие на развитие плода. [47] В частности, воздействие свинца на плод может вызвать когнитивные нарушения, преждевременные роды, незапланированные аборты, СДВГ и многое другое. [48] Воздействие свинца в течение первого триместра беременности приводит к наибольшей предсказуемости проблем когнитивного развития после рождения. [47]
Низкий социально-экономический статус коррелирует с более высокой вероятностью воздействия свинца. [49] Известным недавним примером отравления свинцом - и его последствий для сообщества - был водный кризис 2014 года во Флинте, штат Мичиган . Исследователи обнаружили, что женские плоды развивались с большей скоростью, чем мужские плоды во Флинте по сравнению с окружающими районами. Более высокий уровень женских рождений указывает на проблему, поскольку мужские плоды более чувствительны к опасностям беременности, чем женские плоды. [50]
Доказательства врожденных деформаций, обнаруженные в ископаемых останках, изучаются палеопатологами, специалистами по древним болезням и травмам. Ископаемые останки, несущие свидетельства врожденных деформаций, имеют научное значение, поскольку они могут помочь ученым сделать вывод об эволюционной истории процессов развития жизни. Например, поскольку был обнаружен образец тираннозавра рекса с блоковым позвонком , это означает, что позвонки развивались тем же основным способом, по крайней мере, с самого последнего общего предка динозавров и млекопитающих. Другие заметные ископаемые деформации включают вылупившийся образец птицеподобного динозавра, троодона , кончик челюсти которого был искривлен. [51] Еще одним заметно деформированным ископаемым был образец хористодеры гифалозавра , у которого было две головы — самый старый известный пример полицефалии . [52]
Талидомид — тератоген, который, как известно, оказывает значительное негативное воздействие на развитие органов и конечностей во время эмбриогенеза. [53] Было отмечено, что у куриных эмбрионов воздействие талидомида может вызывать деформации роста конечностей из-за повышенного окислительного стресса , который мешает сигнальному пути Wnt , усиливает апоптоз и повреждает незрелые кровеносные сосуды в развивающихся зачатках конечностей . [18] [54]
Ретиноевая кислота (RA) играет важную роль в эмбриональном развитии. Она индуцирует функцию формирования паттерна конечности развивающегося эмбриона у таких видов, как мыши и конечности других позвоночных. [55] Например, во время процесса регенерации конечности тритона повышенное количество RA перемещает конечность более проксимально к дистальной бластоме, а степень проксимализации конечности увеличивается с количеством RA, присутствующим во время процесса регенерации. [55] Исследование изучало активность RA внутриклеточно у мышей в связи с регулированием ферментов CYP26 человека, которые играют решающую роль в метаболизме RA. [55] Это исследование также помогает выявить, что RA играет важную роль в различных аспектах развития конечности у эмбриона, однако нерегулярный контроль или избыточное количество RA могут иметь тератогенные последствия, вызывая пороки развития конечности. Они изучали конкретно CYP26B1 , который высоко экспрессируется в областях развития конечности у мышей. [55] Было показано, что недостаток CYP26B1 вызывает распространение сигнала RA в сторону дистальной части конечности, вызывая нерегулярность проксимально-дистального паттернирования конечности. [55] Он не только показал распространение RA, но и дефицит CYP26B1 также показал эффект индуцированного апоптоза в развивающейся конечности мыши, но задержал созревание хондроцитов , которые являются клетками, секретирующими хрящевой матрикс, который важен для структуры конечности. [55] Они также рассмотрели, что произошло с развитием конечностей у мышей дикого типа, которые являются мышами без дефицита CYP26B1, но у которых было избыточное количество RA, присутствующее в эмбрионе. Результаты показали аналогичное влияние на паттернирование конечности, если бы у мышей действительно был дефицит CYP26B1, что означает, что все еще наблюдался дефицит проксимально-дистального паттернирования, наблюдаемый при наличии избытка RA. [55] Затем делается вывод, что RA играет роль морфогена, определяющего проксимально-дистальную структуру развития конечностей у эмбрионов мышей, и что CYP26B1 важен для предотвращения апоптоза этих тканей конечностей, способствуя правильному развитию конечностей мышей in vivo.
Были получены доказательства тератогенного воздействия свинца на крыс. Был проведен эксперимент, в котором беременным крысам давали питьевую воду до и во время беременности, содержащую свинец. Было обнаружено множество вредных эффектов и признаков тератогенеза, таких как негативное воздействие на формирование мозжечка, смертность плода и проблемы развития различных частей тела. [56]
В ботанике тератология исследует теоретические последствия аномальных образцов. Например, открытие аномальных цветов — например, цветов с листьями вместо лепестков или цветов со стаминоидными пестиками — предоставило важные доказательства для « теории листвы », теории, согласно которой все части цветка являются высокоспециализированными листьями. [57] У растений такие образцы обозначаются как «lusus naturae» (« спорт природы», сокращенно «lus.»); а иногда как «ter.», «monst.» или «monstr.». [58]
Растения могут иметь мутации, которые приводят к различным типам деформаций, таким как:
1940 года предполагалось, что врожденные дефекты вызываются в первую очередь наследственными факторами. В 1941 году были зарегистрированы первые хорошо документированные случаи того, что агент окружающей среды (вирус краснухи) мог вызывать серьезные анатомические аномалии.
Хотя не было зарегистрировано никаких побочных эффектов ИПВ среди беременных женщин или их плодов, вакцинации беременных женщин следует избегать по теоретическим соображениям. Однако, если беременная женщина подвергается повышенному риску заражения и ей требуется немедленная защита от полиомиелита, ИПВ можно вводить в соответствии с рекомендуемыми графиками для взрослых.