Тиболон

Химическое соединение

Тиболон , продаваемый под торговой маркой Ливиал , среди прочих, представляет собой лекарственный препарат , который используется в менопаузальной гормональной терапии и при лечении постменопаузального остеопороза и эндометриоза . ^{[1] [9] [10] [11]} Препарат доступен отдельно и не формулируется или не используется в сочетании с другими лекарственными средствами. ^[12] Он принимается внутрь . ^[1]

Побочные эффекты тиболона включают акне и усиленный рост волос среди других. ^[8] Тиболон является синтетическим стероидом со слабой эстрогенной , прогестагенной и андрогенной активностью и, следовательно, является агонистом эстрогеновых , прогестероновых и андрогеновых рецепторов . ^{[13] [1] [8] [6]} Это пролекарство нескольких метаболитов . ^{[1] [13] [14] Эстрогенные} эффекты тиболона могут проявлять тканевую селективность в их распределении. ^{[13] [15] [14] [16]}

Тиболон был разработан в 1960-х годах и был представлен для медицинского применения в 1988 году . ^{[17] [18]} Он широко продается по всему миру. ^{[12] [19]} Лекарство недоступно в Соединенных Штатах. ^{[12] [19]}

Медицинское применение

Тиболон используется для лечения симптомов менопаузы , таких как приливы и атрофия влагалища , постменопаузальный остеопороз и эндометриоз . ^{[1] [20] [11]} Он имеет аналогичную или большую эффективность по сравнению со старыми препаратами для гормональной терапии менопаузы, но имеет схожий профиль побочных эффектов . ^{[21] [22] [23]} Он также исследовался как возможное средство лечения женской сексуальной дисфункции . ^[24]

Тиболон уменьшает приливы , предотвращает потерю костной массы , улучшает атрофию влагалища и урогенитальные симптомы (например, сухость влагалища , диспареуния ), а также оказывает положительное влияние на настроение и сексуальную функцию . ^{[25] [22] [26]} Лекарство может иметь большее влияние на либидо , чем стандартная менопаузальная гормональная терапия, что может быть связано с его андрогенным действием. ^{[22] [26]} Он связан с низкими показателями вагинальных кровотечений и болей в груди . ^[25]

Сетевой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенный в 2015 году, показал, что тиболон был связан со значительным снижением риска рака молочной железы ( RRПодсказка относительного риска= 0,317). ^[27] Снижение риска было больше, чем наблюдалось при использовании большинства ингибиторов ароматазы и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов , которые были включены в анализ. ^[27] Однако, как это ни парадоксально, другие исследования обнаружили доказательства, подтверждающие повышенный риск рака груди при использовании тиболона. ^{[28] [29]}

Доступные формы

Тиболон выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 2,5 мг . ^[30] Обычно его принимают один раз в день в дозировке 1,25 или 2,5 мг. ^[30]

Побочные эффекты

В отчете Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения Министерства здравоохранения и социальных служб, опубликованном в сентябре 2009 года, говорится, что тамоксифен , ралоксифен и тиболон, используемые для снижения риска рака молочной железы, значительно снижают частоту возникновения инвазивного рака молочной железы у женщин среднего и пожилого возраста, но также увеличивают риск побочных эффектов . ^[31]

Тиболон может изредка вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как акне и усиленный рост волос на лице . ^[8] Такие побочные эффекты наблюдались у 3–6 % женщин, проходящих лечение. ^[8]

В 2016 году был опубликован обзор Cochrane, посвященный краткосрочным и долгосрочным эффектам тиболона, включая побочные эффекты . ^[32] Возможные побочные эффекты тиболона включают незапланированное вагинальное кровотечение ( ИЛИПодсказка Коэффициент шансов= 2,79; заболеваемость на 13–26% выше, чем при приеме плацебо), повышенный риск рака молочной железы у женщин с анамнезом рака молочной железы ( ИЛИПодсказка Коэффициент шансов= 1,5), хотя, по-видимому, не без истории рака молочной железы ( ИЛИПодсказка Коэффициент шансов= 0,52), повышенный риск цереброваскулярных событий (инсультов) ( ИЛИПодсказка Коэффициент шансов= 1,74) и сердечно-сосудистые события ( ORПодсказка Коэффициент шансов= 1,38) и повышенный риск рака эндометрия ( ORПодсказка Коэффициент шансов= 2,04). ^[32] Однако большинство этих цифр основано на доказательствах очень низкого качества. ^[32]

В большинстве исследований тиболон был связан с повышенным риском рака эндометрия . ^[33]

Фармакология

Фармакодинамика

Δ ⁴ -Тиболон , один из активных метаболитов тиболона.

