stringtranslate.com

Фаготерапия

Фаг внедряет свой геном в бактериальную клетку
Электронная микрофотография бактериофагов, прикрепленных к бактериальной клетке. Эти вирусы имеют размер и форму колифага Т1.

Фаготерапия , вирусная фаготерапия , или фаготерапия — терапевтическое применение бактериофагов для лечения патогенных бактериальных инфекций . [1] [2] [3] Этот терапевтический подход появился в начале 20-го века, но после Второй мировой войны его постепенно заменили использованием антибиотиков в большинстве стран мира . Бактериофаги, известные как фаги, представляют собой форму вируса [4] , который прикрепляется к бактериальным клеткам и вводит в клетку свой геном . [5] Производство бактериями вирусного генома препятствует его способности функционировать, останавливая бактериальную инфекцию. [5] Бактериальная клетка, вызывающая инфекцию, не может размножаться и вместо этого производит дополнительные фаги. [4] Фаги очень избирательны в выборе штаммов бактерий, против которых они эффективны. [5]

Преимущества включают уменьшение побочных эффектов и снижение риска развития устойчивости бактерий, поскольку [5] бактериофаги гораздо более специфичны, чем антибиотики. Обычно они безвредны не только для организма-хозяина, но и для других полезных бактерий, таких как кишечная микробиота , что снижает вероятность возникновения оппортунистических инфекций . [6] Они имеют высокий терапевтический индекс ; то есть ожидается, что фаговая терапия вызовет мало побочных эффектов , даже на уровнях, превышающих терапевтические. [7] Поскольку фаги реплицируются in vivo (в клетках живого организма), можно использовать меньшую эффективную дозу. [8]

К недостаткам относятся сложность поиска эффективного фага для конкретной инфекции; Фаг убьет бактерию только в том случае, если он соответствует конкретному штамму . [5] Однако вирулентные фаги можно выделить гораздо легче, чем другие соединения и натуральные продукты. [8] Следовательно, для повышения шансов на успех иногда используются смеси фагов («коктейли»). [9] Альтернативно, образцы, взятые у выздоравливающих пациентов, иногда содержат соответствующие фаги, которые можно выращивать для лечения других пациентов, инфицированных тем же штаммом. [10] Текущие проблемы включают необходимость увеличения коллекций фагов из эталонных фаговых банков, разработку эффективных методов фагового скрининга для быстрой идентификации терапевтических фагов, разработку эффективных стратегий фаговой терапии для борьбы с инфекционными биопленками, валидацию возможных протоколов производства фагов, обеспечивающих качество и безопасность фаговых препаратов, а также гарантию стабильности фаговых препаратов во время производства, хранения и транспортировки.

Фаги, как правило, более успешны, чем антибиотики, там, где имеется биопленка, покрытая слоем полисахарида, через которую антибиотики обычно не могут проникнуть. [11] Фаговая терапия может рассеять биопленку, образованную устойчивыми к антибиотикам бактериями. [12] Однако взаимодействия между фагами и биопленками могут быть сложными: фаги развивают как симбиотические, так и хищнические отношения с биопленками. [9]

Фаги в настоящее время используются в терапевтических целях для лечения бактериальных инфекций, не реагирующих на обычные антибиотики, [2] [1] [13] , особенно в России [14] и Грузии . [15] [16] [17] Во Вроцлаве , Польша, существует также отделение фаготерапии, созданное в 2005 году, которое продолжает исследования, продолжавшиеся несколько десятилетий, Институтом иммунологии и экспериментальной терапии Польской академии наук , единственным такой центр в стране Европейского Союза. [18] Фаги являются предметом повышенного клинического внимания в западных странах, таких как США. В 2019 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первое в США клиническое исследование внутривенной фаговой терапии. [19]

