stringtranslate.com

Норэтинодрелл

Норэтинодрэль , или норэтинодрел , продаваемый под торговой маркой Эновид среди прочих, является прогестиновым препаратом, который ранее использовался в противозачаточных таблетках и для лечения гинекологических расстройств , но теперь больше не продается. [3] [6] [7] [8] Он был доступен как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном . [7] [8] [9] Препарат принимается внутрь . [7]

Норэтинодрэль — это прогестин или синтетический прогестаген , и, следовательно, агонист рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [3] Это относительно слабый прогестаген. [10] Лекарство обладает слабой эстрогенной активностью, не имеет или имеет очень слабую андрогенную активность и не имеет другой важной гормональной активности. [3] [8] [11] [12] Это пролекарство различных активных метаболитов в организме, таких как норэтистерон и другие. [3] [13]

Норэтинодрэль был представлен для медицинского применения в 1957 году. [8] В то время он был специально одобрен в сочетании с местранолом для лечения гинекологических и менструальных расстройств . [8] Впоследствии, в 1960 году, эта формула была одобрена для использования в качестве противозачаточной таблетки. [8] [14] Это была первая представленная противозачаточная таблетка, за которой вскоре последовали противозачаточные таблетки, содержащие норэтистерон и другие прогестины. [8] [14] [15] Из-за своей природы как относительно слабого прогестогена, норэтинодрель больше не используется в медицине. [10] Как таковой, он больше не продается. [6] [16]

Медицинское применение

Норэтинодрэль ранее использовался в сочетании с эстрогеном местранолом при лечении гинекологических и менструальных расстройств , а также в качестве комбинированной противозачаточной таблетки . [8] [14] Он также использовался при лечении эндометриоза в высоких дозировках от 40 до 100 мг/день. [17] Препарат был снят с производства и больше не продается и не используется в медицинских целях. [10] [16] [18]

Противопоказания

Никаких побочных эффектов не наблюдалось у грудных детей, чьи матери лечились норэтинодрелом. [6] По этой причине Американская академия педиатрии посчитала, что норэтинодрел обычно совместим с грудным вскармливанием. [6]

Побочные эффекты

Сообщается о случае признаков маскулинизации у девочки, мать которой лечилась норэтинодрелом от угрозы выкидыша во время беременности . [6] [19] [20]

Передозировка

Взаимодействия

Фармакология

Фармакодинамика

Норэтистерон (δ 4 -норэтинодрэл), активный метаболит норэтинодрела.

Норэтинодрелл обладает слабой прогестагенной активностью, слабой эстрогенной активностью и не имеет или обладает очень слабой андрогенной активностью. [3] Он считается пролекарством , и по этой причине метаболиты норэтинодрела играют важную роль в его биологической активности . [3] Таким образом, фармакодинамику норэтинодрела невозможно понять без ссылки на его метаболизм . [3]

Норэтинодре́л тесно связан с норэтистероном и тиболоном, которые являются δ 4 -изомером и 7α- метилпроизводным норэтинодрела соответственно. [2] [21] Он метаболизируется очень похоже на тиболон, тогда как метаболизм норэтистерона отличается. [2] И норэтинодрел, и тиболон трансформируются в 3α- и 3β-гидроксилированные метаболиты и δ 4 -изомерный метаболит (в случае норэтинодрела это норэтистерон), тогда как норэтистерон не является 3α- или 3β-гидроксилированным (и, конечно, не образует δ 4 -изомерный метаболит). [2] [21] Основными метаболитами норэтинодрела являются 3α-гидроксинорэтинодрел и в меньшей степени 3β-гидроксинорэтинодрел, образуемые соответственно 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназами ( AKR1C1 – 4 ), в то время как δ 4 -изомер норэтистерон является второстепенным метаболитом, образующимся в небольших количествах. [2]

Тиболон считается пролекарством как его 3α- и 3β-гидроксилированных, так и δ 4 -изомеризованных метаболитов. [2] Норэтинодрэль также считается пролекарством, поскольку он быстро метаболизируется и выводится из кровообращения и демонстрирует очень слабое относительное сродство к рецептору прогестерона (PR), хотя, по-видимому, образует норэтистерон лишь в незначительных количествах. [2] [5] [13]

