stringtranslate.com

Трансферрин

Трансферрины — это гликопротеины , обнаруженные у позвоночных , которые связывают и, следовательно, опосредуют транспорт железа (Fe) через плазму крови . [5] Они производятся в печени и содержат места связывания двух ионов Fe 3+ . [6] Трансферрин человека кодируется геном TF и ​​вырабатывается в виде гликопротеина массой 76 кДа . [7] [8]

Гликопротеины трансферрина прочно, но обратимо связывают железо. Хотя железо, связанное с трансферрином, составляет менее 0,1% (4 мг) от общего количества железа в организме, оно образует наиболее жизненно важный пул железа с самой высокой скоростью обмена (25 мг/24 ч). Трансферрин имеет молекулярную массу около 80 кДа и содержит два специфических сайта связывания Fe(III) с высоким сродством . Сродство трансферрина к Fe(III) чрезвычайно велико ( константа ассоциации 10 20 М -1 при pH 7,4) [9] , но прогрессивно снижается с понижением pH ниже нейтрального. Трансферрины связываются не только с железом, но и с ионами различных металлов. [10] Эти гликопротеины расположены в различных жидкостях организма позвоночных. [11] [12] У некоторых беспозвоночных есть белки, которые действуют как трансферрин, обнаруженный в гемолимфе . [11] [13]

Когда трансферрин не связан с железом, он известен как «апотрансферрин» (см. также апопротеин ).

Возникновение и функция

Трансферрины — гликопротеины, часто встречающиеся в биологических жидкостях позвоночных. Когда белок трансферрин, нагруженный железом, встречает рецептор трансферрина на поверхности клетки , например, предшественников эритроида в костном мозге, он связывается с ним и транспортируется в клетку в пузырьке посредством рецептор -опосредованного эндоцитоза . [14] pH везикулы снижается с помощью водородных ионных насосов ( H+
АТФазы ) примерно до 5,5, заставляя трансферрин высвобождать ионы железа. [11] Скорость высвобождения железа зависит от нескольких факторов, включая уровень pH, взаимодействие между долями, температуру, соль и хелатор. [14] Рецептор с его лиганд- связанным трансферрином затем транспортируется через эндоцитарный цикл обратно на поверхность клетки, готовый к следующему раунду поглощения железа. Каждая молекула трансферрина обладает способностью переносить два иона железа в трехвалентной форме ( Fe3+
). [13]

Люди и другие млекопитающие

Печень является основным местом синтеза трансферрина , но другие ткани и органы, включая мозг, также производят трансферрин. Основным источником секреции трансферрина в головном мозге является сосудистое сплетение желудочковой системы . [15] Основная роль трансферрина заключается в доставке железа из центров абсорбции в двенадцатиперстной кишке и макрофагов лейкоцитов ко всем тканям. Трансферрин играет ключевую роль в областях, где происходит эритропоэз и активное деление клеток. [16] Рецептор помогает поддерживать гомеостаз железа в клетках, контролируя концентрацию железа. [16]

Ген , кодирующий трансферрин у человека, расположен в участке хромосомы 3q21. [7]

Медицинские работники могут проверить уровень трансферрина в сыворотке крови при дефиците железа и при заболеваниях, связанных с перегрузкой железом, таких как гемохроматоз .

Другие виды

Drosophila melanogaster имеет три гена трансферрина и сильно отличается от всех других модельных клад, у Ciona интестиналиса — одна, у Danio rerio — три, сильно отличающихся друг от друга, как и у Takifugu Rubripes , Xenopus тропических и Gallus Gallus , в то время как у Monodelphis Domestica есть два расходящихся ортолога , и Mus musculus имеет два относительно близких и один более отдаленный ортолог.о родстве и ортологии/ паралогии также доступны для Dictyostelium discoideum , Arabidopsis thaliana и Pseudomonas aeruginosa . [17]

Состав

У человека трансферрин состоит из полипептидной цепи, содержащей 679 аминокислот , и двух углеводных цепей. Белок состоит из альфа-спиралей и бета-листов , которые образуют два домена . [18] N- и C-концевые последовательности представлены глобулярными долями, а между двумя долями находится сайт связывания железа. [12]

