stringtranslate.com

Триптофан-2,3-диоксигеназа

В энзимологии триптофан-2,3-диоксигеназа ( EC 1.13.11.11) представляет собой гем- фермент , который катализирует окисление L - триптофана ( L -Trp) до N -формил- L -кинуренина в качестве первой и лимитирующей стадии процесса. кинурениновый путь .

L -триптофан + О 2 ⇌ N -формил- L -кинуренин

Триптофан-2,3-диоксигеназа играет центральную роль в физиологической регуляции потока триптофана в организме человека как часть общего биологического процесса метаболизма триптофана. ТДО катализирует первую и лимитирующую скорость деградацию триптофана по кинурениновому пути и тем самым регулирует системные уровни триптофана. [5] У человека триптофан-2,3-диоксигеназа кодируется геном TDO2 . [6]

Функция

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , в частности действующих на одиночные доноры с О 2 в качестве окислителя и включения двух атомов кислорода в субстрат (оксигеназы). Это семейство включает триптофан-2,3-диоксигеназу (TDO, также иногда называемую триптофаноксигеназой и L -триптофанпирролазой) и близкородственный фермент индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO). [7] [8] И TDO, и IDO содержат по одному нековалентно связанному гему на мономер; TDO обычно тетрамерен, тогда как IDO мономерен.

Триптофан-2,3-диоксигеназа была первоначально открыта в 1930-х годах [9] и обнаружена как у эукариот , так и у прокариот . Экспрессия триптофан-2,3-диоксигеназы у млекопитающих обычно ограничена печенью, но у некоторых видов она была обнаружена в головном мозге и придатках яичек , а в некоторых тканях ее выработка может индуцироваться в ответ на стимулы. [8] TDO крысы был первым, который был экспрессирован рекомбинантно (в E. coli ). [10] Также был обнаружен человеческий TDO. [11] [12]

Это же семейство ферментов также включает индол-2,3-диоксигеназу из Shewanella oneidensis [13] и PrnB, второй фермент пути биосинтеза пирролнитрина из Pseudomonas fluorescens [14] , хотя диоксигеназная активность ни для того, ни для другого пока не продемонстрирована. В 2007 году был идентифицирован новый фермент, способный катализировать диоксигенацию L -триптофана, IDO2 . [15]

Состав

Триптофан-2,3-диоксигеназа — гемсодержащий цитозольный фермент , кодируемый геном TDO2. [5] Кристаллографические исследования Xanthomonas Campestris TD) [13] и Ralstonia Metallidurans TDO) [16] показали, что их структуры по существу идентичны и являются тесно связанными гомотетрамерными ферментами. [17] Их лучше всего описать как димер димеров, поскольку N-концевые остатки каждого мономера образуют часть сайта связывания субстрата в соседнем мономере. Белки полностью спиральные, и гибкая петля, участвующая в связывании L -триптофана, наблюдается сразу за карманом активного центра. Эта петля, по-видимому, индуцируется связыванием субстрата, поскольку наблюдается только в кристаллах, выращенных в присутствии L -триптофана. [17]

Доступны две структуры TDO со связанным субстратом (триптофаном). [17] , [18]

Механизм

Ранние предположения о механизме окисления триптофана были представлены Соно и Доусоном. [19] Это предполагает механизм абстракции, катализируемый основаниями, с участием только гема железа (Fe II ). Предполагается, что TDO и IDO реагируют по одному и тому же механизму, хотя конкретных доказательств этому нет. В IDO во время оборота был идентифицирован феррил гем (Fe IV ). [20] [21] Поэтому механистические предложения были скорректированы, чтобы включить в этот механизм образование феррильного гема. [22] Предполагается, что TDO реагирует таким же образом, но в TDO не обнаружено феррильного гема. См. также обсуждение механизма индоламин-2,3-диоксигеназы .

Предлагаемый механизм действия

Клиническое значение

Было показано, что триптофан-2,3-диоксигеназа экспрессируется в значительной части опухолей человека . [5] В том же исследовании экспрессия триптофан-2,3-диоксигеназы опухолями предотвращала их отторжение иммунизированными мышами. Ингибитор триптофан-2,3-диоксигеназы, разработанный группой, восстановил способность этих мышей отторгать опухоли, экспрессирующие триптофан-2,3-диоксигеназу, демонстрируя, что ингибиторы триптофан-2,3-диоксигеназы обладают потенциалом в терапии рака.