Фаговая терапия имеет множество потенциальных применений в медицине, а также в стоматологии, ветеринарии и сельском хозяйстве. [20] Если целевым хозяином фаговой терапии не является животное, обычно используется термин « биоконтроль » (как в случае с фаговым биоконтролем бактерий), а не «фаговая терапия». [9]

История

Фредерик Творт
Феликс д'Эрель , первооткрыватель фаготерапии.
Фаг в действии на культивируемую Bacillus anthracis

Об открытии бактериофагов сообщили британский бактериолог Фредерик Творт в 1915 году [21] и французский микробиолог Феликс д'Эрелль в 1917 году. [22] [23] Д'Эрелль сказал, что фаги всегда вскоре появлялись в кале больных дизентерией , вызванной шигеллами . прежде чем они начали выздоравливать. [24] Он «быстро узнал, что бактериофаги обнаруживаются везде, где процветают бактерии: в канализации, в реках, собирающих сточные воды из труб, и в стуле выздоравливающих пациентов». [25] Многие сразу же признали фаготерапию ключевым способом искоренения патогенных бактериальных инфекций. Подобные открытия делал грузин Георгий Элиава . Он отправился в Институт Пастера в Париже, где встретил д'Эреля, а в 1923 году основал в Тбилиси , Грузия, Институт бактериологии, который позже стал известен как Институт Джорджа Элиавы , занимающийся разработкой фаговой терапии. [26] Фаготерапия используется в России, [27] Грузии и Польше, а также какое-то время применялась в профилактических целях в Советской армии, особенно во время Второй мировой войны . [26]

В России вскоре начались обширные исследования и разработки в этой области. В Соединенных Штатах в 1940-х годах коммерциализацию фаговой терапии осуществила компания Eli Lilly and Company . [28]

В то время как знания о биологии фагов и о том, как правильно использовать фаговые коктейли, накапливались, раннее применение фаговой терапии часто было ненадежным. [29] С начала 20-го века также проводились исследования по разработке жизнеспособных терапевтических антибиотиков , и к 1942 году антибиотик пенициллин G был успешно очищен и нашел применение во время Второй мировой войны. Препарат оказался чрезвычайно эффективным при лечении раненых солдат союзников, чьи раны инфицированы. К 1944 году стало возможным крупномасштабное производство пенициллина, а в 1945 году он стал общедоступным в аптеках. Благодаря успеху препарата он широко продавался в США и Европе, в результате чего западные ученые на какое-то время по большей части потеряли интерес к дальнейшему использованию и изучению фаговой терапии. [30]

Изолированные от западных достижений в производстве антибиотиков в 1940-х годах, российские учёные продолжали разрабатывать уже успешную фаготерапию для лечения ран солдат в полевых госпиталях . Во время Второй мировой войны Советский Союз использовал бактериофаги для лечения солдат, зараженных различными бактериальными заболеваниями, такими как дизентерия и гангрена. [31] Российские исследователи продолжали разрабатывать и совершенствовать свои методы лечения, а также публиковать свои исследования и результаты. Однако из-за научных барьеров Холодной войны эти знания не были переведены и не распространились по всему миру. [32] [33] Краткое изложение этих публикаций было опубликовано на английском языке в 2009 году в «Обзоре литературы по практическому применению исследований бактериофагов». [34]

В Институте Джорджа Элиавы в Тбилиси, Грузия, есть обширная библиотека и исследовательский центр. Фаготерапия сегодня является широко распространенной формой лечения в этом регионе. [25] [24]

В результате развития устойчивости к антибиотикам с 1950-х годов и развития научных знаний во всем мире возобновился интерес к способности фаговой терапии уничтожать бактериальные инфекции и хронические полимикробные биопленки (в том числе в промышленных условиях). [35]