Тиболон обладает сложной фармакологией и имеет слабую эстрогенную , прогестагенную и андрогенную активность. ^{[8] [1] [6]} Тиболон, 3α -гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон действуют как агонисты эстрогеновых рецепторов . ^{[1] [6]} Тиболон и его метаболит δ ⁴ -тиболон действуют как агонисты прогестероновых и андрогеновых рецепторов , ^[34] тогда как 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон, наоборот, действуют как антагонисты этих рецепторов. ^[6] По сравнению с другими прогестинами тиболон, включая его метаболиты, описывается как обладающий умеренной функциональной антиэстрогенной активностью (то есть прогестагенной активностью), умеренной эстрогенной активностью, высокой андрогенной активностью и отсутствием клинически значимой глюкокортикоидной , антиглюкокортикоидной , минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активности. ^{[1] [35]} Доза тиболона, подавляющая овуляцию, составляет 2,5 мг/день. ^[1]

Эстрогенная активность

Тиболон и два его основных активных метаболита , 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон , действуют как мощные , полностью активирующие агонисты рецептора эстрогена (ER), с высоким предпочтением к ERα . ^{[6] [34] [15]} Эти эстрогенные метаболиты тиболона обладают гораздо более слабой активностью в качестве эстрогенов, чем эстрадиол (например, имеют 3–29% сродства эстрадиола к ERПодсказка эстрогеновый рецептор), но происходят в относительно высоких концентрациях, достаточных для возникновения полных и выраженных эстрогенных реакций. ^{[1] [15] [36]}

Эстрогенные эффекты тиболона демонстрируют селективность в отношении тканей при их распределении, с желательными эффектами в костях , мозге и влагалище , и отсутствием нежелательного действия в матке , груди и печени . ^{[15] [13] [14]} Было высказано предположение, что наблюдения за селективностью тканей с тиболоном являются результатом метаболизма , модуляции ферментов (например, эстрогенсульфатазы и эстрогенсульфотрансферазы ) и модуляции рецепторов , которые различаются в различных целевых тканях. ^{[34] [15]} Эта селективность отличается механистически от селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM), таких как тамоксифен , которые производят свою селективность в отношении тканей посредством модуляции ЭР. ^{[34] [15]} Таким образом, чтобы отличить его от SERM, тиболон по-разному описывался как «селективный регулятор тканевой эстрогенной активности» (STEAR), ^[15] «селективный модулятор эстрогеновых ферментов» (SEEM), ^[16] или «тканеспецифический рецептор и интракринный медиатор» (TRIM). ^[35] Более широко тиболон также описывался как «селективный регулятор прогестагена, эстрогена и андрогена» (SPEAR), что должно отражать тот факт, что он является тканеселективным и регулирует эффекты не только эстрогенов, но и всех трех основных классов половых гормонов . ^[35] Хотя были обнаружены признаки тканевой селективности тиболона, тем не менее, как это ни парадоксально, этот препарат был связан с повышенным риском рака эндометрия и рака молочной железы в клинических исследованиях. ^[32]

В 2002 году сообщалось, что тиболон или его метаболит δ ⁴ -тиболон преобразуется ароматазой в мощный эстроген 7α-метилэтинилэстрадиол у женщин, аналогично преобразованию норэтистерона в этинилэстрадиол . ^[37] Однако, когда другие исследователи оспорили эти результаты, последовали споры и разногласия. ^{[38] [39] [40] [41] [42] [43]} К 2008 году эти исследователи утверждали, что тиболон не ароматизируется у женщин и что предыдущие результаты обнаружения 7α-метилэтинилэстрадиола были всего лишь методологическим артефактом. ^{[40] [42] [43]} Соответственно, исследование 2009 года показало, что ингибитор ароматазы не оказывал влияния на эстрогенную активность тиболона или его метаболитов in vitro , в отличие от случая тестостерона . ^[6] Кроме того, другое исследование 2009 года показало, что эстрогенные эффекты тиболона на ожирение у крыс не требуют ароматизации (на что указывает использование мышей с нокаутом ароматазы ), что еще раз подтверждает, что 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон действительно ответственны за такие эффекты. ^[44] Эти результаты также согласуются с тем фактом, что тиболон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), на 50% у женщин и не увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) ( RRКоэффициент подсказки= 0,92), чего нельзя было бы ожидать, если бы лекарство образовывало мощный, устойчивый к метаболизму в печени эстроген, аналогичный этинилэстрадиолу в значительных количествах. ^{[1] [45]} (Для сравнения, комбинированные оральные контрацептивы , содержащие этинилэстрадиол, в основном или полностью за счет эстрогенового компонента, как было обнаружено, увеличивают уровни ГСПГ на 200–400% и увеличивают риск ВТЭ примерно в 4 раза ( ИЛИКоэффициент вероятности подсказки= 4,03).) ^{[46] [47]}

Несмотря на вышесказанное, другие утверждали, еще в 2011 году, что тиболон превращается в 7α-метилэтинилэстрадиол в небольших количествах. ^{[48] [49]} Они утверждали, что производные 19-нортестостерона, такие как тиболон, из-за отсутствия метильной группы C19 , на самом деле не являются субстратами классического фермента ароматазы, но вместо этого все еще трансформируются в соответствующие эстрогены другими монооксигеназами цитохрома P450 . ^{[41] [48] [49]} Соответственно, было обнаружено, что тесно структурно родственный ААС трестолон (7α-метил-19-нортестостерон или 17α-дезэтинил-δ ⁴ -тиболон) трансформируется в 7α-метилэстрадиол плацентарными микросомами человека in vitro . ^{[43] [50]} Также в соответствии с этим, значительно непропорциональное образование этинилэстрадиола происходит при пероральном приеме норэтистерона (и, следовательно, подвергается метаболизму первого прохождения в печени) по сравнению с парентеральным приемом, ^{[51] [52]} несмотря на отсутствие ароматазы в печени взрослого человека. ^{[49] [53]}

