stringtranslate.com

Триптофан 2,3-диоксигеназа

В энзимологии триптофан-2,3-диоксигеназа ( EC 1.13.11.11) представляет собой гемовый фермент, который катализирует окисление L - триптофана ( L - Trp) до N -формил- L -кинуренина , что является первым и ограничивающим скорость этапом пути кинуренина .

L -триптофан + O 2 ⇌ N -формил- L -кинуренин

Триптофан 2,3-диоксигеназа играет центральную роль в физиологической регуляции потока триптофана в организме человека, как части общего биологического процесса метаболизма триптофана. TDO катализирует первый и лимитирующий скорость этап деградации триптофана по пути кинуренина и тем самым регулирует системные уровни триптофана. [5] У людей триптофан 2,3-диоксигеназа кодируется геном TDO2 . [ 6]

Функция

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , в частности, к тем, которые действуют на одиночных донорах с O 2 в качестве окислителя и включением двух атомов кислорода в субстрат (оксигеназы). Это семейство включает триптофан 2,3-диоксигеназу (TDO, также иногда называемую триптофан оксигеназой и L -триптофан пирролазой) и близкородственный фермент индоламин 2,3-диоксигеназу (IDO). [7] [8] Как TDO, так и IDO содержат один нековалентно связанный гем на мономер; TDO обычно тетрамерный, тогда как IDO — мономерный.

Триптофан 2,3-диоксигеназа была первоначально обнаружена в 1930-х годах [9] и обнаружена как у эукариот , так и у прокариот . Экспрессия триптофан 2,3-диоксигеназы у млекопитающих обычно ограничивается печенью, но она была обнаружена в мозге и придатках яичек некоторых видов, а в некоторых тканях ее выработка может быть вызвана в ответ на стимулы. [8] TDO из крысы был первым, который был экспрессирован рекомбинантно (в E. coli ). [10] TDO человека также был экспрессирован. [11] [12]

Это же семейство ферментов также включает индол-2,3-диоксигеназу из Shewanella oneidensis [13] и PrnB, второй фермент в пути биосинтеза пирролнитрина из Pseudomonas fluorescens , [14] хотя диоксигеназная активность для них пока не была продемонстрирована. В 2007 году был идентифицирован новый фермент, способный катализировать диоксигенацию L -триптофана, IDO2 . [15]

Структура

Триптофан 2,3-диоксигеназа является гем -содержащим цитозольным ферментом, кодируемым геном TDO2. [5] Кристаллографические исследования Xanthomonas campestris TD) [13] и Ralstonia metallidurans TDO) [16] показали, что их структуры по сути идентичны и являются тесно связанными гомотетрамерными ферментами. [17] Их лучше всего описать как димер димеров, поскольку N-концевые остатки каждого мономера образуют часть участка связывания субстрата в соседнем мономере. Белки полностью спиральны, и гибкая петля, участвующая в связывании L -триптофана, наблюдается сразу за карманом активного центра. Эта петля, по-видимому, вызвана связыванием субстрата, поскольку она наблюдается только в кристаллах, выращенных в присутствии L -триптофана. [17]

Существуют две структуры TDO, связанные с субстратом (триптофаном). [17] , [18]

Механизм

Ранние предложения о механизме окисления триптофана были представлены Соно и Доусоном. [19] Это предполагало механизм абстрагирования, катализируемый основанием, с участием только гема железа (Fe II ). Предполагается, что TDO и IDO реагируют по одному и тому же механизму, хотя конкретных доказательств этого нет. В IDO во время оборота был идентифицирован ферриловый гем (Fe IV ). [20] [21] Поэтому механистические предложения были скорректированы, чтобы включить образование феррилового гема во время механизма. [22] Предполагается, что TDO реагирует таким же образом, но ферриловый гем не наблюдался в TDO. См. также обсуждение механизма для индоламин-2,3-диоксигеназы .

Предложенный механизм действия

Клиническое значение

Было показано, что триптофан 2,3-диоксигеназа экспрессируется в значительной части человеческих опухолей . [5] В том же исследовании экспрессия триптофан 2,3-диоксигеназы опухолями предотвратила их отторжение иммунизированными мышами. Ингибитор триптофан 2,3-диоксигеназы, разработанный группой, восстановил способность этих мышей отторгать опухоли, экспрессируемые триптофан 2,3-диоксигеназой, продемонстрировав, что ингибиторы триптофан 2,3-диоксигеназы демонстрируют потенциал в терапии рака.

