stringtranslate.com

Простагландин

E 1 - Алпростадил
I 2 - Простациклин

Простагландины ( PG ) представляют собой группу физиологически активных липидных соединений, называемых эйкозаноидами [1], которые оказывают разнообразные гормоноподобные эффекты на животных. Простагландины были обнаружены почти в каждой ткани человека и других животных. Они получены ферментативным путем из жирной кислоты арахидоновой кислоты . [2] Каждый простагландин содержит 20 атомов углерода , включая 5-углеродное кольцо . Они являются подклассом эйкозаноидов и простаноидного класса производных жирных кислот.

Структурные различия между простагландинами объясняют их различную биологическую активность. В некоторых случаях один и тот же простагландин может оказывать разное и даже противоположное действие на разные ткани. Способность одного и того же простагландина стимулировать реакцию в одной ткани и ингибировать ту же реакцию в другой ткани определяется типом рецептора, с которым связывается простагландин. Они действуют как аутокринные или паракринные факторы, а их клетки-мишени находятся в непосредственной близости от места их секреции . Простагландины отличаются от эндокринных гормонов тем, что они не вырабатываются в определенном месте, а во многих местах по всему телу человека.

Простагландины являются мощными, локально действующими вазодилататорами и подавляют агрегацию тромбоцитов . Благодаря своей роли в вазодилатации, простагландины также участвуют в воспалении . Они синтезируются в стенках кровеносных сосудов и выполняют физиологическую функцию предотвращения ненужного образования тромбов, а также регулируют сокращение гладкой мышечной ткани. [3] Напротив, тромбоксаны (вырабатываемые тромбоцитарными клетками) являются вазоконстрикторами и способствуют агрегации тромбоцитов. Их название происходит от их роли в образовании сгустков ( тромбоз ).

Конкретные простагландины названы буквой, указывающей тип кольцевой структуры, за которой следует число, указывающее количество двойных связей в углеводородной структуре. Например, простагландин E 1 имеет аббревиатуру PGE 1 , а простагландин I 2 имеет аббревиатуру PGI 2 .

История и название

Систематические исследования простагландинов начались в 1930 году, когда Курцрок и Либ обнаружили, что человеческая семенная жидкость вызывала либо стимуляцию, либо расслабление полосок изолированной человеческой матки. Они отметили, что матки пациенток, которые успешно перенесли беременность, реагировали на жидкость расслаблением, в то время как матки бесплодных женщин реагировали сокращением. [4] Название простагландин происходит от предстательной железы , выбранной, когда простагландин был впервые выделен из семенной жидкости в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Эйлером , [5] и независимо ирландско-английским физиологом Морисом Вальтером Голдблаттом (1895–1967). [6] [7] [8] Считалось, что простагландины являются частью простатического секрета, и в конечном итоге было обнаружено, что они вырабатываются семенными пузырьками . Позже было показано, что многие другие ткани секретируют простагландины и что они выполняют различные функции. Первые полные синтезы простагландина F 2α и простагландина E 2 были описаны Элиасом Джеймсом Кори в 1969 году [9] , за это достижение он был удостоен премии Японии в 1989 году.

В 1971 году было установлено, что препараты, подобные аспирину, могут подавлять синтез простагландинов. Биохимики Суне К. Бергстрём , Бенгт И. Самуэльссон и Джон Р. Вейн совместно получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1982 года за свои исследования простагландинов. [ необходима цитата ]

Биохимия

Биосинтез

Биосинтез эйкозаноидов

Простагландины обнаружены в большинстве тканей и органов. Они вырабатываются почти всеми ядросодержащими клетками. Они являются аутокринными и паракринными липидными медиаторами, которые действуют на тромбоциты , эндотелий , маточные и тучные клетки . Они синтезируются в клетке из жирной кислоты арахидоновой кислоты . [2]

Арахидоновая кислота образуется из диацилглицерина с помощью фосфолипазы-A 2 , затем попадает либо в циклооксигеназный путь , либо в липоксигеназный путь . Циклооксигеназный путь производит тромбоксан , простациклин и простагландины D, E и F. С другой стороны, ферментативный путь липоксигеназы активен в лейкоцитах и ​​макрофагах и синтезирует лейкотриены . [ необходима цитата ]

Выделение простагландинов из клетки

Первоначально считалось, что простагландины покидают клетки посредством пассивной диффузии из-за их высокой липофильности. Открытие транспортера простагландинов (PGT, SLCO2A1), который опосредует клеточный захват простагландинов, показало, что диффузия сама по себе не может объяснить проникновение простагландинов через клеточную мембрану. В настоящее время также показано, что высвобождение простагландинов опосредуется специфическим транспортером, а именно белком множественной лекарственной устойчивости 4 (MRP4, ABCC4), членом суперсемейства транспортеров кассетных АТФ-связывающих веществ . Является ли MRP4 единственным транспортером, высвобождающим простагландины из клеток, до сих пор неясно. [ необходима цитата ]