Другое исследование показало, что триптофан-2,3-диоксигеназа потенциально участвует в метаболическом пути, ответственном за поведение, связанное с тревогой . [23] Создав мышей с дефицитом триптофан-2,3-диоксигеназы и сравнив их с диким типом , группа обнаружила, что у мышей с дефицитом триптофан-2,3-диоксигеназы наблюдались повышенные уровни в плазме не только триптофана, но также серотонина и 5 -HIAA в гиппокампе и среднем мозге . Различные тесты, такие как тесты в приподнятом крестообразном лабиринте и тесты в открытом поле, выявили анксиолитическую модуляцию у этих нокаутных мышей. Результаты демонстрируют прямую связь между триптофан-2,3-диоксигеназой и метаболизмом триптофана, а также поведением, связанным с тревогой, в физиологических условиях.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc ENSG00000151790 GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000262635, ENSG00000151790 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028011 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Пилотт Л., Ларрье П., Строобант В., Колау Д., Долусич Э., Фредерик Р., Де План Э., Юттенхове С., Воутерс Дж., Мазерил Б., Ван ден Эйнде Б.Дж. (февраль 2012 г.). «Обращение опухолевой иммунной резистентности путем ингибирования триптофан-2,3-диоксигеназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (7): 2497–2502. Бибкод : 2012PNAS..109.2497P. дои : 10.1073/pnas.1113873109 . ПМК 3289319 . ПМИД  22308364. 
  6. ^ «Ген Энтреза: триптофан-2,3-диоксигеназа TDO2» .
  7. ^ Ефимов И., Басран Дж., Текрей С.Дж., Ханда С., Моват К.Г., Рэйвен Э.Л. (апрель 2011 г.). «Структура и механизм реакции гемодиоксигеназ». Биохимия . 50 (14): 2717–2724. дои : 10.1021/bi101732n. ПМК 3092302 . ПМИД  21361337. 
  8. ^ ab Текрей С.Дж., Брукманн С., Моват К.Г., Форухар Ф., Чепмен С.К., Тонг Л. (2008). «Индоламин-2,3-диоксигеназа и триптофан-2,3-диоксигеназа». Справочник по металлопротеинам . дои : 10.1002/0470028637.met223.
  9. ^ Котаке Ю.; Масаяма И.З. (1936). «Über den Mechanismus der Kynureninbildung aus Tryptophan». З. Физиол. Хим . 243 : 237–244. дои : 10.1515/bchm2.1936.243.6.237.
  10. ^ Рен С., Лю Х., Ликад Э., Коррейя М.А. (сентябрь 1996 г.). «Экспрессия триптофан-2,3-диоксигеназы печени крысы в ​​Escherichia coli: структурная и функциональная характеристика очищенного фермента». Архив биохимии и биофизики . 333 (1): 96–102. дои : 10.1006/abbi.1996.0368. ПМИД  8806758.
  11. ^ Батабьял Д., Йе С.Р. (декабрь 2007 г.). «Человеческая триптофандиоксигеназа: сравнение с индоламин-2,3-диоксигеназой». Журнал Американского химического общества . 129 (50): 15690–15701. дои : 10.1021/ja076186k. ПМИД  18027945.
  12. ^ Басран Дж., Рафиче С.А., Чаухан Н., Ефимов И., Чизман М.Р., Гамсари Л., Рэйвен Э.Л. (апрель 2008 г.). «Кинетическое, спектроскопическое и окислительно-восстановительное исследование человеческой триптофан-2,3-диоксигеназы». Биохимия . 47 (16): 4752–4760. дои : 10.1021/bi702393b. ПМИД  18370401.
  13. ^ ab Форухар Ф, Андерсон Дж.Л., Моват К.Г., Воробьев С.М., Хуссейн А., Абашидзе М., Брукманн С., Текрей С.Дж., Ситхараман Дж., Такер Т., Сяо Р., Ма Л.К., Чжао Л., Актон ТБ, Монтелионе Г.Т., Чепмен С.К., Тонг Л. (январь 2007 г.). «Молекулярные данные о распознавании субстрата и катализе триптофан-2,3-диоксигеназой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (2): 473–478. Бибкод : 2007PNAS..104..473F. дои : 10.1073/pnas.0610007104 . ПМК 1766409 . ПМИД  17197414. 