Прогестагенная активность

Тиболон и δ ⁴ -тиболон действуют как агонисты рецептора прогестерона (ПР). ^{[1] [49] [54]} Тиболон имеет низкое сродство, составляющее 6% от сродства промегестона к ПР, в то время как δ ⁴ -тиболон имеет высокое сродство, составляющее 90% от сродства промегестона к ПР. ^{[1] [49]} Однако, несмотря на высокое сродство к ПР, δ ⁴ -тиболон обладает лишь слабой прогестагенной активностью, составляющей около 13% от таковой норэтистерона . ^{[1] [49]} Слабая прогестагенная активность тиболона может быть недостаточной для полного противодействия эстрогенной активности тиболона в матке и может быть причиной повышенного риска рака эндометрия , который наблюдался при применении тиболона у женщин в крупных когортных исследованиях. ^{[1] [49]}

Андрогенная активность

Тиболон, в основном через δ ⁴ -тиболон, обладает андрогенной активностью. ^{[49] [1] В то время как сам} тиболон имеет только около 6% сродства метриболона к андрогенному рецептору , δ ⁴ -тиболон имеет относительно высокое сродство около 35% сродства метриболона к этому рецептору. ^{[49] [1]} При типичных клинических дозировках у женщин андрогенные эффекты тиболона слабы. ^{[49] [1]} Однако по сравнению с другими прогестинами 19-нортестостерона андрогенная активность тиболона высока, с эффективностью, сопоставимой с таковой у тестостерона . ^{[49] [1]} Действительно, андрогенные эффекты тиболона были оценены как более сильные, чем у всех других обычно используемых прогестинов 19-нортестостерона (например, норэтистерона , левоноргестрела и других). ^{[49] [1]}

Андрогенные эффекты тиболона, как было постулировано, связаны с уменьшением пролиферации клеток молочной железы , снижением риска рака молочной железы , улучшением половой функции , менее неблагоприятными изменениями в гемостатических параметрах по сравнению с комбинациями эстрогена и прогестагена и изменениями в синтезе белка печени (например, 30% снижение уровня холестерина ЛПВП , 20% снижение уровня триглицеридов и 50% снижение уровня ГСПГ), наблюдаемыми при приеме тиболона. ^{[49] [1]} Они также ответственны за андрогенные побочные эффекты тиболона, такие как акне и усиленный рост волос у некоторых женщин. ^[8]

Другие виды деятельности

Тиболон, 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон действуют как антагонисты глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов , с предпочтением минералокортикоидных рецепторов. ^[6] Однако их сродство к этим рецепторам низкое, и тиболон был описан как не обладающий клинически значимой глюкокортикоидной , антиглюкокортикоидной , минералокортикоидной или антиминералокортикоидной активностью. ^{[1] [35]}

Фармакокинетика

Метаболизм тиболона. ^[7]

Средняя пероральная биодоступность тиболона составляет 92%. ^[5] Его связывание с белками плазмы составляет 96,3%. ^[5] Он связывается с альбумином , и как тиболон, так и его метаболиты имеют низкое сродство к ГСПГ. ^{[5] [1]} Тиболон метаболизируется в печени и кишечнике . ^{[1] [8]} Он является пролекарством и быстро превращается в несколько метаболитов , включая δ ⁴ -тиболон , 3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон , а также сульфатные конъюгаты этих метаболитов. ^{[1] [54] [7]} 3α-Гидрокситиболон образуется 3α-гидроксистероиддегидрогеназой , 3β-гидрокситиболон образуется 3β-гидроксистероиддегидрогеназой , δ ⁴ -тиболон образуется Δ ^5-4 -изомеразой , а сульфатные конъюгаты тиболона и его метаболитов образуются сульфотрансферазами , в основном SULT2A1 . ^{[35] [55]} Сульфатные конъюгаты могут быть преобразованы обратно в свободные стероиды стероидсульфатазой . ^[56] После однократного приема внутрь 2,5 мг тиболона пиковые уровни тиболона в сыворотке составили 1,6 нг/мл, δ ⁴ -тиболона - 0,8 нг/мл, 3α-гидрокситиболона - 16,7 нг/мл и 3β-гидрокситиболона - 3,7 нг/мл через 1-2 часа. ^[1] Период полувыведения тиболона составляет 45 часов. ^[8] Он выводится с мочой на 40% и с калом на 60%. ^{[5] [8]}

Химия

Тиболон, также известный как 7α-метилнорэтинодрэл, а также 7α-метил-17α-этинил-19-нор-δ ⁵⁽¹⁰⁾ -тестостерон или как 7α-метил-17α-этинилэстр-5(10)-ен-17β-ол-3-он, является синтетическим эстрановым стероидом и производным тестостерона и 19-нортестостерона . ^[9] [ ^1] Более конкретно, он является производным норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерона) и является членом эстрановой подгруппы семейства прогестинов 19-нортестостерона. ^{[1] [57] [58] [17]} Тиболон является 7α-метил производным прогестина норэтинодрела (17α-этинил-δ ⁵⁽¹⁰⁾ -19-нортестостерон). ^[1] Другие стероиды, родственные тиболону, включают прогестин норгестерон (17α-винил-δ ⁵⁽¹⁰⁾ -19-нортестостерон) и анаболические стероиды трестолон (7α-метил-19-нортестостерон) и миболерон (7α,17α-диметил-19-нортестостерон). ^[9]

История

Тиболон был разработан в 1960-х годах. ^[17] Впервые он был представлен в Нидерландах в 1988 году, а затем был представлен в Соединенном Королевстве в 1991 году. ^{[18] [59]}