Аминокислоты , связывающие ион железа с трансферрином, идентичны для обеих долей ; два тирозина , один гистидин и одна аспарагиновая кислота . Для связывания иона железа необходим анион , предпочтительно карбонат ( CO2−
3). [18] [13]

Трансферрин также имеет железосвязанный рецептор трансферрина ; это гомодимер с дисульфидной связью . [16] У человека каждый мономер состоит из 760 аминокислот. Это обеспечивает связывание лиганда с трансферрином, поскольку каждый мономер может связываться с одним или двумя атомами железа. Каждый мономер состоит из трех доменов: протеазного, спирального и апикального. Форма рецептора трансферрина напоминает бабочку за счет пересечения трех четко очерченных доменов. [18] Два основных рецептора трансферрина, обнаруженные у человека, обозначаются как рецептор трансферрина 1 (TfR1) и рецептор трансферрина 2 (TfR2). Хотя оба они схожи по структуре, TfR1 может специфически связываться только с ТФ человека, тогда как TfR2 также обладает способностью взаимодействовать с ТФ крупного рогатого скота . [8]

Иммунная система

Трансферрин также связан с врожденной иммунной системой . Он содержится в слизистой оболочке и связывает железо, создавая таким образом среду с низким содержанием свободного железа, что препятствует выживанию бактерий в процессе, называемом удержанием железа. Уровень трансферрина снижается при воспалении. [21]

Роль в болезни

Повышенный уровень трансферрина в плазме часто наблюдается у пациентов с железодефицитной анемией , во время беременности и при использовании пероральных контрацептивов, что отражает увеличение экспрессии белка трансферрина. Когда уровни трансферрина в плазме повышаются, происходит взаимное снижение процента насыщения трансферрина железом и соответствующее увеличение общей железосвязывающей способности в состояниях с дефицитом железа [22].

Снижение уровня трансферрина в плазме может наблюдаться при заболеваниях, связанных с перегрузкой железом и белковой недостаточностью. Отсутствие трансферрина является результатом редкого генетического заболевания, известного как атрансферринемия , состояния, характеризующегося анемией и гемосидерозом сердца и печени, которое приводит к сердечной недостаточности и многим другим осложнениям, а также к синдрому H63D.

Исследования показывают, что насыщение трансферрина (концентрация железа в сыворотке ÷ общая железосвязывающая способность) более 60 процентов у мужчин и более 50 процентов у женщин указывает на наличие нарушения метаболизма железа (наследственный гемохроматоз, гетерозиготы и гомозиготы) с точностью примерно 95 процентов. Это открытие помогает в ранней диагностике наследственного гемохроматоза, особенно в то время, когда ферритин сыворотки все еще остается низким. Сохраненное железо при наследственном гемохроматозе в основном откладывается в паренхиматозных клетках, причем накопление ретикулоэндотелиальных клеток происходит на очень поздних стадиях заболевания. Это контрастирует с трансфузионной перегрузкой железом, при которой отложение железа происходит сначала в ретикулоэндотелиальных клетках, а затем в паренхиматозных клетках. Это объясняет, почему уровень ферритина остается относительно низким при наследственном гемохроматозе, в то время как насыщение трансферрина является высоким. [23] [24]

Было показано, что трансферрин и его рецептор уменьшают опухолевые клетки , когда рецептор используется для привлечения антител . [16]

Трансферрин и наномедицина

Многим лекарствам при проведении лечения препятствуют проникновение через гематоэнцефалический барьер, что приводит к плохому поступлению в области мозга. Гликопротеины трансферрина способны обходить гематоэнцефалический барьер посредством рецептор-опосредованного транспорта для специфических рецепторов трансферрина, обнаруженных в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга. [25] Благодаря этой функциональности предполагается, что наночастицы , действующие как переносчики лекарств, связанные с гликопротеинами трансферрина, могут проникать через гематоэнцефалический барьер, позволяя этим веществам достигать больных клеток головного мозга. [26] Достижения в области наночастиц, конъюгированных с трансферрином, могут привести к неинвазивному распределению лекарств в мозге с потенциальными терапевтическими последствиями при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) (например, болезни Альцгеймера или Паркинсона ). [27]

Другие эффекты

Уровень дефицита углеводов в трансферрине увеличивается в крови при чрезмерном употреблении этанола , и его можно контролировать с помощью лабораторных исследований. [28]

Трансферрин является белком острой фазы, и его активность снижается при воспалении, раке и некоторых заболеваниях (в отличие от других белков острой фазы, например, С-реактивного белка, уровень которого увеличивается в случае острого воспаления). [29]

Патология

Атрансферринемия связана с дефицитом трансферрина.