  14. ^ Де Лаурентис В., Хим Л., Андерсон Дж.Л., Адам А., Джонсон К.А., Филлипс Р.С., Чепмен С.К., ван Пи К.Х., Нейсмит Дж.Х. (октябрь 2007 г.). «Второй фермент пути биосинтеза пирролнитрина относится к суперсемейству гем-зависимых диоксигеназ». Биохимия . 46 (43): 12393–12404. дои : 10.1021/bi7012189. ПМЦ 3326534 . ПМИД  17924666. 
  15. ^ Болл Х.Дж., Санчес-Перес А., Вайзер С., Остин С.Дж., Астельбауэр Ф., Миу Дж., Маккуиллан Дж.А., Стокер Р., Джермин Л.С., Хант Н.Х. (июль 2007 г.). «Характеристика индоламин-2,3-диоксигеназоподобного белка, обнаруженного у людей и мышей». Джин . 396 (1): 203–213. дои : 10.1016/j.gene.2007.04.010. ПМИД  17499941.
  16. ^ Чжан Ю, Канг С.А., Мукерджи Т., Бэйл С., Крейн БР, Бегли Т.П., Илик С.Э. (январь 2007 г.). «Кристаллическая структура и механизм триптофан-2,3-диоксигеназы, гемового фермента, участвующего в катаболизме триптофана и биосинтезе хинолината». Биохимия . 46 (1): 145–155. дои : 10.1021/bi0620095. ПМИД  17198384.
  17. ^ abc Thackray SJ, Mowat CG, Chapman SK (декабрь 2008 г.). «Изучение механизма действия триптофан-2,3-диоксигеназы». Труды Биохимического общества . 36 (Часть 6): 1120–1123. дои : 10.1042/bst0361120. ПМЦ 2652831 . ПМИД  19021508. 
  18. ^ Льюис-Баллестер А, Форухар Ф, Ким С.М., Лью С., Ван Й., Каркашон С., Ситхараман Дж., Батабьял Д., Чанг Б.И., Хуссейн М., Коррейя М.А., Йе С.Р., Тонг Л. (октябрь 2016 г.). «Молекулярные основы катализа и субстрат-опосредованной клеточной стабилизации триптофан-2,3-диоксигеназы человека». Научные отчеты . 6 : 35169. Бибкод : 2016NatSR...635169L. дои : 10.1038/srep35169. ПМК 5071832 . ПМИД  27762317. 
  19. ^ Соно М., член парламента Роуча, Коултер Э.Д., Доусон Дж.Х. (ноябрь 1996 г.). «Гемсодержащие оксигеназы». Химические обзоры . 96 (7): 2841–2888. дои : 10.1021/cr9500500. ПМИД  11848843.
  20. ^ Льюис-Баллестер А, Батабьял Д, Эгава Т, Лу С, Лин Ю, Марти М.А., Капече Л., Эстрин Д.А., Йе С.Р. (октябрь 2009 г.). «Доказательства наличия феррильного промежуточного соединения в диоксигеназе на основе гема». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (41): 17371–17376. Бибкод : 2009PNAS..10617371L. дои : 10.1073/pnas.0906655106 . ПМК 2765089 . ПМИД  19805032. 
  21. ^ Янагисава С., Ёцуя К., Хашиваки Ю., Хоритани М., Сугимото Х., Широ Ю., Аппельман Э.Х., Огура Т. (2010). «Идентификация видов гема Fe-O2 и Fe=O для индоламин-2,3-диоксигеназы во время каталитического оборота». Чем Летт . 39 : 36–37. дои : 10.1246/кл.2010.36.
  22. ^ Басран Дж., Ефимов И., Чаухан Н., Текрей С.Дж., Крупа Дж.Л., Итон Дж., Гриффит Г.А., Моват К.Г., Ханда С., Рэйвен Э.Л. (октябрь 2011 г.). «Механизм образования N-формилкинуренина гемодиоксигеназами». Журнал Американского химического общества . 133 (40): 16251–16257. дои : 10.1021/ja207066z. ПМК 3210546 . ПМИД  21892828. 
  23. ^ Канаи М., Фунакоси Х., Такахаши Х., Хаякава Т., Мизуно С., Мацумото К., Накамура Т. (март 2009 г.). «Триптофан-2,3-диоксигеназа является ключевым модулятором физиологического нейрогенеза и тревожного поведения у мышей». Молекулярный мозг . 2 (8): 8. дои : 10.1186/1756-6606-2-8 . ПМЦ 2673217 . ПМИД  19323847. 

дальнейшее чтение