Прогестагенная активность

Норэтинодрэль является относительно слабым прогестагеном , его прогестагенная активность составляет всего лишь около одной десятой от прогестагенной активности норэтистерона. [10] Доза норэтинодрела, ингибирующая овуляцию , составляет 4,0 мг/день по сравнению с 0,4 мг/день в случае норэтистерона. [1] Наоборот, доза норэтинодрела для трансформации эндометрия составляет 150 мг на цикл по сравнению с 120 мг на цикл для норэтистерона. [1] С точки зрения PR, норэтинодрел обладает лишь примерно 6–19% сродства норэтистерона к PR A , тогда как сродство двух препаратов к PR B аналогично (норэтинодрэль обладает 94% сродства норэтистерона к PR B ). [21] Тиболон и метаболит δ 4 -изомера тиболона имеют схожее сродство к PR, как норэтинодрел и норэтистерон, соответственно, тогда как 3α- и 3β-гидроксилированные метаболиты тиболона практически лишены сродства к PR. [21] Поскольку структурно связанный андроген / анаболический стероид трестолон (7α-метил-19-нортестостерон) известен как мощный прогестаген, [22] предполагая, что 7α-метил-замена не влияет на прогестагенную активность, 3α- и 3β-гидроксинорэтинодрелл, вероятно, лишены сродства к PR, подобно 3α- и 3β-гидроксилированным метаболитам тиболона. [21]

Андрогенная активность

Норэтинодрэль, как говорят, не обладает или обладает только очень слабой андрогенной активностью. [8] [11] [12] Это контрастирует с норэтистероном, который проявляет слабую, но значительную андрогенность. [8] [3] По сравнению с норэтистероном норэтинодрель имеет на 45–81% более низкое сродство к андрогенным рецепторам (AR). [21] Соответственно, никаких андрогенных эффектов (таких как гирсутизм , увеличение клитора или изменение голоса ) не наблюдалось при использовании норэтинодрела даже при использовании в больших дозах (например, 60 мг/день) в течение длительных периодов времени (9–12 месяцев) при лечении женщин с эндометриозом . [23] Кроме того, не было обнаружено, что норэтинодрель вирилизует женские плоды , в отличие от многих других прогестинов, полученных из тестостерона, включая этистерон , норэтистерон и норэтистерона ацетат . [24] Однако был отмечен по крайней мере один случай псевдогермафродитизма (вирилизация гениталий), который мог быть вызван норэтинодрелом. [20] Метаболит δ4 - изомера тиболона демонстрирует резко и непропорционально повышенное сродство к АР по сравнению с норэтистероном и норэтинодрелом (в 5,7–18,5 раз больше, чем у норэтистерона), что указывает на то, что 7α-метильная группа тиболона заметно увеличивает его андрогенную активность и отвечает за более выраженные андрогенные эффекты тиболона по сравнению с норэтинодрелом. [21]

Эстрогенная активность

Норэтинодрэль, в отличие от большинства прогестинов, но подобно этинодиол диацетату , обладает некоторой эстрогенной активностью. [11] По сравнению с другими 19-нортестостероновыми прогестинами, норэтинодрель, как сообщается, обладает гораздо более сильной эстрогенной активностью. [5] В тесте эстрогенности Аллена-Дойзи на животных было обнаружено, что норэтинодрель обладает в 100 раз большей эстрогенной активностью, чем норэтистерон. [3] В то время как норэтистерон практически не имеет сродства к рецепторам эстрогена (ER), норэтинодрель проявляет некоторое, хотя и очень слабое сродство как к ERα, так и к ERβ ( с точки зрения относительной связывающей аффинности , 0,7% и 0,22% от таковой эстрадиола соответственно). [21] [25] Эстрогенная активность 3α- и 3β-гидроксинорэтинодреля никогда не оценивалась. [2] Однако, в то время как тиболон проявляет схожее сродство к ER, как и норэтинодрел, 3α- и 3β-гидроксилированные метаболиты тиболона имеют в несколько раз более высокое сродство к ER. [2] [21] Таким образом, 3α- и 3β-гидроксилированные метаболиты норэтинодреля также могут проявлять повышенную эстрогенную активность, и это может объяснять известные эстрогенные эффекты норэтинодреля. [2] [21]

δ4 - изомер тиболона, подобно норэтистерону, практически лишен сродства к ER. [21] Ни тиболон, ни его метаболиты не ароматизируются, тогда как трестолон легко ароматизируется подобно тестостерону и 19-нортестостерону, и по этим причинам маловероятно, что норэтинодрел или его метаболиты, за исключением норэтистерона, также ароматизируются. [26] Таким образом, ароматизация, вероятно, не играет роли в эстрогенной активности тиболона или норэтинодрела. [26] Однако по этому вопросу существуют разногласия, и другие исследователи предположили, что тиболон и норэтинодрел могут ароматизироваться в небольших количествах в высокоактивные эстрогены ( этинилэстрадиол и его 7α-метилпроизводное соответственно). [27] [28]

Фармакокинетика

Норэтинодрэль быстро всасывается при пероральном приеме и быстро метаболизируется , исчезая из кровотока в течение 30 минут. [29] [5] Что касается связывания с белками плазмы , норэтинодрель связан с альбумином и не проявляет никакого сродства к глобулину, связывающему половые гормоны, или глобулину, связывающему кортикостероиды . [1] Однако связывание с белками плазмы его метаболитов , таких как норэтистерон , может отличаться. [3]

Основными метаболитами норэтинодрела в кровотоке являются 3α-гидроксинорэтинодрелл (образуется 3α-HSDПодсказка 3α-гидроксистероиддегидрогеназа) и в меньшей степени 3β-гидроксинорэтинодреля (образуется 3β-HSDПодсказка 3β-гидроксистероиддегидрогеназа), а более второстепенными метаболитами норэтинодрела являются норэтистерон (образуется δ 5-4 -изомеразой ) и, возможно, этинилэстрадиол (образуется ароматазой или, возможно, другими ферментами цитохрома P450 , скорее всего, монооксигеназами ). [3] [2] [4] [29] Из-за очень короткого периода полувыведения и низкого сродства к рецепторам стероидных гормонов в анализах связывания рецепторов , норэтинодрел считается пролекарством , которое быстро трансформируется в свои активные метаболиты в кишечнике и печени после перорального приема. [1] [3] [5] [13] Некоторые исследователи заявили, что это именно пролекарство норэтистерона. [1] [3] [13] Однако, по мнению других исследователей, из-за отсутствия исследований недостаточно данных, чтобы однозначно доказать, что это так. [13]

Около 1% пероральной дозы норэтинодрела обнаруживается в грудном молоке . [6]

Фармакокинетика норэтинодрела была рассмотрена. [ 30]

Химия

Норэтинодрэл, также известный как 17α-этинил-δ 5(10) -19-нортестостерон или как 17α-этинилэстр-5(10)-ен-17β-ол-3-он, является синтетическим эстрановым стероидом и производным тестостерона . [ 18 ] [ 31 ] Это , в частности, производное тестостерона, которое было этинилировано в положении C17α, деметилировано в положении C19 и дегидрировано (т.е. имеет двойную связь ) между положениями C5 и C10). [18] [31] Таким образом, норэтинодрел также является комбинированным производным нандролона (19-нортестостерона) и этистерона (17α-этинилтестостерона). [18] [31] Кроме того, это изомер норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерона), в котором двойная связь C4 заменена на двойную связь между позициями C5 и C10. [18] [31] По этой причине норэтинодрел также известен как 5(10)-норэтистерон. [18] [31] Немногие другие 19-нортестостероновые прогестины имеют двойную связь C5(10) норэтинодрела, но примеры пары, которые имеют, включают тиболон , C7α- метилпроизводное норэтинодрела (т. е. 7α-метилнорэтинодррел), и норгестерон , C17α- виниловый аналог норэтинодрела. [18] [31]

Синтез

Химический синтез норэтинодрела был опубликован. [31] [30]

История

Норэтинодрэль был впервые синтезирован Фрэнком Б. Колтоном из GD Searle & Company в 1952 году, и этому предшествовал синтез норэтистерона Луисом Э. Мирамонтесом и Карлом Джерасси из Syntex в 1951 году. [8] В 1957 году и норэтинодрель, и норэтистерон в сочетании с местранолом были одобрены в Соединенных Штатах для лечения нарушений менструального цикла . [15] В 1960 году норэтинодрель в сочетании с местранолом (как Эновид ) был представлен в Соединенных Штатах в качестве первого орального контрацептива, а комбинация норэтистерона и местранола последовала в 1963 году в качестве второго орального контрацептива, который был представлен. [15] В 1988 году Эновид, наряду с другими оральными контрацептивами, содержащими высокие дозы эстрогена, был прекращен. [32] [33]

Норэтинодрелл впервые был изучен при лечении эндометриоза в 1961 году и стал первым прогестином, исследованным для лечения этого заболевания. [17]

Общество и культура

Общие названия

Норэтинодрелл — это МННПодсказка Международное непатентованное названиепрепарата, в то время как норэтинодрел является его USANПодсказка Соединенные Штаты Принятое названиеи БАНПодсказка: одобренное британцами имя. [6] [16] [18] [31] Он также известен под своим кодовым названием SC-4642 . [6] [16] [18] [31]

Названия брендов

Норэтинодрэль продавался отдельно под торговыми марками Энидрел, Оргаметрил и Превисон, а в сочетании с местранолом под торговыми марками Коновид, Коновид Е, Энавид, Энавид Е, Эновид, Эновид Е, Норолен и Сингестол. [9]

Доступность

Норэтинодрэль больше не доступен ни в одной из формул в США [34] и, по-видимому, не продается ни в одной другой стране. [16] [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefgh Kuhl H (сентябрь 1990 г.). «Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов». Maturitas . 12 (3): 171–97. doi :10.1016/0378-5122(90)90003-O. PMID  2170822.
  2. ^ abcdefghijklm Jin Y, Duan L, Chen M, Penning TM, Kloosterboer HJ (2012). «Метаболизм синтетического прогестагена норэтинодрела человеческими кетостероидредуктазами суперсемейства альдо-кеторедуктаз». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 129 (3–5): 139–44. doi :10.1016/j.jsbmb.2011.12.002. PMC 3303946. PMID  22210085 . 
  3. ^ abcdefghijklmnopq Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  4. ^ ab Kuhl H (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . J Reproduktionsmed Endokrinol . 8 (1): 157–177.
  5. ^ abcde Hammerstein J (декабрь 1990 г.). «Пролекарства: преимущество или недостаток?». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 163 (6 Pt 2): 2198–2203. doi :10.1016/0002-9378(90)90561-K. PMID  2256526.
  6. ^ abcdefghi Sweetman SC, ред. (2009). «Половые гормоны и их модуляторы». Martindale: The Complete Drug Reference (36-е изд.). Лондон: Pharmaceutical Press. стр. 2120–2121. ISBN 978-0-85369-840-1.
  7. ^ abc Джакер Э, изд. (21 декабря 2013 г.). Прогресс в исследованиях лекарств / Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches pharmaceutiques. Биркхойзер. стр. 85–88. ISBN 978-3-0348-7065-8.
  8. ^ abcdefghijk Marks L (2010). Сексуальная химия: история противозачаточных таблеток. Yale University Press. стр. 74–75. ISBN 978-0-300-16791-7.
  9. ^ ab IARC Working Group on the Evaluation of the Cancerogenic Risk of Chemicals to Man (1974). IARC Monographs on the Evaluation of the Cancerogenic Risk of Chemicals to Man: Sex Hormones (PDF) . Всемирная организация здравоохранения. стр. 88,191. ISBN 9789283212065.
  10. ^ abcd Williams DA, Foye WO, Lemke TL (январь 2002). Принципы медицинской химии Foye. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 700–. ISBN 978-0-683-30737-5.
  11. ^ abc Runnebaum BC, Rabe T, Kiesel L (6 декабря 2012 г.). Женская контрацепция: обновление и тенденции. Springer Science & Business Media. стр. 36–. ISBN 978-3-642-73790-9.
  12. ^ ab Sloane E (2002). Биология женщин. Cengage Learning. стр. 426–. ISBN 978-0-7668-1142-3.
  13. ^ abcde Stanczyk FZ (сентябрь 2002 г.). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Обзоры в Endocrine & Metabolic Disorders . 3 (3): 211–224. doi :10.1023/A:1020072325818. PMID  12215716. S2CID  27018468. Хотя нет убедительных доказательств in vivo превращения норэтинодрела в норэтиндрон, данные тестов на связывание с рецепторами и биопроб предполагают, что норэтинодрел также является пролекарством.
  14. ^ abc Hollinger MA (19 октября 2007 г.). Введение в фармакологию, третье издание. CRC Press. стр. 160–. ISBN 978-1-4200-4742-4.
  15. ^ abc Ravina E (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. John Wiley & Sons. стр. 190–. ISBN 978-3-527-32669-3.
  16. ^ abcde [1] [ мертвая ссылка ]
  17. ^ ab Thomas EJ, Rock J (6 декабря 2012 г.). Современные подходы к эндометриозу. Springer Science & Business Media. стр. 223–. ISBN 978-94-011-3864-2.
  18. ^ abcdefghij Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г., стр. 1–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  19. ^ WILKINS L (март 1960). «Маскулинизация женского плода из-за использования перорально вводимых прогестинов». Проблемы врожденных дефектов . Т. 172. С. 1028–32. doi :10.1007/978-94-011-6621-8_31. ISBN 978-94-011-6623-2. PMID  13844748. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  20. ^ ab Korn GW (1961). «Применение норэтинодрела (эновида) в клинической практике». Can Med Assoc J . 84 (11): 584–7. PMC 1939348 . PMID  13753182. Псевдогермафродитизм не должен быть проблемой у этих пациентов, поскольку, по-видимому, норэтинодрел не обладает андрогенными свойствами, но считается, что Уилкинс теперь обнаружил один такой случай у пациента, который проходил терапию норэтинодрелом. 
  21. ^ abcdefghijk de Gooyer ME, Deckers GH, Schoonen WG, Verheul HA, Kloosterboer HJ (2003). «Профилирование рецепторов и эндокринные взаимодействия тиболона». Стероиды . 68 (1): 21–30. дои : 10.1016/s0039-128x(02)00112-5. PMID  12475720. S2CID  40426061.
  22. ^ Beri R, Kumar N, Savage T, Benalcazar L, Sundaram K (ноябрь 1998 г.). «Эстрогенная и прогестагенная активность 7альфа-метил-19-нортестостерона, синтетического андрогена». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 67 (3): 275–283. doi :10.1016/S0960-0760(98)00114-9. PMID  9879986. S2CID  21302338.
  23. ^ Kistner RW (1964). «Стероидные соединения с прогестагенной активностью». Postgrad Med . 35 (3): 225–32. doi :10.1080/00325481.1964.11695038. PMID  14129897. Это различие важно с клинической точки зрения, поскольку не было зарегистрировано никаких андрогенных эффектов (гирсутизм, увеличенный клитор, изменение голоса) даже при больших дозах норэтинодрела (60 мг в день), принимаемых в течение 9–12 месяцев у пациенток с эндометриозом.
  24. ^ Симпсон Дж. Л., Кауфман Р. Х. (1998). «Влияние эстрогенов, прогестагенов и диэтилстилбестрола на плод». В Fraser IS (ред.). Эстрогены и прогестагены в клинической практике (3-е изд.). Лондон: Churchill Livingstone. стр. 533–53. ISBN 978-0-443-04706-0.
  25. ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA (1997). «Сравнение специфичности связывания лиганда и распределения транскриптов тканей эстрогеновых рецепторов альфа и бета». Эндокринология . 138 (3): 863–70. doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID  9048584.
  26. ^ ab de Gooyer ME, Oppers-Tiemissen HM, Leysen D, Verheul HA, Kloosterboer HJ (март 2003 г.). «Тиболон не преобразуется человеческой ароматазой в 7альфа-метил-17альфа-этинилэстрадиол (7альфа-MEE): анализы с чувствительными биопробами на эстрогены и андрогены и с LC-MSMS». Стероиды . 68 (3): 235–243. doi :10.1016/S0039-128X(02)00184-8. PMID  12628686. S2CID  29486350.
  27. ^ Kuhl H, Wiegratz I (август 2007 г.). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Climacteric . 10 (4): 344–353. doi :10.1080/13697130701380434. PMID  17653961. S2CID  20759583.
  28. ^ Kloosterboer HJ (апрель 2008 г.). «Тиболон не ароматизируется у женщин в постменопаузе». Climacteric . 11 (2): 175, ответ автора 175-175, ответ автора 176. doi :10.1080/13697130701752087. PMID  18365860. S2CID  37940652.
  29. ^ ab Seyffart G (6 декабря 2012 г.). Дозировка лекарств при почечной недостаточности. Springer Science & Business Media. стр. 423–. ISBN 978-94-011-3804-8.
  30. ^ ab Die Gestagene. Спрингер-Верлаг. 27 ноября 2013 г., стр. 15, 285. ISBN. 978-3-642-99941-3.
  31. ^ abcdefghi Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  32. ↑ Служба новостей Reuters (1988-04-15). «Searle и еще 2 компании прекращают производство таблеток с высоким содержанием эстрогена». St. Louis Post-Dispatch . С. 7D . Получено 29 августа 2009 г.
  33. ^ "Высокоэстрогеновая 'таблетка' снимается с продажи". San Jose Mercury News . 1988-04-15 . Получено 29-08-2009 .
  34. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 27 ноября 2016 г.