При нефротическом синдроме потеря трансферрина с мочой, а также других белков сыворотки, таких как тироксинсвязывающий глобулин, гаммаглобулин и антитромбин III, может проявляться в виде железорезистентной микроцитарной анемии .

Эталонные диапазоны

Примерный референтный диапазон трансферрина составляет 204–360 мг/дл. [30] Результаты лабораторных испытаний всегда следует интерпретировать с использованием референсного диапазона , предоставленного лабораторией, проводившей тест .

Референсные диапазоны для анализов крови , сравнивающие содержание в крови трансферрина и других соединений, родственных железу (показаны коричневым и оранжевым цветом) с другими компонентами.

Высокий уровень трансферрина может указывать на железодефицитную анемию . Уровни сывороточного железа и общая железосвязывающая способность (ОЖЖС) используются в сочетании с трансферрином для выявления каких-либо отклонений. См. интерпретацию TIBC . Низкий уровень трансферрина, вероятно, указывает на недостаточное питание .

Взаимодействия

Было показано, что трансферрин взаимодействует с инсулиноподобным фактором роста 2 [31] и IGFBP3 . [32] Регуляция транскрипции трансферрина усиливается ретиноевой кислотой . [33]

Родственные белки

Члены этого семейства включают серотрансферрин крови (или сидерофилин, обычно называемый просто трансферрином); лактотрансферрин (лактоферрин); молочный трансферрин; овотрансферрин яичного белка (кональбумин); и мембраносвязанный меланотрансферрин . [34]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000091513 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032554 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Крайтон Р.Р., Шарлото-Вотерс М. (май 1987 г.). «Транспортировка и хранение железа». Европейский журнал биохимии . 164 (3): 485–506. дои : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb11155.x . ПМИД  3032619.
  6. ^ Холл Д.Р., Хадден Дж.М., Леонард Г.А., Бейли С., Ной М., Винн М., Линдли П.Ф. (январь 2002 г.). «Кристаллическая и молекулярная структура двухжелезных трансферринов сыворотки свиньи и кролика при разрешении 2,15 и 2,60 А соответственно». Акта Кристаллографика. Раздел D. Биологическая кристаллография . 58 (Часть 1): 70–80. Бибкод : 2002AcCrD..58...70H. дои : 10.1107/s0907444901017309. ПМИД  11752780.
  7. ^ Аб Ян Ф., Лам Дж. Б., Макгилл Дж. Р., Мур С. М., Нейлор С. Л., ван Брагт PH и др. (май 1984 г.). «Человеческий трансферрин: характеристика кДНК и хромосомная локализация». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (9): 2752–6. Бибкод : 1984PNAS...81.2752Y. дои : 10.1073/pnas.81.9.2752 . ПМК 345148 . ПМИД  6585826. 
  8. ^ аб Кавабата Х (март 2019 г.). «Обновление трансферрина и трансферриновых рецепторов». Свободно-радикальная биология и медицина . 133 : 46–54. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.037. PMID  29969719. S2CID  49674402.
  9. ^ Айсен П., Лейбман А., Цвайер Дж. (март 1978 г.). «Стехиометрические и сайт-характеристики связывания железа с трансферрином человека». Журнал биологической химии . 253 (6): 1930–7. дои : 10.1016/S0021-9258(19)62337-9 . ПМИД  204636.
  10. ^ Никотра С., Сорио Д., Филиппи Г., Де Джоя Л., Патерлини В., Де Пало Э.Ф. и др. (ноябрь 2017 г.). «Хелирование тербия, специфическое флуоресцентное мечение трансферрина человека. Оптимизация условий с учетом его применения для ВЭЖХ-анализа трансферрина с дефицитом углеводов (CDT)». Аналитическая и биоаналитическая химия . 409 (28): 6605–6612. doi : 10.1007/s00216-017-0616-z. PMID  28971232. S2CID  13929228.