Другое исследование показало, что триптофан 2,3-диоксигеназа потенциально вовлечена в метаболический путь, ответственный за поведение, связанное с тревогой . [23] Создавая мышей с дефицитом триптофана 2,3-диоксигеназы и сравнивая их с диким типом , группа обнаружила, что мыши с дефицитом триптофана 2,3-диоксигеназы показали повышенные уровни в плазме не только триптофана, но также серотонина и 5-HIAA в гиппокампе и среднем мозге . Различные тесты, такие как тесты с приподнятым крестообразным лабиринтом и открытым полем, показали анксиолитическую модуляцию у этих нокаутированных мышей, результаты демонстрируют прямую связь между триптофан 2,3-диоксигеназой и метаболизмом триптофана и поведением, связанным с тревогой в физиологических условиях.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000151790 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000262635, ENSG00000151790 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028011 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, Colau D, Dolusic E, Frédérick R, De Plaen E, Uyttenhove C, Wouters J, Masereel B, Van den Eynde BJ (февраль 2012 г.). «Устранение иммунной резистентности опухолей путем ингибирования триптофан-2,3-диоксигеназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (7): 2497–2502. Bibcode : 2012PNAS..109.2497P. doi : 10.1073/pnas.1113873109 . PMC 3289319. PMID  22308364 . 
  6. ^ "Ген Энтреза: TDO2 триптофан 2,3-диоксигеназа".
  7. ^ Ефимов И, Басран Дж, Такрей СДж, Ханда С, Моват КГ, Рэйвен ЭЛ (апрель 2011 г.). «Структура и механизм реакции в гем-диоксигеназах». Биохимия . 50 (14): 2717–2724. doi : 10.1021/bi101732n. PMC 3092302. PMID  21361337. 
  8. ^ ab Thackray SJ, Bruckmann C, Mowat CG, Forouhar F, Chapman SK, Tong L (2008). "Индоламин 2,3-диоксигеназа и триптофан 2,3-диоксигеназа". Справочник по металлопротеинам . doi :10.1002/0470028637.met223.
  9. ^ Котаке Ю.; Масаяма И.З. (1936). «Über den Mechanismus der Kynureninbildung aus Tryptophan». З. Физиол. Хим . 243 : 237–244. дои : 10.1515/bchm2.1936.243.6.237.
  10. ^ Ren S, Liu H, Licad E, Correia MA (сентябрь 1996 г.). «Экспрессия триптофана 2,3-диоксигеназы печени крысы в ​​Escherichia coli: структурная и функциональная характеристика очищенного фермента». Архивы биохимии и биофизики . 333 (1): 96–102. doi :10.1006/abbi.1996.0368. PMID  8806758.
  11. ^ Batabyal D, Yeh SR (декабрь 2007 г.). «Человеческая триптофандиоксигеназа: сравнение с индоламин-2,3-диоксигеназой». Журнал Американского химического общества . 129 (50): 15690–15701. doi :10.1021/ja076186k. PMID  18027945.
  12. ^ Basran J, Rafice SA, Chauhan N, Efimov I, Cheesman MR, Ghamsari L, Raven EL (апрель 2008 г.). «Кинетическое, спектроскопическое и окислительно-восстановительное исследование человеческой триптофан-2,3-диоксигеназы». Биохимия . 47 (16): 4752–4760. doi :10.1021/bi702393b. PMID  18370401.
  13. ^ ab Forouhar F, Anderson JL, Mowat CG, Vorobiev SM, Hussain A, Abashidze M, Bruckmann C, Thackray SJ, Seetharaman J, Tucker T, Xiao R, Ma LC, Zhao L, Acton TB, Montelione GT, Chapman SK, Tong L (январь 2007 г.). "Молекулярные знания о распознавании субстрата и катализе триптофан-2,3-диоксигеназой". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (2): 473–478. Bibcode : 2007PNAS..104..473F. doi : 10.1073/pnas.0610007104 . PMC 1766409 . PMID  17197414. 
  14. ^ De Laurentis W, Khim L, Anderson JL, Adam A, Johnson KA, Phillips RS, Chapman SK, van Pee KH, Naismith JH (октябрь 2007 г.). «Второй фермент в пути биосинтеза пирролнитрина связан с суперсемейством гем-зависимых диоксигеназ». Biochemistry . 46 (43): 12393–12404. doi :10.1021/bi7012189. PMC 3326534 . PMID  17924666. 
  15. ^ Ball HJ, Sanchez-Perez A, Weiser S, Austin CJ, Astelbauer F, Miu J, McQuillan JA, Stocker R, Jermiin LS, Hunt NH (июль 2007 г.). «Характеристика белка, подобного индоламину 2,3-диоксигеназе, обнаруженного у людей и мышей». Gene . 396 (1): 203–213. doi :10.1016/j.gene.2007.04.010. PMID  17499941.
  16. ^ Zhang Y, Kang SA, Mukherjee T, Bale S, Crane BR, Begley TP, Ealick SE (январь 2007 г.). «Кристаллическая структура и механизм триптофан 2,3-диоксигеназы, гемового фермента, участвующего в катаболизме триптофана и биосинтезе хинолината». Биохимия . 46 (1): 145–155. doi :10.1021/bi0620095. PMID  17198384.
  17. ^ abc Thackray SJ, Mowat CG, Chapman SK (декабрь 2008 г.). «Изучение механизма триптофан 2,3-диоксигеназы». Biochemical Society Transactions . 36 (Pt 6): 1120–1123. doi :10.1042/bst0361120. PMC 2652831 . PMID  19021508. 
  18. ^ Льюис-Баллестер А., Фороухар Ф., Ким СМ., Лью С., Ван И., Каркашон С., Ситхараман Дж., Батабьял Д., Чианг Б.Ю., Хуссейн М., Коррейя МА., Йе СР., Тонг Л. (октябрь 2016 г.). «Молекулярная основа катализа и субстратно-опосредованной клеточной стабилизации человеческой триптофан-2,3-диоксигеназы». Scientific Reports . 6 : 35169. Bibcode : 2016NatSR ...635169L. doi : 10.1038/srep35169. PMC 5071832. PMID  27762317. 
  19. ^ Sono M, Roach MP, Coulter ED, Dawson JH (ноябрь 1996 г.). «Гемсодержащие оксигеназы». Chemical Reviews . 96 (7): 2841–2888. doi :10.1021/cr9500500. PMID  11848843.
  20. ^ Льюис-Баллестер А., Батабьял Д., Эгава Т., Лу С., Лин И., Марти МА., Кейпсе Л., Эстрин Д.А., Йе СР. (октябрь 2009 г.). «Доказательства наличия промежуточного соединения феррила в диоксигеназе на основе гема». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (41): 17371–17376. Bibcode : 2009PNAS..10617371L. doi : 10.1073 /pnas.0906655106 . PMC 2765089. PMID  19805032. 
  21. ^ Янагисава С., Йоцуя К., Хашиваки И., Хоритани М., Сугимото Х., Широ И., Аппельман Э.Х., Огура Т. (2010). «Идентификация видов гема Fe-O2 и Fe=O для индоламин-2,3-диоксигеназы во время каталитического оборота». Chem Lett . 39 : 36–37. doi :10.1246/cl.2010.36.
  22. ^ Basran J, Efimov I, Chauhan N, Thackray SJ, Krupa JL, Eaton G, Griffith GA, Mowat CG, Handa S, Raven EL (октябрь 2011 г.). «Механизм образования N-формилкинуренина гем-диоксигеназами». Журнал Американского химического общества . 133 (40): 16251–16257. doi :10.1021/ja207066z. PMC 3210546. PMID  21892828 . 
  23. ^ Kanai M, Funakoshi H, Takahashi H, Hayakawa T, Mizuno S, Matsumoto K, Nakamura T (март 2009 г.). «Триптофан 2,3-диоксигеназа является ключевым модулятором физиологического нейрогенеза и поведения, связанного с тревогой, у мышей». Molecular Brain . 2 (8): 8. doi : 10.1186/1756-6606-2-8 . PMC 2673217 . PMID  19323847. 

Дальнейшее чтение