Фаги исследовались как потенциальное средство уничтожения таких патогенов, как Campylobacter в сырых продуктах [36] и листерий в свежих продуктах, а также для уменьшения количества бактерий, вызывающих порчу продуктов. [37] В сельскохозяйственной практике фаги использовались для борьбы с такими патогенами, как Campylobacter , Escherichia и Salmonella у сельскохозяйственных животных, патогенами Lactococcus и Vibrio в рыбоводстве, а также Erwinia , Xanthomonas и другими у растений, имеющих сельскохозяйственное значение. [38] [39] [40] Однако самое старое применение - в медицине. Фаги использовались против диарейных заболеваний, вызванных кишечной палочкой , шигеллами или вибрионами , а также против раневых инфекций, вызванных факультативными возбудителями кожи, такими как стафилококки и стрептококки . Недавно подход фаговой терапии был применен к системным и даже внутриклеточным инфекциям, а к антимикробному арсеналу были добавлены нереплицирующиеся фаги и изолированные фаговые ферменты, такие как лизины . Однако фактические доказательства эффективности этих фаговых подходов в полевых условиях или в больнице отсутствуют. [37]

Некоторый интерес на Западе можно отнести к 1994 году, когда Джеймс Сутхилл продемонстрировал (на модели животных), что использование фагов может улучшить успех трансплантации кожи за счет уменьшения основной инфекции Pseudomonas aeruginosa . [41] Недавние исследования предоставили дополнительную поддержку этим выводам в модельной системе. [42]

Хотя это и не «фаговая терапия» в первоначальном смысле, использование фагов в качестве механизмов доставки традиционных антибиотиков представляет собой еще одно возможное терапевтическое применение. [43] [44] Использование фагов для доставки противоопухолевых агентов также было описано в предварительных экспериментах in vitro на клетках в культуре тканей. [45]

В июне 2015 г. Европейское агентство по лекарственным средствам провело однодневный семинар по терапевтическому использованию бактериофагов [46], а в июле 2015 г. Национальные институты здравоохранения США провели двухдневный семинар под названием «Бактериофаговая терапия: альтернативная стратегия лечения». Борьба с лекарственной устойчивостью». [47]

В январе 2016 года Бенджамин Чан успешно использовал фаги в Йельском университете для лечения хронической инфекции Pseudomonas aeruginosa у офтальмолога Али Асгара Ходадуста . [48] ​​Это успешное лечение опасной для жизни инфекции вызвало возрождение интереса к фаготерапии в Соединенных Штатах. [ нужна цитата ]

В 2017 году пара генно-инженерных фагов вместе с одним встречающимся в природе (так называемым «фагом Мадди») каждый из каталогизированных SEA-PHAGES (Альянс научного образования - Охотники за фагами, продвигающие геномику и эволюционную науку) в Медицинском центре Говарда Хьюза Институт Грэма Хэтфула и его коллег был использован микробиологом Джеймсом Сутиллом в детской больнице Грейт-Ормонд-Стрит в Лондоне для лечения устойчивой к антибиотикам бактериальной инфекции ( Mycobacterium abscessus ) у молодой женщины с муковисцидозом . [49] [50] [51] [52]

В 2022 году два микобактериофага вводили внутривенно два раза в день молодому человеку с резистентной к лечению микобактериальной абсцессом легочной инфекции и тяжелым муковисцидозом легких. [53] Культуры дыхательных путей на M. abscessus стали отрицательными примерно через 100 дней комбинированного лечения фагами и антибиотиками, а различные биомаркеры подтвердили терапевтический ответ. Пациенту был сделан двусторонний трансплантат легких через 379 дней лечения, а культуры эксплантированной легочной ткани подтвердили уничтожение бактерий. [53] Во втором случае сообщалось об успешном лечении диссеминированной кожной инфекции Mycobacterium chelonae с помощью одного фага, вводившегося внутривенно два раза в день в сочетании с антибиотиками и хирургическим лечением. [54]

Потенциальные выгоды

Фаготерапия – это использование бактериофагов для лечения бактериальных инфекций.