  11. ^ abc MacGillivray RT, Мур С.А., Чен Дж., Андерсон Б.Ф., Бейкер Х., Луо Ю. и др. (июнь 1998 г.). «Две кристаллические структуры рекомбинантной N-доли трансферрина человека с высоким разрешением обнаруживают структурные изменения, связанные с высвобождением железа». Биохимия . 37 (22): 7919–28. дои : 10.1021/bi980355j. ПМИД  9609685.
  12. ^ аб Деван Дж. К., Миками Б., Хиросе М., Саккеттини Дж. К. (ноябрь 1993 г.). «Структурные доказательства pH-чувствительного дилизина в N-доле овотрансферрина: последствия для высвобождения железа трансферрина». Биохимия . 32 (45): 11963–8. дои : 10.1021/bi00096a004. ПМИД  8218271.
  13. ^ abc Baker EN, Линдли П.Ф. (август 1992 г.). «Новые взгляды на структуру и функцию трансферринов». Журнал неорганической биохимии . 47 (3–4): 147–60. doi : 10.1016/0162-0134(92)84061-q. ПМИД  1431877.
  14. ^ ab Halbrooks PJ, He QY, Briggs SK, Everse SJ, Smith VC, MacGillivray RT, Mason AB (апрель 2003 г.). «Исследование механизма высвобождения железа из C-доли трансферрина сыворотки человека: мутационный анализ роли рН-чувствительной триады». Биохимия . 42 (13): 3701–7. дои : 10.1021/bi027071q. ПМИД  12667060.
  15. ^ Моос Т (ноябрь 2002 г.). «Гомеостаз железа мозга». Датский медицинский бюллетень . 49 (4): 279–301. ПМИД  12553165.
  16. ^ abcd Macedo MF, де Соуза М (март 2008 г.). «Трансферрин и рецептор трансферрина: волшебные пули и другие проблемы». Воспаление и аллергия — мишени для лекарств . 7 (1): 41–52. дои : 10.2174/187152808784165162. ПМИД  18473900.
  17. ^ Габальдон Т., Кунин Е.В. (май 2013 г.). «Функциональные и эволюционные последствия ортологии генов». Обзоры природы. Генетика . Природное портфолио . 14 (5): 360–6. дои : 10.1038/nrg3456. ПМЦ 5877793 . ПМИД  23552219. 
  18. ^ abc «Структура трансферрина». Университет Святого Эдварда. 18 июля 2005 г. Архивировано из оригинала 11 декабря 2012 г. Проверено 24 апреля 2009 г.
  19. ^ PDB : 1сув ​; Ченг Ю, Зак О, Айсен П., Харрисон С.С., Уолц Т. (февраль 2004 г.). «Структура комплекса трансферриновый рецептор-трансферрин человека». Клетка . 116 (4): 565–76. дои : 10.1016/S0092-8674(04)00130-8. PMID  14980223. S2CID  2981917.
  20. ^ PDB : 2nsu ; Хафенштейн С., Палермо Л.М., Костюченко В.А., Сяо С., Мораис М.К., Нельсон К.Д., Боуман В.Д., Баттисти А.Дж., Чипман П.Р., Пэрриш Ч.Р., Россманн М.Г. (апрель 2007 г.). «Асимметричное связывание рецептора трансферрина с капсидами парвовируса». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (16): 6585–9. Бибкод : 2007PNAS..104.6585H. дои : 10.1073/pnas.0701574104 . ЧВК 1871829 . ПМИД  17420467. 
  21. ^ Ричи Р.Ф., Паломаки Г.Е., Неве Л.М., Наволоцкая О., Ледью ТБ, Крейг Вайоминг (1999). «Эталонные распределения отрицательных сывороточных белков острой фазы, альбумина, трансферрина и транстиретина: практичный, простой и клинически значимый подход в большой когорте». Журнал клинического лабораторного анализа . 13 (6): 273–9. doi :10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:6<273::AID-JCLA4>3.0.CO;2-X. ПМК 6808097 . ПМИД  10633294. 
  22. ^ Миллер Дж.Л. (июль 2013 г.). «Железодефицитная анемия: распространенное и излечимое заболевание». Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 3 (7): а011866. doi : 10.1101/cshperspect.a011866. ПМЦ 3685880 . ПМИД  23613366. 