Циклооксигеназы

Простагландины вырабатываются в результате последовательного окисления арахидоновой кислоты, DGLA или EPA циклооксигеназами (COX-1 и COX-2) и терминальными простагландинсинтазами. Классическая догма выглядит следующим образом:

Однако, хотя ЦОГ-1 и ЦОГ-2 находятся в кровеносных сосудах , желудке и почках , уровень простагландинов повышается под действием ЦОГ-2 в сценариях воспаления и роста .

Синтаза простагландина E

Простагландин E 2 (PGE 2 ) — наиболее распространенный простагландин [10] — образуется в результате действия простагландиновых синтазы E на простагландин H 2 ( простагландин H2 , PGH 2 ). Было идентифицировано несколько простагландиновых синтазы E. На сегодняшний день микросомальная (названная мизопростолом ) простагландиновая E-синтаза-1 выступает в качестве ключевого фермента в образовании PGE 2 . [ необходима цитата ]

Другие терминальные простагландинсинтазы

Были идентифицированы терминальные простагландинсинтазы, которые отвечают за образование других простагландинов. Например, гематопоэтические и липокалиновые простагландин D-синтазы (hPGDS и lPGDS) отвечают за образование PGD 2 из PGH 2 . Аналогично, простациклин (PGI 2 ) синтаза (PGIS) превращает PGH 2 в PGI 2 . Также была идентифицирована тромбоксансинтаза ( TxAS ). Простагландин-F-синтаза (PGFS) катализирует образование 9α,11β-PGF 2α,β из PGD 2 и PGF 2α из PGH 2 в присутствии НАДФН. Этот фермент недавно был кристаллизован в комплексе с PGD 2 [11] и биматопростом [12] (синтетический аналог PGF 2α ).

Функции

В настоящее время известно десять рецепторов простагландина на различных типах клеток. Простагландины связывают подсемейство семитрансмембранных рецепторов клеточной поверхности, рецепторов, сопряженных с G-белком . Эти рецепторы называются DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 и TP, что соответствует рецептору, который связывает соответствующий простагландин (например, рецепторы DP1-2 связываются с PGD2 ).

Разнообразие рецепторов означает, что простагландины действуют на множество клеток и оказывают широкий спектр эффектов, таких как:

Типы

Ниже приведено сравнение различных типов простагландинов, включая простагландин I 2 (простациклин; PGI 2 ), простагландин D 2 (PGD 2 ), простагландин E 2 (PGE 2 ) и простагландин F 2α (PGF 2α ). [19]

Роль в фармакологии

Ингибирование

Примерами антагонистов простагландинов являются:

Клиническое применение

Синтетические простагландины применяются:

Синтез

Ниже показан исходный синтез простагландинов F2α и E2. Он включает реакцию Дильса-Альдера, которая устанавливает относительную стереохимию трех смежных стереоцентров на циклопентановом ядре простагландина. [32]

Дильс-Альдера в общем синтезе простагландина F2α Э. Дж. Кори
Дильс-Альдера в общем синтезе простагландина F2α Э. Дж. Кори

Стимуляторы простагландинов

Воздействие холода и ВМС могут ↑ увеличивать выработку простагландинов. [33]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Простагландины высвобождаются во время менструации из-за разрушения эндометриальных клеток и последующего высвобождения их содержимого. [14] [ требуется обновление ] Выделение простагландинов и других воспалительных медиаторов в матке заставляет матку сокращаться. Эти вещества считаются основным фактором первичной дисменореи . [15] [16] [17]

Ссылки

  1. ^ "Синтез и метаболизм эйкозаноидов: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, липоксины". themedicalbiochemistrypage.org . Получено 21 сентября 2018 г.
  2. ^ ab Ricciotti E, FitzGerald GA (май 2011). «Простагландины и воспаление». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 986–1000. doi :10.1161/ATVBAHA.110.207449. PMC 3081099. PMID  21508345 . 
  3. ^ Нельсон РФ (2005). Введение в поведенческую эндокринологию (3-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. стр. 100. ISBN 0-87893-617-3.
  4. ^ Курцрок, Рафаэль; Либ, Чарльз К. (1930). «Биохимические исследования человеческой спермы. II. Действие спермы на матку человека». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 28 (3): 268. doi :10.3181/00379727-28-5265. S2CID  85374636.
  5. ^ Фон Эйлер США (1935). «Über die spezifische blutdrucksenkende Substanz des menschlichen Prostata- und Samenblasensekrets» [О специфическом веществе, снижающем кровяное давление, из секретов простаты и семенных пузырьков человека]. Венская клиническая больница . 14 (33): 1182–1183. дои : 10.1007/BF01778029. S2CID  38622866.
  6. ^ Goldblatt MW (май 1935). «Свойства человеческой семенной плазмы». Журнал физиологии . 84 (2): 208–18. doi :10.1113/jphysiol.1935.sp003269. PMC 1394818. PMID  16994667 . 
  7. ^ Рубинштейн, Уильям Д.; Джоллес, Майкл А.; Рубинштейн, Хиллари Л., ред. (2011). "Goldblatt, Maurice Walter". Словарь Palgrave по англо-еврейской истории . Бейзингсток, Англия: Palgrave Macmillan. стр. 333. ISBN 978-0-230-30466-6.
  8. ^ RSFS (3 июня 1967 г.). «Некролог: М. В. Голдблатт». British Medical Journal . 2 (5552): 644. doi :10.1136/bmj.2.5552.644. S2CID  220151673.
  9. ^ Николау К.К. , Соренсен Э.Дж. (1996). Классика в тотальном синтезе . Вайнхайм, Германия: VCH. п. 65. ИСБН 3-527-29284-5.
  10. ^ Ke J, Yang Y, Che Q, Jiang F, Wang H, Chen Z, Zhu M, Tong H, Zhang H, Yan X, Wang X, Wang F, Liu Y, Dai C, Wan X (сентябрь 2016 г.). «Простагландин E2 (PGE2) способствует пролиферации и инвазии путем усиления активности SUMO-1 через рецептор EP4 при раке эндометрия». Tumour Biology . 37 (9): 12203–12211. doi :10.1007/s13277-016-5087-x. PMC 5080328 . PMID  27230680. Простагландин E2 (PGE2) является наиболее распространенным простаноидом в организме человека 
  11. ^ Komoto J, Yamada T, Watanabe K, Takusagawa F (март 2004). "Кристаллическая структура человеческой простагландин F-синтазы (AKR1C3)". Биохимия . 43 (8): 2188–98. doi :10.1021/bi036046x. PMID  14979715.
  12. ^ Komoto J, Yamada T, Watanabe K, Woodward DF, Takusagawa F (февраль 2006 г.). «Образование простагландина F2alpha из простагландина H2 с помощью простагландин F-синтазы (PGFS): кристаллическая структура PGFS, содержащей биматопрост». Биохимия . 45 (7): 1987–96. doi :10.1021/bi051861t. PMID  16475787.
  13. ^ "Гормональный и феромонный контроль нереста у золотых рыбок (доступна загрузка PDF)". ResearchGate . Получено 2017-02-04 .
  14. ^ Lethaby A, Duckitt K, Farquhar C (январь 2013 г.). «Нестероидные противовоспалительные препараты при обильном менструальном кровотечении». База данных систематических обзоров Cochrane (1): CD000400. doi :10.1002/14651858.CD000400.pub3. PMID  23440779.
  15. ^ Райт, Джейсон и Соланж Уайетт. Вашингтонское руководство по акушерству и гинекологии. Руководство по выживанию . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2003. ISBN 0-7817-4363-X [ нужна страница ] 
  16. ^ Harel Z (декабрь 2006 г.). «Дисменорея у подростков и молодых взрослых: этиология и лечение». Журнал детской и подростковой гинекологии . 19 (6): 363–71. doi :10.1016/j.jpag.2006.09.001. PMID  17174824.
  17. ^ Bofill Rodriguez, M; Lethaby, A; Farquhar, C (19 сентября 2019 г.). «Нестероидные противовоспалительные препараты при обильном менструальном кровотечении». База данных систематических обзоров Cochrane . 2019 (9): CD000400. doi : 10.1002 /14651858.CD000400.pub4. PMC 6751587. PMID  31535715. 
  18. ^ Уоллес, Джон Л. (октябрь 2008 г.). «Простагландины, НПВП и защита слизистой оболочки желудка: почему желудок не переваривает сам себя?». Physiological Reviews . 88 (4): 1547–1565. doi :10.1152/physrev.00004.2008. ISSN  0031-9333.
  19. ^ Moreno JJ (февраль 2017 г.). «Эйкозаноидные рецепторы: мишени для лечения нарушенного кишечного эпителиального гомеостаза». European Journal of Pharmacology . 796 : 7–19. doi : 10.1016/j.ejphar.2016.12.004. PMID  27940058. S2CID  1513449.
  20. ^ ab Rang HP (2003). Фармакология (5-е изд.). Эдинбург: Churchill Livingstone. стр. 234. ISBN 0-443-07145-4.
  21. ^ Fabre JE, Nguyen M, Athirakul K, Coggins K, McNeish JD, Austin S, Parise LK, FitzGerald GA, Coffman TM, Koller BH (март 2001 г.). «Активация мышиного рецептора EP3 для PGE2 ингибирует выработку цАМФ и способствует агрегации тромбоцитов». Журнал клинических исследований . 107 (5): 603–10. doi :10.1172/JCI10881. PMC 199422. PMID  11238561 . 
  22. ^ Gross S, Tilly P, Hentsch D, Vonesch JL, Fabre JE (февраль 2007 г.). «Простагландин E2, вырабатываемый сосудистой стенкой, обостряет артериальный тромбоз и атеротромбоз через рецепторы тромбоцитов EP3». Журнал экспериментальной медицины . 204 (2): 311–20. doi :10.1084/jem.20061617. PMC 2118736. PMID  17242161 . 
  23. ^ Стромберга, Зейн; Чесс-Уильямс, Расс; Моро, Кристиан (23 июня 2020 г.). «Простагландин E2 и F2alpha модулируют уротелий мочевого пузыря, собственную пластинку и сократимость детрузора через FP-рецептор». Frontiers in Physiology . 11 : 705. doi : 10.3389/fphys.2020.00705 . PMC 7344237. PMID  32714206 . 
  24. ^ Джоши, Шайлендра; Орнштейн, Юджин; Янг, Уильям Л. (2010). «Церебральный и спинномозговой кровоток». Нейроанестезия Коттрелла и Янга . С. 17–59. doi :10.1016/B978-0-323-05908-4.10007-7. ISBN 978-0-323-05908-4.
  25. ^ Kieronska-Rudek A, Kij A, Kaczara P, Tworzydlo A, Napiorkowski M, Sidoryk K; et al. (2021). «Экзогенные витамины K оказывают противовоспалительное действие, не зависящее от их роли в качестве субстратов для синтеза эндогенного MK-4 в клеточной линии мышиных макрофагов». Клетки . 10 (7): 1571. doi : 10.3390/cells10071571 . PMC 8303864 . PMID  34206530. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  26. ^ Koshihara Y, Hoshi K, Shiraki M (1993). «Витамин K2 (менатетренон) ингибирует синтез простагландина в культивируемых человеческих остеобластоподобных периостальных клетках путем ингибирования активности простагландин H-синтазы». Biochem Pharmacol . 46 (8): 1355–62. doi :10.1016/0006-2952(93)90099-i. PMID  8240383.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  27. ^ Кришнан АВ, Шринивас С, Фельдман Д (2009). «Ингибирование синтеза и действия простагландина способствует благоприятному воздействию кальцитриола при раке простаты». Dermatoendocrinol . 1 (1): 7–11. doi :10.4161/derm.1.1.7106. PMC 2715203. PMID  20046582 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  28. ^ "Рекомендации ВОЗ по индукции родов". NCBI Bookshelf . Получено 2020-07-15 . Индукция родов определяется как процесс искусственной стимуляции матки для начала родов (1). Обычно она выполняется путем введения окситоцина или простагландинов беременной женщине или путем ручного разрыва амниотических оболочек.
  29. ^ Medscape Ранняя пенильная реабилитация помогает уменьшить позднюю трудноизлечимую ЭД
  30. ^ Veale, David; Miles, Sarah; Bramley, Sally; Muir, Gordon; Hodsoll, John (2015). «Я нормальный? Систематический обзор и построение номограмм для длины и окружности вялотекущего и эрегированного полового члена у 15 521 мужчин». BJU International . 115 (6): 978–986. doi : 10.1111/bju.13010 . PMID  25487360.
  31. ^ Лабонд, М. С., Д. В. М., Джерри. «Репродуктивные и педиатрические расстройства у птиц» (PDF) . Ассоциация ветеринарной медицины Мичигана. Архивировано из оригинала (PDF) 27-02-2008 . Получено 26-01-2008 .{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  32. ^ Кори, Э.Дж.; Вайншенкер, Нью-Мексико; Шааф, ТК; Хубер, В. (1969). «Стереоконтролируемый синтез простагландинов F-2a и E-2 (dl)». Журнал Американского химического общества . 91 (20): 5675–7. дои : 10.1021/ja01048a062. ПМИД  5808505.
  33. ^ Мэри Энн Кода-Кимбл (2007). Справочник по прикладной терапии (8-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1104. ISBN 978-0-7817-9026-0.

Внешние ссылки