Лечение бактериофагами предлагает возможную альтернативу традиционному лечению бактериальной инфекции антибиотиками. [55] Вполне возможно, что, хотя бактерии могут развивать устойчивость к фагам, эту устойчивость легче преодолеть, чем устойчивость к антибиотикам. [56] [57] Вирусы, как и бактерии, могут вырабатывать устойчивость к различным методам лечения. [58]

Бактериофаги очень специфичны и поражают только один или несколько штаммов бактерий. [59] Традиционные антибиотики имеют более широкий спектр действия, убивая как вредные, так и полезные бактерии, например те, которые способствуют перевариванию пищи . [60] Видовая и штаммовая специфичность бактериофагов делает маловероятным уничтожение безвредных или полезных бактерий при борьбе с инфекцией. [61]

Несколько исследовательских групп на Западе разрабатывают фаг более широкого спектра действия, а также различные формы лечения MRSA , включая пропитанные повязки для ран, профилактическое лечение жертв ожогов и пропитанные фагом шовные материалы. [62] [57] Энзибиотики — это новая разработка Рокфеллеровского университета , которая создает ферменты из фагов. Очищенные рекомбинантные фаговые ферменты можно использовать как отдельные антибактериальные средства. [63]

Фаговая терапия также может предотвратить или лечить инфекционные заболевания кораллов . Это может смягчить глобальное сокращение кораллов. [64]

Приложения

Коллекция

Фаги для терапевтического использования можно собирать из источников окружающей среды, которые, вероятно, содержат большое количество бактерий и бактериофагов, таких как сточные воды, сточные воды или даже почва. [15] Образцы берутся и наносятся на бактериальные культуры , на которые необходимо воздействовать. Если бактерии погибнут, фаги можно будет выращивать в жидких культурах. [10]

Способы лечения

Фаги «специфичны для бактерий», и поэтому во многих случаях перед лечением необходимо взять мазок у пациента и посев его на культуру. Иногда для выделения терапевтических фагов может потребоваться несколько месяцев, но в клиниках обычно имеются запасы фаговых коктейлей для наиболее распространенных бактериальных штаммов в географическом регионе. [ нужна цитата ]

Фаговые коктейли продаются в аптеках стран Востока. [ необходимы разъяснения ] [65] [66] Состав бактериофагических коктейлей периодически модифицируется с целью добавления фагов, эффективных против новых патогенных штаммов. [67]

На практике фаги применяются перорально, местно на инфицированные раны или распространяются на поверхности, а также во время хирургических процедур. Инъекции используются редко, чтобы избежать любого риска следовых химических загрязнений, которые могут присутствовать на стадии амплификации бактерий, и признавая, что иммунная система естественным образом борется с вирусами, попадающими в кровоток или лимфатическую систему. [ нужна цитата ]

Обзоры фаготерапии показывают, что для соответствия современным стандартам необходимы дополнительные клинические и микробиологические исследования. [68]

Клинические испытания

Финансирование исследований и клинических испытаний фаговой терапии, как правило, недостаточно, и его трудно получить, поскольку патентование продуктов бактериофагов представляет собой длительный и сложный процесс. Из-за специфичности фагов фаговая терапия будет наиболее эффективной в виде инъекции коктейля, метод, который обычно отвергается Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Таким образом, исследователи и наблюдатели предсказывают, что для того, чтобы фаговая терапия набрала обороты, FDA должно изменить свою нормативную позицию в отношении коктейлей комбинированных лекарств. [6] Осведомленность и просвещение общественности о фаготерапии обычно ограничиваются научными или независимыми исследованиями, а не основными средствами массовой информации. [69]

В 2007 году в Королевской национальной больнице горла, носа и ушей в Лондоне были завершены клинические испытания фазы 1 и 2 по лечению инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa ( отит ). [70] [71] [72] [73] Клинические испытания фазы 1 были проведены в Юго-западном региональном центре лечения ран в Лаббоке , штат Техас, для коктейля фагов против P. aeruginosa , Staphylococcus aureus и Escherichia coli , разработанного Интралитикс . [74] PhagoBurn , исследование фазы 1 и 2 фаговой терапии против раневой инфекции, вызванной P. aeruginosa , во Франции и Бельгии в 2015–2017 годах, было досрочно прекращено из-за отсутствия эффективности. [75]