  23. ^ Бэкон Б.Р., Адамс ПК, Каудли К.В., Пауэлл Л.В., Тавилл А.С. (июль 2011 г.). «Диагностика и лечение гемохроматоза: практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, 2011 г.». Гепатология . Балтимор, Мэриленд 54 (1): 328–43. дои : 10.1002/геп.24330. ПМК 3149125 . ПМИД  21452290. 
  24. ^ «Гемохроматоз». Guidelinecentral.com .
  25. ^ Гадири М, Вашигани-Фарахани Э, Атьяби Ф, Кобарфард Ф, Мохамадьяр-Тупканлу Ф, Хоссейнхани Х (октябрь 2017 г.). «Конъюгированные с трансферрином магнитные наночастицы декстрана и спермина для направленного транспорта лекарств через гематоэнцефалический барьер». Журнал исследований биомедицинских материалов, часть A. 105 (10): 2851–2864. doi : 10.1002/jbm.a.36145. ПМИД  28639394.
  26. ^ Гаспар Р. (февраль 2013 г.). «Наночастицы: отталкиваются от цели белками». Природные нанотехнологии . 8 (2): 79–80. Бибкод :2013НатНа...8...79Г. дои : 10.1038/nnano.2013.11. ПМИД  23380930.
  27. ^ Ли С., Пэн З., Даллман Дж., Бейкер Дж., Отман А.М., Блэквелдер П.Л., Леблан Р.М. (сентябрь 2016 г.). «Пересечение гематоэнцефалического барьера с помощью углеродных точек, конъюгированных с трансферрином: исследование на модели рыбки данио». Коллоиды и поверхности. Б. Биоинтерфейсы . 145 : 251–256. дои : 10.1016/j.colsurfb.2016.05.007 . ПМИД  27187189.
  28. ^ Sharpe PC (ноябрь 2001 г.). «Биохимическое выявление и мониторинг злоупотребления алкоголем и воздержания». Анналы клинической биохимии . 38 (Часть 6): 652–64. дои : 10.1258/0004563011901064. PMID  11732647. S2CID  12203099.
  29. ^ Джайн С., Гаутам В., Насим С. (январь 2011 г.). «Белки острой фазы: как диагностический инструмент». Журнал фармации и биологических наук . 3 (1): 118–27. дои : 10.4103/0975-7406.76489 . ПМК 3053509 . ПМИД  21430962. 
  30. ^ «Таблица нормальных эталонных диапазонов» . Интерактивное тематическое исследование, дополняющее патологические основы заболеваний . Юго-западный медицинский центр Техасского университета в Далласе. Архивировано из оригинала 25 декабря 2011 г. Проверено 25 октября 2008 г.
    Кумар В., Хаглер Х.К. (1999). Интерактивный практический пример к книге «Патологические основы болезней Роббинса» (6-е издание (компакт-диск для Windows и Macintosh, индивидуальное) под ред.). ISBN WB Saunders Co. 0-7216-8462-9.
  31. ^ Шторх С., Кюблер Б., Хёнинг С., Акманн М., Цапф Дж., Блюм В., Браульке Т. (декабрь 2001 г.). «Трансферрин связывает инсулиноподобные факторы роста и влияет на связывающие свойства белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста». Письма ФЭБС . 509 (3): 395–8. дои : 10.1016/S0014-5793(01)03204-5 . PMID  11749962. S2CID  22895295.
  32. ^ Вайнцимер С.А., Гибсон Т.Б., Коллетт-Сольберг П.Ф., Харе А., Лю Б., Коэн П. (апрель 2001 г.). «Трансферрин представляет собой белок-3, связывающий инсулиноподобный фактор роста». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (4): 1806–13. дои : 10.1210/jcem.86.4.7380 . ПМИД  11297622.
  33. ^ Сюй С.Л., Линь Ю.Ф., Чжоу К.К. (апрель 1992 г.). «Регуляция транскрипции генов трансферрина и альбумина с помощью ретиноевой кислоты в клеточной линии гепатомы человека Hep3B». Биохимический журнал . 283 (Часть 2) (2): 611–5. дои : 10.1042/bj2830611. ПМК 1131079 . ПМИД  1315521. 
  34. ^ Чунг MC (октябрь 1984 г.). «Структура и функции трансферрина». Биохимическое образование . 12 (4): 146–154. дои : 10.1016/0307-4412(84)90118-3.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки