В химии уходящая группа определяется ИЮПАК как атом или группа атомов , которые отделяются от основной или остаточной части субстрата во время реакции или элементарного шага реакции. [1] Однако в общепринятом использовании термин часто ограничивается фрагментом, который отделяется с парой электронов при гетеролитическом разрыве связи . [2] В этом использовании уходящая группа является менее формальным, но более часто используемым синонимом термина нуклеофуг . В этом контексте уходящие группы, как правило, представляют собой анионы или нейтральные виды, отделяющиеся от нейтральных или катионных субстратов соответственно, хотя в редких случаях известны также катионы, отделяющиеся от дикатионного субстрата. [3]
Способность вида служить уходящей группой зависит от его способности стабилизировать дополнительную электронную плотность , которая возникает в результате гетеролиза связи. Обычными анионными уходящими группами являются галогениды, такие как Cl − , Br − и I − , и сульфонатные эфиры, такие как тозилат ( TsO − ), в то время как вода ( H 2 O ), спирты ( R−OH ) и амины ( R 3 N ) являются обычными нейтральными уходящими группами.
В более широком определении ИЮПАК этот термин также включает группы, которые отщепляются без электронной пары при гетеролитическом расщеплении (группы, специально известные как электрофуги ), такие как H + или SiR.+3, которые обычно отходят в реакциях электрофильного ароматического замещения . [ 1] [4] Аналогично, виды с высокой термодинамической стабильностью , такие как азот ( N2 ) или диоксид углерода ( CO2 ), обычно действуют как уходящие группы в реакциях гомолитического разрыва связей радикальных видов . Относительно редкий термин, который служит антонимом уходящей группы, — это входящая группа (т. е. вид, который реагирует и образует связь с субстратом или промежуточным продуктом , полученным из субстрата ).
В данной статье приведенные ниже обсуждения в основном касаются уходящих групп, действующих как нуклеофуги.
Физическое проявление способности уходящей группы — это скорость, с которой происходит реакция. Хорошие уходящие группы дают быстрые реакции. Согласно теории переходного состояния , это означает, что реакции с участием хороших уходящих групп имеют низкие активационные барьеры, что приводит к относительно стабильным переходным состояниям.
Полезно рассмотреть концепцию способности уходящей группы в случае первого шага реакции S N 1/E1 с анионной уходящей группой (ионизацией), имея в виду, что эта концепция может быть обобщена на все реакции, в которых участвуют уходящие группы. Поскольку уходящая группа несет больший отрицательный заряд в переходном состоянии (и продуктах), чем в исходном материале, хорошая уходящая группа должна быть способна стабилизировать этот отрицательный заряд, т.е. образовывать стабильные анионы . Хорошей мерой стабильности аниона является p K a сопряженной кислоты аниона (p K aH ), и способность уходящей группы действительно обычно следует этой тенденции, причем более низкий p K aH хорошо коррелирует с лучшей способностью уходящей группы.
Однако корреляция между p K aH и способностью уходящей группы не идеальна. Способность уходящей группы представляет собой разницу в энергии между исходными материалами и переходным состоянием (Δ G ‡ ), а различия в способности уходящей группы отражаются в изменениях этой величины (ΔΔ G ‡ ). Однако p K aH представляет собой разницу в энергии между исходными материалами и продуктами (Δ G° ), а различия в кислотности отражаются в изменениях этой величины (ΔΔ G° ). Возможность коррелировать эти различия в энергии обоснована постулатом Хэммонда и принципом Белла-Эванса-Полани . Кроме того, исходные материалы в этих случаях различны. В случае константы диссоциации кислоты «уходящая группа» связана с протоном в исходном материале, тогда как в случае способности уходящей группы уходящая группа связана с (обычно) углеродом. Именно с учетом этих важных оговорок следует считать, что p K aH отражает способность уходящей группы. Тем не менее, можно в целом исследовать константы диссоциации кислот, чтобы качественно предсказать или рационализировать тенденции скорости или реакционной способности, связанные с изменением уходящей группы. В соответствии с этой картиной, сильные основания, такие как OH − , OR 2 и NR−2имеют тенденцию образовывать плохие уходящие группы из-за их неспособности стабилизировать отрицательный заряд.
Что составляет разумную уходящую группу, зависит от контекста. Для реакций S N 2 типичные синтетически полезные уходящие группы включают Cl − , Br − , I − , − OTs, − OMs, − OTf и H 2 O . Субстраты, содержащие фосфатные и карбоксилатные уходящие группы, с большей вероятностью будут реагировать путем конкурентного присоединения-элиминирования, в то время как соли сульфония и аммония обычно образуют илиды или подвергаются элиминированию E2, когда это возможно. Ссылаясь на таблицу выше, феноксиды ( − OAr ) составляют нижний предел того, что осуществимо в качестве уходящих групп S N 2 : очень сильные нуклеофилы, такие как Ph 2 P − или EtS − , использовались для деметилирования производных анизола посредством замещения S N 2 в метильной группе. Гидроксиды, алкоголяты, амиды, гидриды и алкильные анионы не служат уходящими группами в реакциях S N 2.
С другой стороны, когда анионные или дианионные тетраэдрические интермедиаты разрушаются, высокая электронная плотность соседнего гетероатома облегчает вытеснение уходящей группы. Таким образом, в случае гидролиза эфира и амида в основных условиях в качестве уходящих групп обычно предлагаются алкоксиды и амиды. По той же причине реакции E1cb с участием гидроксида в качестве уходящей группы не являются редкостью (например, в альдольной конденсации ). Такие группы, как H − ( гидриды ), R 3 C − ( алкильные анионы , R = алкил или H) или Ar − (арильные анионы, Ar = арил), чрезвычайно редко уходят с парой электронов из-за высокой энергии этих видов. Реакция Чичибабина дает пример гидрида в качестве уходящей группы, в то время как реакция Вольфа-Кишнера и реакция Галлера-Бауэра характеризуются нестабилизированными уходящими группами карбаниона.
Важно отметить, что приведенный выше список является качественным и описывает тенденции . Способность группы уходить является контекстной. Например, в реакциях S N Ar скорость обычно увеличивается, когда уходящая группа является фторидом по сравнению с другими галогенами. Этот эффект обусловлен тем, что наивысшее энергетическое переходное состояние для этого двухэтапного процесса присоединения-отщепления происходит на первом этапе, где большая способность фторида оттягивать электроны по сравнению с другими галогенидами стабилизирует развивающийся отрицательный заряд на ароматическом кольце. Отщепление уходящей группы происходит быстро из этого высокоэнергетического комплекса Мейзенгеймера , и поскольку отщепление не участвует в этапе, ограничивающем скорость, оно не влияет на общую скорость реакции. Этот эффект является общим для отщеплений сопряженных оснований.
Даже когда уход уходящей группы вовлечен в этап ограничения скорости реакции, все еще могут существовать контекстуальные различия, которые могут изменить порядок способности уходящей группы. В алкилированиях Фриделя-Крафтса нормальный порядок уходящей группы галогена меняется на противоположный, так что скорость реакции следует RF > RCl > RBr > RI. Этот эффект обусловлен их большей способностью образовывать комплекс с катализатором кислоты Льюиса , и фактическая уходящая группа представляет собой «атный» комплекс между кислотой Льюиса и уходящей уходящей группой. [6] Эта ситуация в широком смысле определяется как активация уходящей группы.
Все еще могут существовать контекстуальные различия в способности уходящей группы в самой чистой форме, то есть когда фактическая уходящая группа не зависит от условий реакции (протонированием или комплексообразованием с кислотой Льюиса), а уход уходящей группы происходит на этапе определения скорости. В ситуации, когда другие переменные остаются постоянными (природа алкильного электрофила, растворитель и т. д.), изменение нуклеофила может привести к изменению порядка реакционной способности уходящих групп. В приведенном ниже случае тозилат является лучшей уходящей группой, когда нуклеофилом является этоксид, но иодид и даже бромид становятся лучшими уходящими группами в случае тиолатного нуклеофила . [7]
В реакциях E1 и S N 1 обычно плохая уходящая группа преобразуется в хорошую путем протонирования или комплексообразования с кислотой Льюиса . Таким образом, именно путем протонирования перед уходом молекула может формально потерять такие плохие уходящие группы, как гидроксид.
Тот же принцип работает в реакции Фриделя-Крафтса . Здесь требуется сильная кислота Льюиса для образования либо карбокатиона из алкилгалогенида в реакции алкилирования Фриделя-Крафтса, либо ацилий-иона из ацилгалогенида.
В подавляющем большинстве случаев реакции, включающие активацию уходящей группы, генерируют катион на отдельном этапе, перед нуклеофильной атакой или элиминированием. Например, реакции S N 1 и E1 могут включать этап активации, тогда как реакции S N 2 и E2 обычно этого не делают.
Требование к хорошей уходящей группе смягчается в реакциях элиминирования сопряженного основания. Эти реакции включают потерю уходящей группы в β-положении енолята, а также регенерацию карбонильной группы из тетраэдрического промежуточного продукта в нуклеофильном ацильном замещении. В условиях давления даже амиды могут подвергаться основному гидролизу, процессу, который включает вытеснение чрезвычайно плохой уходящей группы, R 2 N − . Еще более драматично, декарбоксилирование бензоат-анионов может происходить при нагревании с медью или Cu 2 O, что подразумевает потерю арильного аниона. Эта реакция облегчается тем фактом, что уходящая группа, скорее всего, является соединением арилмеди, а не гораздо более основной солью щелочного металла.
Это резкое отклонение от обычных требований к уходящей группе происходит в основном в области образования двойной связи C=O, где образование очень сильной двойной связи C=O может подтолкнуть неблагоприятные реакции вперед. Требование к хорошей уходящей группе все еще смягчено в случае образования связи C=C через механизмы E1cB, но из-за относительной слабости двойной связи C=C реакция все еще демонстрирует некоторую чувствительность к уходящей группе. Примечательно, что изменение идентичности уходящей группы (и готовности уйти) может изменить природу механизма в реакциях элиминирования. При слабых уходящих группах механизм E1cB является предпочтительным, но по мере изменения способности уходящей группы реакция смещается от определяющей скорость потери уходящей группы из карбанионного промежуточного соединения B через TS BC ‡ через определяющую скорость стадию депротонирования через TS AB ‡ (не показано) к согласованному элиминированию E2. В последнем случае уходящая группа X стала достаточно хорошей, так что бывшее переходное состояние, соединяющее промежуточные продукты B и C, стало ниже по энергии, чем B , который больше не является стационарной точкой на поверхности потенциальной энергии для реакции. Поскольку только одно переходное состояние соединяет исходный материал A и продукт C , реакция теперь согласована (хотя и очень асинхронна в изображенном случае) из-за увеличения способности уходящей группы X.
Прототипической суперуходящей группой является трифлат , и этот термин стал обозначать любую уходящую группу сопоставимой способности. Соединения, в которых потеря суперуходящей группы может генерировать стабильный карбокатион, обычно являются высокореакционноспособными и нестабильными. Таким образом, наиболее часто встречающимися органическими трифлатами являются метилтрифлат и алкенил- или арилтрифлаты, все из которых не могут образовывать стабильные карбокатионы при ионизации, что делает их относительно стабильными. Было отмечено, что стероидные алкилнонафлаты ( еще одна суперуходящая группа), полученные из спиртов и перфторбутансульфонилфторида, не были выделены как таковые, но немедленно образовывали продукты либо элиминирования , либо замещения фторидом , полученным с помощью реагента. Смешанные ацил-трифторметансульфонильные ангидриды плавно подвергаются ацилированию Фриделя-Крафтса без катализатора [8] , в отличие от соответствующих ацилгалогенидов, для которых требуется сильная кислота Льюиса. Однако метилтрифлат не участвует в реакциях алкилирования Фриделя-Крафтса с электронно-нейтральными ароматическими кольцами.
За супер уходящими группами по реакционной способности лежат "гипер" уходящие группы. Среди них выделяются λ 3 -иоданы , включающие соли диарилиодония и другие ионы галония . В одном исследовании было проведено количественное сравнение этих и других уходящих групп. По отношению к хлориду (k rel = 1) реакционная способность увеличивалась в следующем порядке: бромид (k rel = 14), иодид (k rel = 91), тозилат (k rel = 3,7 × 104 ), трифлат (k отн = 1,4 × 108 ), тетрафторборат фенилиодония ( PhI + BF−4, k отн = 1,2 × 1014 ). Наряду с критерием, что гиперуходящая группа должна быть более сильной уходящей группой, чем трифлат, существует необходимость, чтобы уходящая группа подвергалась восстановительному элиминированию. В случае ионов галония это включает восстановление из трехвалентного галония в одновалентный галогенид, сопряженное с высвобождением анионного фрагмента. Часть исключительной реакционной способности соединений гиперуходящих групп была приписана энтропийной выгоде расщепления одной молекулы на три.
Диалкилгалоидные ионы также были выделены и охарактеризованы для простых алкильных групп. Эти соединения, несмотря на их экстремальную реактивность по отношению к нуклеофилам, могут быть получены чистыми в твердом состоянии с очень слабо нуклеофильными противоионами, такими как SbF−6[9] [10] и CHB 11 Cl−11. [11] Сильно электрофильная природа этих соединений, порожденная их присоединением к чрезвычайно лабильным уходящим группам R−X (R = алкил, X = Cl, Br, I), иллюстрируется их склонностью алкилировать очень слабые нуклеофилы. Нагревание чистых образцов (CH 3 ) 2 Cl + [CHB 11 Cl 11 ] − при пониженном давлении приводит к метилированию очень слабо нуклеофильного аниона карборана с сопутствующим вытеснением уходящей группы CH 3 Cl . Диалкилгалогенидные гексафторантимонатные соли алкилируют избыток алкилгалогенидов, давая обменные продукты. Их сильно электрофильная природа, наряду с нестабильностью первичных карбокатионов, образующихся при ионизации их алкильных групп, указывает на их возможное участие в химии алкилирования Фриделя-Крафтса. [9] Порядок увеличения лабильности этих уходящих групп: R−I < R−Br < R−Cl .