Общество и культура

Общие названия

Тиболон — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Соединенные Штаты Принятое название, БАНПодсказка: одобренное британцами имя, ДКФПодсказка: Наименование: Французская коммуна, и ЯНПодсказка Японское принятое имя. ^{[9] [10]} Он также известен под своим кодовым названием разработки ORG-OD-14 . ^[8]

Названия брендов

Тиболон продается под торговыми марками Livial, Tibofem и Ladybon среди прочих. ^{[9] [10] [12]}

Доступность

Тиболон широко используется в Европейском Союзе, Азии, Австралии и других странах мира, но недоступен в Соединенных Штатах. ^{[12] [19] [60]}

Правовой статус

Тиболон является контролируемым веществом Списка IV в Канаде в соответствии с Законом о контролируемых лекарственных средствах и веществах 1996 года . ^{[2] [61]} Он классифицируется как анаболический стероид в соответствии с этим законом из-за его относительно высокой активности в качестве агониста АР , и является единственным производным норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерона), которое классифицируется как таковое. ^{[2] [61]} Тиболон запрещен ВАДАПодсказка Всемирное антидопинговое агентствокак анаболический стероид категории S1 в значительной степени из-за его преобразования в метаболит дельта-4 тиболон, который является мощным андрогеном. ^[62]

Ссылки

1. Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
2. "Закон о контролируемых наркотиках и веществах (SC 1996, c. 19)". Сайт Justice Laws . 2016-11-30.
3. «Краткая основа решения (SBD) для Тибеллы» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.
4. "Таблетки Ливиал 2,5 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 29 сентября 2020 г. . Получено 8 ноября 2020 г. .
5. "Таблетки тиболона 2,5 мг" (PDF) . Отчет об оценке для общественности . Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения Соединенного Королевства (MHRA). Архивировано из оригинала (PDF) 25-04-2018 . Получено 17-03-2018 .
6. Escande A, Servant N, Rabenoelina F, Auzou G, Kloosterboer H, Cavaillès V и др. (август 2009 г.). «Регуляция активности рецепторов стероидных гормонов тиболоном и его первичными метаболитами» (PDF) . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 116 (1–2): 8–14. дои : 10.1016/j.jsbmb.2009.03.008. PMID  19464167. S2CID  18346113.
7. Falany JL, Macrina N, Falany CN (апрель 2004 г.). «Сульфатирование тиболона и метаболитов тиболона экспрессированными цитозольными сульфотрансферазами человека». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 88 (4–5): 383–391. doi :10.1016/j.jsbmb.2004.01.005. PMID  15145448. S2CID  20064812.
8. Альбертацци П., Ди Микко Р., Занарди Э. (ноябрь 1998 г.). «Тиболон: обзор». Матуритас . 30 (3): 295–305. дои : 10.1016/S0378-5122(98)00059-0. ПМИД  9881330.
9. Ганеллин CR, Триггл DJ (21 ноября 1996 г.). Словарь фармакологических средств. CRC Press. стр. 1974–. ISBN 978-0-412-46630-4.
10. Morton IK, Hall JM (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 275–. ISBN 978-94-011-4439-1.
11. "Тиболон". AdisInsight .
12. "Tibolone International". Drugs.com .
13. Cano A (2 ноября 2017 г.). Менопауза: комплексный подход. Springer. стр. 103–. ISBN 978-3-319-59318-0.
14. Falcone T, Hurd WW (14 июня 2017 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: практическое руководство. Springer. стр. 182–. ISBN 978-3-319-52210-4.
15. Schneider HP, Naftolin F (22 сентября 2004 г.). Климактерическая медицина — куда мы идем?: Труды 4-го семинара Международного общества по менопаузе. CRC Press. стр. 126–. ISBN 978-0-203-02496-6.
16. King T, Brucker MC (25 октября 2010 г.). Фармакология для женского здоровья. Jones & Bartlett Learning. стр. 371–. ISBN 978-0-7637-5329-0.
17. Fritz MA, Speroff L (28 марта 2012 г.). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 769–. ISBN 978-1-4511-4847-3.
18. de Vries CS, Bromley SE, Thomas H, Farmer RD (2005). «Тиболон и рак эндометрия: когортное и вложенное исследование случай-контроль в Великобритании». Безопасность лекарств . 28 (3): 241–249. doi :10.2165/00002018-200528030-00005. PMID  15733028. S2CID  19872216.
19. Segal SJ, Mastroianni L (4 октября 2003 г.). Использование гормонов при менопаузе и мужской андропаузе: выбор для женщин и мужчин: выбор для женщин и мужчин . Oxford University Press, США. стр. 73–. ISBN 978-0-19-803620-3.
20. Al Kadri H, Hassan S, Al-Fozan HM, Hajeer A (январь 2009 г.). Al Kadri H (ред.). «Гормональная терапия эндометриоза и хирургической менопаузы». База данных систематических обзоров Cochrane (1): CD005997. doi :10.1002/14651858.CD005997.pub2. PMID  19160262.
21. Lazovic G, Radivojevic U, Marinkovic J (апрель 2008 г.). «Тиболон: способ победить множество постменопаузальных недугов». Мнение эксперта по фармакотерапии . 9 (6): 1039–1047. doi :10.1517/14656566.9.6.1039. PMID  18377345. S2CID  31195615.
22. Garefalakis M, Hickey M (2008). «Роль андрогенов, прогестинов и тиболона в лечении симптомов менопаузы: обзор клинических данных». Клинические вмешательства в старение . 3 (1): 1–8. doi : 10.2147/CIA.S1043 . PMC 2544356. PMID  18488873 . 
23. Vavilis D, Zafrakas M, Goulis DG, Pantazis K, Agorastos T, Bontis JN (2009). «Гормональная терапия для выживших после рака груди в постменопаузе: опрос среди акушеров-гинекологов». Европейский журнал гинекологической онкологии . 30 (1): 82–84. PMID  19317264.
24. Ziaei S, Moghasemi M, Faghihzadeh S (апрель 2010 г.). «Сравнительное влияние традиционной заместительной гормональной терапии и тиболона на климактерические симптомы и сексуальную дисфункцию у женщин в постменопаузе». Climacteric . 13 (2): 147–156. doi :10.1080/13697130903009195. PMID  19731119.
25. Kenemans P, Speroff L (май 2005 г.). «Тиболон: клинические рекомендации и практические руководства. Отчет Международной консенсусной группы по тиболону». Maturitas . 51 (1): 21–28. doi :10.1016/j.maturitas.2005.02.011. PMID  15883105.
26. Davis SR (2002). «Влияние тиболона на настроение и либидо». Менопауза . 9 (3): 162–170. doi :10.1097/00042192-200205000-00004. PMID  11973439. S2CID  11724490.
27. Mocellin S, Pilati P, Briarava M, Nitti D (февраль 2016 г.). «Химиопрофилактика рака груди: сетевой метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний». Журнал Национального института рака . 108 (2). doi : 10.1093/jnci/djv318 . PMID  26582062.
28. Erel CT, Senturk LM, Kaleli S (октябрь 2006 г.). «Тиболон и рак груди». Postgraduate Medical Journal . 82 (972): 658–662. doi :10.1136/pgmj.2005.037184. PMC 2653908. PMID  17068276 . 
29. Wang PH, Cheng MH, Chao HT, Chao KC (июнь 2007 г.). «Влияние тиболона на грудь женщин в постменопаузе». Тайваньский журнал акушерства и гинекологии . 46 (2): 121–126. doi : 10.1016/S1028-4559(07)60005-9 . PMID  17638619.
30. Meeta (15 декабря 2013 г.). Постменопаузальный остеопороз: основные и клинические концепции. Jaypee Brothers Publishers. стр. 117–. ISBN 978-93-5090-833-4.
31. «Лекарства эффективны в снижении риска рака груди, но увеличивают риск побочных эффектов, говорится в новом отчете». Министерство здравоохранения и социальных служб США — Агентство по исследованиям и качеству в области здравоохранения. Сентябрь 2009 г. Получено 2 июня 2014 г.
32. Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, Wilkinson J, Basevi V и др. (октябрь 2016 г.). «Краткосрочные и долгосрочные эффекты тиболона у женщин в постменопаузе». База данных систематических обзоров Cochrane . 10 (10): CD008536. doi :10.1002/14651858.CD008536.pub3. PMC 6458045. PMID 27733017  . 
33. Сьёгрен Л.Л., Мёрх Л.С., Лёккегор Э. (сентябрь 2016 г.). «Заместительная гормональная терапия и риск рака эндометрия: систематический обзор». Матуритас . 91 : 25–35. doi :10.1016/j.maturitas.2016.05.013. ПМИД  27451318.
34. Falcone T, Hurd WW (22 мая 2013 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: практическое руководство. Springer Science & Business Media. стр. 152–. ISBN 978-1-4614-6837-0.
35. Purdie DW (сентябрь 2002 г.). «Что такое тиболон — и является ли он SPEAR?». Climacteric . 5 (3): 236–239. doi :10.1080/cmt.5.3.236.239. PMID  12419081. S2CID  9924409.
36. Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ (ноябрь 2000 г.). «Гормональные свойства норэтистерона, 7-альфа-метилнорэтистерона и их производных». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 74 (4): 213–222. дои : 10.1016/s0960-0760(00)00125-4. PMID  11162927. S2CID  19797254.
37. Wiegratz I, Sänger N, Kuhl H (2002). «Образование 7-альфа-метил-этинилэстрадиола во время лечения тиболоном». Менопауза . 9 (4): 293–295. doi :10.1097/00042192-200207000-00011. PMID  12082366. S2CID  34806156.
38. de Gooyer ME, Oppers-Tiemissen HM, Leysen D, Verheul HA, Kloosterboer HJ (март 2003 г.). «Тиболон не преобразуется человеческой ароматазой в 7альфа-метил-17альфа-этинилэстрадиол (7альфа-MEE): анализы с чувствительными биопробами на эстрогены и андрогены и с LC-MSMS». Стероиды . 68 (3): 235–243. doi :10.1016/S0039-128X(02)00184-8. PMID  12628686. S2CID  29486350.
39. Raobaikady B, Parsons MF, Reed MJ, Purohit A (июль 2006 г.). «Отсутствие ароматизации 3-кето-4-енового метаболита тиболона в эстрогенное производное». Steroids . 71 (7): 639–646. doi :10.1016/j.steroids.2006.03.006. PMID  16712888. S2CID  29109808.
40. Zacharia LC, Jackson EK, Kloosterboer HJ, Imthurn B, Dubey RK (2006). «Преобразование тиболона в 7альфа-метил-этинилэстрадиол с использованием газовой хроматографии-масс-спектрометрии и жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии: интерпретация и клинические последствия». Менопауза . 13 (6): 926–934. doi :10.1097/01.gme.0000227331.49081.d7. PMID  17006378. S2CID  36623115.
41. Kuhl H, Wiegratz I (август 2007 г.). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Climacteric . 10 (4): 344–353. doi :10.1080/13697130701380434. PMID  17653961. S2CID  20759583.
42. Dröge MJ, Oostebring F, Oosting E, Verheul HA, Kloosterboer HJ (2007). «7-альфа-метил-этинилэстрадиол не является метаболитом тиболона, а является артефактом химического стресса». Менопауза . 14 (3 ч. 1): 474–480. doi : 10.1097/01.gme.0000247015.63877.d4. PMID  17237734. S2CID  26948113.
43. Kloosterboer HJ (апрель 2008 г.). «Тиболон не ароматизируется у женщин в постменопаузе». Climacteric . 11 (2): 175, ответ автора 175-175, ответ автора 176. doi :10.1080/13697130701752087. PMID  18365860. S2CID  37940652.
44. Ван Синдерен ML, Boon WC, Ederveen AG, Kloosterboer HJ, Simpson ER, Jones ME (2009). «Эстрогенный компонент тиболона снижает ожирение у самок мышей с нокаутом ароматазы». Менопауза . 16 (3): 582–588. doi : 10.1097/gme.0b013e31818fb20b. PMID  19182696. S2CID  9631629.
45. Renoux C, Dell'Aniello S, Suissa S (май 2010 г.). «Гормональная заместительная терапия и риск венозной тромбоэмболии: популяционное исследование». Журнал тромбоза и гемостаза . 8 (5): 979–986. doi : 10.1111/j.1538-7836.2010.03839.x . PMID  20230416. S2CID  1728585.
46. Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здравоохранения; Международное агентство по изучению рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия. Всемирная организация здравоохранения. стр. 157–. ISBN 978-92-832-1291-1.
47. Heit JA, Spencer FA, White RH (январь 2016 г.). «Эпидемиология венозной тромбоэмболии». Журнал тромбоза и тромболизиса . 41 (1): 3–14. doi :10.1007/s11239-015-1311-6. PMC 4715842. PMID  26780736 . 
48. Kuhl H, Wiegratz I (2007). «Преобразование TIB в MEE in vivo не является артефактом, вызванным теплом». Менопауза . 14 (2): 331–4, ответ автора 334–5. doi : 10.1097/01.gme.0000264447.18842.da. PMID  17496790.
49. Kuhl H (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . Журнал репродуктивной медицины и эндокринологии . 8 (Специальный выпуск 1): 157–176.
50. LaMorte A, Kumar N, Bardin CW, Sundaram K (февраль 1994). «Ароматизация 7 альфа-метил-19-нортестостерона плацентарными микросомами человека in vitro». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 48 (2–3): 297–304. doi :10.1016/0960-0760(94)90160-0. PMID  8142308. S2CID  54252942.
51. Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K (декабрь 1997 г.). «Преобразование in vivo норэтистерона и норэтистерона ацетата в этинилэтрадиол у женщин в постменопаузе». Contraception . 56 (6): 379–385. doi :10.1016/S0010-7824(97)00174-1. PMID  9494772.
52. Фридрих С., Берсе М., Кляйн С., Роде Б., Хёхель Дж. (июнь 2018 г.). «Образование этинилэстрадиола in vivo после внутримышечного введения норэтистерона энантата». Журнал клинической фармакологии . 58 (6): 781–789. дои : 10.1002/jcph.1079. PMID  29522253. S2CID  3813229.
53. Hata S, Miki Y, Saito R, Ishida K, Watanabe M, Sasano H (июнь 2013 г.). «Ароматаза в печени человека и ее заболеваниях». Cancer Medicine . 2 (3): 305–315. doi :10.1002/cam4.85. PMC 3699842 . PMID  23930207. 
54. Verhoeven CH, Vos RM, Delbressine LP (2002). «Метаболизм тиболона in vivo у животных». European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics . 27 (1): 1–10. doi :10.1007/BF03190399. PMID  11996321. S2CID  5906796.
55. Wang M, Ebmeier CC, Olin JR, Anderson RJ (май 2006 г.). «Сульфатирование метаболитов тиболона сульфотрансферазами печени и тонкого кишечника человека в постменопаузе (SULTs)». Steroids . 71 (5): 343–351. doi :10.1016/j.steroids.2005.11.003. PMID  16360722. S2CID  92612.
56. Falany JL, Falany CN (2007). «Взаимодействие человеческих цитозольных сульфотрансфераз и стероидной сульфатазы в метаболизме тиболона и ралоксифена». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 107 (3–5): 202–210. doi :10.1016/j.jsbmb.2007.03.046. PMC 2697607. PMID  17662596. 
57. Pasqualini JR (17 июля 2002 г.). Рак молочной железы: прогноз, лечение и профилактика. CRC Press. стр. 222–. ISBN 978-0-203-90924-9.
58. Яо AP (2005). Тенденции в исследовании рака молочной железы. Nova Publishers. стр. 58–. ISBN 978-1-59454-134-6.
59. Berning B, Bennink HJ, Fauser BC (июнь 2001 г.). «Тиболон и его воздействие на кости: обзор». Climacteric . 4 (2): 120–136. doi :10.1080/cmt.4.2.120.136. PMID  11428176. S2CID  5555829.
60. Goldstein I, Meston CM , Davis S, Traish A (17 ноября 2005 г.). Женская сексуальная функция и дисфункция: исследование, диагностика и лечение. CRC Press. стр. 556–. ISBN 978-1-84214-263-9.
61. "Закон о контролируемых наркотиках и веществах, ПРИЛОЖЕНИЕ IV (Разделы 2, 4 - 7.1, 10, 29, 55 и 60)". Сайт Justice Laws . 2020-10-29 . Получено 8 ноября 2020 г.
62. "Запрещенный список 2022 года: ВЕЩЕСТВА И МЕТОДЫ, ЗАПРЕЩЕННЫЕ ВСЕГДА" (PDF) . Всемирное антидопинговое агентство . ВАДА . Получено 21 февраля 2022 г. .

Дальнейшее чтение

• «Тиболон (Ливиал) — новый стероид для менопаузы». Drug and Therapeutics Bulletin . 29 (20): 77–78. Сентябрь 1991 г. PMID  1935591.
• Росс LA, Олдер EM (февраль 1995). «Тиболон и климактерические симптомы». Maturitas . 21 (2): 127–136. doi :10.1016/0378-5122(94)00888-E. PMID  7752950.
• Раймер Дж. М. (июнь 1998 г.). «Эффекты тиболона». Гинекологическая эндокринология . 12 (3): 213–220. doi :10.3109/09513599809015548. PMID  9675570.
• Гинзбург Дж., Прелевич Г. М. (1999). «Тиболон и профиль липидов/липопротеинов сыворотки: играет ли это роль в защите сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе?». Менопауза . 6 (2): 87–89. doi :10.1097/00042192-199906020-00002. PMID  10374212.
• Гомпель А., Джейкоб Д., де Шамбин С., Мимун М., Декруа Ю., Ростен В., Пуату П. (май 1999 г.). «[Действие SERM и SAS (тиболона) на ткань молочной железы]». Контрацепция, рождаемость, сексуальность (на французском языке). 27 (5): 368–375. ПМИД  10401183.
• Моделонд Т., Бруйе Ж.П., Пюжоль П. (сентябрь 1999 г.). «[Антиэстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СЭРМ), тиболон: способы действия]». Контрацепция, рождаемость, сексуальность (на французском языке). 27 (9): 620–624. ПМИД  10540506.
• фон Хольст Т. (апрель 2000 г.). «[Альтернативы заместительной гормональной терапии: ралоксифен и тиболон]». Zeitschrift für Ärztliche Fortbildung und Qualitätssicherung (на немецком языке). 94 (3): 205–209. ПМИД  10802895.
• Паласиос С (январь 2001 г.). «Тиболон: что означает специфическая для тканей активность?». Maturitas . 37 (3): 159–165. doi :10.1016/S0378-5122(00)00184-5. PMID  11173177.
• Kloosterboer HJ (2001). «Тиболон: стероид с тканеспецифическим способом действия». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 76 (1–5): 231–238. doi :10.1016/S0960-0760(01)00044-9. PMID  11384882. S2CID  8139376.
• «Тиболон: новый тип гормональной замены». Harvard Women's Health Watch . 9 (5): 5. Декабрь 2001. PMID  11751099.
• Modelska K, Cummings S (январь 2002 г.). «Тиболон для женщин в постменопаузе: систематический обзор рандомизированных исследований». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (1): 16–23. doi : 10.1210/jcem.87.1.8141 . PMID  11788614.
• Gorai I (март 2002 г.). «[Лекарства, находящиеся в разработке для лечения остеопороза: тиболон]». Nihon Rinsho. Японский журнал клинической медицины (на японском языке). 60 (Suppl 3): 552–571. PMID  11979954.
• Жамин С., Понселе С., Мадлена П. (сентябрь 2002 г.). «[Тиболоне]». Presse Médicale (на французском языке). 31 (28): 1314–1322. ПМИД  12355994.
• Регистрация JY (октябрь 2002 г.). «[Гормональное лечение в постменопаузе: традиционная заместительная гормональная терапия или тиболон? Влияние на кости]». Журнал Gynécologie, Obstétrique et Biologie de la Reproduction (на французском языке). 31 (6): 541–549. ПМИД  12407324.
• Kloosterboer HJ, Ederveen AG (декабрь 2002 г.). «Плюсы и минусы существующих методов лечения остеопороза: сравнение тиболона, SERM и эстрогеновых (+/-прогестогеновых) методов лечения». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 83 (1–5): 157–165. doi :10.1016/S0960-0760(03)00055-4. PMID  12650712. S2CID  25443489.
• де Гойер М.Э., Декерс Г.Х., Шунен В.Г., Верхёль Х.А., Клоостербур Х.Дж. (январь 2003 г.). «Профилирование рецепторов и эндокринные взаимодействия тиболона». Стероиды . 68 (1): 21–30. дои : 10.1016/S0039-128X(02)00112-5. PMID  12475720. S2CID  40426061.
• Swegle JM, Kelly MW (май 2004 г.). «Тиболон: уникальная версия заместительной гормональной терапии». Анналы фармакотерапии . 38 (5): 874–881. doi :10.1345/aph.1D462. PMID  15026563. S2CID  20473128.
• Gorai I (февраль 2004 г.). «[Тиболон]». Nihon Rinsho. Японский журнал клинической медицины (на японском языке). 62 (Suppl 2): ​​555–559. PMID  15035189.
• Devogelaer JP (апрель 2004 г.). «Обзор эффектов тиболона на скелет». Мнение эксперта по фармакотерапии . 5 (4): 941–949. doi :10.1517/14656566.5.4.941. PMID  15102576. S2CID  25827970.
• Reed MJ, Kloosterboer HJ (август 2004 г.). «Тиболон: селективный регулятор эстрогенной активности тканей (STEAR)». Maturitas . 48 (Suppl 1): S4–S6. doi :10.1016/j.maturitas.2004.02.013. PMID  15337241.
• Kloosterboer HJ (август 2004 г.). «Тканевая селективность: механизм действия тиболона». Maturitas . 48 (Suppl 1): S30–S40. doi :10.1016/j.maturitas.2004.02.012. PMID  15337246.
• Клоостербур HJ (сентябрь 2004 г.). «Тканеселективное воздействие тиболона на грудь». Матуритас . 49 (1): С5–С15. doi :10.1016/j.maturitas.2004.06.022. ПМИД  15351102.
• von Schoultz B (сентябрь 2004 г.). «Влияние тиболона и ЗТ на основе эстрогена на пролиферацию клеток молочной железы и маммографическую плотность». Maturitas . 49 (1): S16–S21. doi :10.1016/j.maturitas.2004.06.011. PMID  15351103.
• Liu JH (декабрь 2005 г.). «Терапевтическое действие прогестинов, андрогенов и тиболона при симптомах менопаузы». The American Journal of Medicine . 118 (12): 88–92. doi :10.1016/j.amjmed.2005.09.040. PMID  16414332.
• Verheul HA, Kloosterboer HJ (декабрь 2006 г.). «Метаболизм экзогенных половых стероидов и его влияние на функции мозга с акцентом на тиболон». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 102 (1–5): 195–204. doi :10.1016/j.jsbmb.2006.09.037. PMID  17113982. S2CID  33499701.
• Эттингер Б. (май 2007 г.). «Тиболон для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза». Maturitas . 57 (1): 35–38. doi :10.1016/j.maturitas.2007.02.008. PMID  17350774.
• Notelovitz M (январь 2007 г.). «Постменопаузальная терапия тиболоном: биологические принципы и прикладная клиническая практика». MedGenMed . 9 (1): 2. PMC  1924982. PMID  17435612 .
• Jacobsen DE, Samson MM, Kezic S, Verhaar HJ (сентябрь 2007 г.). «Постменопаузальная ЗГТ и тиболон в отношении мышечной силы и состава тела». Maturitas . 58 (1): 7–18. doi :10.1016/j.maturitas.2007.04.012. PMID  17576043.
• Campisi R, Marengo FD (2007). «Сердечно-сосудистые эффекты тиболона: селективный регулятор эстрогенной активности тканей». Cardiovascular Drug Reviews . 25 (2): 132–145. doi : 10.1111/j.1527-3466.2007.00007.x . PMID  17614936.
• Carranza Lira S (октябрь 2008 г.). «[Связь между гормональной терапией и тиболоном с SERM в росте миом у женщин в постменопаузе]». Ginecologia y Obstetricia de Mexico (на испанском языке). 76 (10): 610–614. PMID  19062511.
• Хуан КЭ, Бабер Р. (август 2010 г.). «Обновленные клинические рекомендации по использованию тиболона у азиатских женщин». Climacteric . 13 (4): 317–327. doi :10.3109/13697131003681458. PMC  2942871 . PMID  20443720.
• Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (ноябрь 2010 г.). «Тиболон у женщин в постменопаузе: обзор на основе недавних рандомизированных контролируемых клинических испытаний». Гинекологическая эндокринология . 26 (11): 804–814. doi :10.3109/09513590.2010.495437. PMID  20586550. S2CID  7203038.
• Kotani K, Sahebkar A, Serban C, Andrica F, Toth PP, Jones SR и др. (сентябрь 2015 г.). «Тиболон снижает уровень липопротеина(а) у женщин в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ 12 исследований с участием 1009 пациентов». Атеросклероз . 242 (1): 87–96. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.056. PMID  26186655.
• Пинто-Альмазан Р., Сегура-Урибе Х.Дж., Фарфан-Гарсия Э.Д., Герра-Араиса К. (2017). «Влияние тиболона на центральную нервную систему: клинические и экспериментальные подходы». БиоМед Исследования Интернэшнл . 2017 : 8630764. doi : 10.1155/2017/8630764 . ПМК  5278195 . ПМИД  28191467.
• Anagnostis P, Galanis P, Chatzistergiou V, Stevenson JC, Godsland IF, Lambrinoudaki I и др. (май 2017 г.). «Влияние заместительной гормональной терапии и тиболона на концентрацию липопротеина (a) у женщин в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ». Maturitas . 99 : 27–36. doi :10.1016/j.maturitas.2017.02.009. hdl : 10044/1/48763 . PMID  28364865.
• Лёккегор EC, Мёрх Л.С. (июнь 2018 г.). «Тиболон и риск гинекологического гормоночувствительного рака». Международный журнал рака . 142 (12): 2435–2440. дои : 10.1002/ijc.31267 . ПМИД  29349823.