Компания Locus Biosciences создала коктейль из трех CRISPR- модифицированных фагов. В исследовании 2019 года изучалась его эффективность против E. coli в мочевыводящих путях [76] , а исследование фазы 1 было завершено незадолго до марта 2021 года. [77] В феврале 2019 года FDA одобрило первое клиническое исследование внутривенной фаговой терапии. В Соединенных Штатах. [78]

В июле 2020 года FDA одобрило первое клиническое исследование небулайзерной фаготерапии в США. [79] Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в Йельском университете будет сосредоточено на лечении инфекций, вызванных P. aeruginosa , у пациентов с муковисцидозом.

В феврале 2020 года FDA одобрило клиническое исследование по оценке терапии бактериофагами у пациентов с инфекциями мочевыводящих путей. [80] Исследование началось в декабре 2020 года и направлено на определение идеальных схем лечения бактериофагами на основе улучшения показателей контроля заболеваний.

В феврале 2021 года FDA одобрило клиническое исследование по оценке терапии бактериофагами у пациентов с хроническими инфекциями протезно-суставных суставов (ППИ). [81] Исследование должно было начаться в октябре 2022 года и проводиться компанией Adaptive Phage Therapeutics в сотрудничестве с клиникой Майо .

Администрация

Фаги обычно можно лиофилизировать и превратить в таблетки без существенного снижения эффективности. [15] Для некоторых типов фагов в форме таблеток показана температурная стабильность до 55 °C и срок хранения 14 месяцев. [15] Возможно применение в жидкой форме, желательно хранить в охлажденных флаконах. [15] Пероральный прием работает лучше, если в него включен антацид , поскольку это увеличивает количество фагов, выживающих при прохождении через желудок. [15] Местное применение часто включает нанесение на марлю, накладываемую на обрабатываемую область. [15]

Успешное лечение

Фаги были успешно использованы в Йельском университете Бенджамином Ченом для лечения инфекции Pseudomonas в 2016 году. [48] Внутривенная капельная фаговая терапия была успешно использована для лечения пациента с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii в больнице Торнтон в Калифорнийском университете в Сан-Диего в 2017 году. [82] ] Распыленная фаговая терапия успешно использовалась для лечения многочисленных пациентов с муковисцидозом и бактериями с множественной лекарственной устойчивостью в Йельском университете в рамках программы благотворительного использования . [83] [84] В 2019 году житель Браунсвилля , штат Миннесота, с давней бактериальной инфекцией колена, прошел лечение фагом в клинике Мэйо, что устранило необходимость ампутации голени. [85] Индивидуализированная фаговая терапия также была успешно использована Робертом Т. Скули и другими для лечения случая Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью в 2015 году . [86] [87] В 2022 году индивидуально подобранная комбинация фаг-антибиотик в качестве Лечение устойчивости к противомикробным препаратам было продемонстрировано и подробно описано. [88] [89] Ученые призвали к расширению исследований [90] и дальнейшему развитию этого подхода. [91]

Лечение инфекций биопленки

Различные этапы, на которых фаги могут нарушать образование биопленок. Биопленка, окружающая бактерии, будет препятствовать способности антибиотиков достигать бактерий, но может оказывать меньшее влияние на фаги.

Фаготерапия дает большой эффект при лечении инфекций, вызванных биопленками , особенно Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus . [92] [93] Из 78 недавних случаев лечения биопленочных инфекций у 96% пациентов наблюдалось клиническое улучшение с помощью фаготерапии, а у 52% пациентов наблюдалось полное облегчение симптомов или полное уничтожение поражающих бактерий. [92] Инфекции, вызванные биопленками, очень сложно лечить антибиотиками. Матрикс биопленки и окружающие бактериальные мембраны могут связываться с антибиотиками, предотвращая их проникновение в биопленку. Матрица может содержать ферменты, дезактивирующие антибиотики. Биопленки также обладают низкой метаболической активностью, а это означает, что антибиотики, воздействующие на процессы роста, имеют гораздо меньшую эффективность. Эти факторы делают фаготерапию привлекательным вариантом лечения таких инфекций, и в настоящее время существует два способа такого лечения. Первый заключается в том, чтобы изолировать исходные бактерии и создать специальный лечебный фаг, нацеленный на них, а второй способ заключается в использовании комбинации более общих фагов. [93] Преимущество второго метода заключается в том, что его можно легко сделать коммерчески доступным для лечения, хотя есть некоторые опасения, что он может быть существенно менее эффективным. [92]

Процесс лечения биопленок или более общих инфекций с использованием фаговой терапии. В зависимости от случая, этапы 2 и 3 могут включать либо специально адаптированные фаги, либо более общие альтернативы.

Ограничения

Высокая штаммоспецифичность фаговой терапии может привести к тому, что клиникам придется создавать разные коктейли для лечения одной и той же инфекции или заболевания, поскольку бактериальные компоненты таких заболеваний могут различаться от региона к региону или даже от человека к человеку. Кроме того, это означает, что «банки», содержащие множество различных фагов, необходимо сохранять и регулярно пополнять новыми фагами. [6]

Кроме того, бактерии могут развивать разные рецепторы как до, так и во время лечения. Это может помешать фагам полностью уничтожить их. [15]

Потребность в банках фагов усложняет и делает более дорогостоящим нормативное тестирование на безопасность в соответствии с действующими правилами в большинстве стран. Такой процесс затруднит широкомасштабное использование фаготерапии. Кроме того, проблемы с патентами (особенно на живые организмы) могут усложнить распространение для фармацевтических компаний, желающих иметь исключительные права на свое «изобретение», что отпугнет коммерческую корпорацию от вложения в это капитала.

Как было известно, по меньшей мере, тридцать лет назад, микобактерии , такие как Mycobacterium Tuberculosis, содержат специфические бактериофаги. [94] Для Clostridium difficile , ответственной за многие нозокомиальные заболевания , пока не обнаружено литических фагов, но для этого вида известны некоторые умеренные фаги (интегрированные в геном, называемые также лизогенными ); это открывает обнадеживающие возможности, но сопряжено с дополнительными рисками, о которых говорится ниже.

Негативное общественное восприятие вирусов также может сыграть роль в нежелании использовать фаготерапию. [95]

Развитие сопротивления

Одной из основных проблем, обычно связанных с фаговой терапией, является появление нечувствительных к фагам мутантов (BIM), которые могут препятствовать успеху этой терапии. Фактически, несколько исследований in vitro сообщили о быстром появлении BIM в течение короткого периода времени после обработки фагом. [96] [97] [98] Появление BIM также наблюдалось in vivo с использованием различных животных моделей, хотя обычно это происходит позже, чем in vitro (обзор в [99] ). Эта быстрая адаптация бактерий к атаке фага обычно вызвана мутациями генов, кодирующих фаговые рецепторы, [97] [100] , которые включают , среди прочего, липополисахариды (ЛПС), белки внешней мембраны , капсулы , жгутики и пили . [101] Однако некоторые исследования показывают, что когда устойчивость к фагам вызвана мутациями в фаговых рецепторах, это может привести к затратам на приспособленность к устойчивой бактерии, которая в конечном итоге станет менее вирулентной. [99] [102] Более того, было показано, что эволюция устойчивости бактерий к атаке фага изменяет механизм эффлюксной помпы, вызывая повышенную чувствительность к препаратам нескольких классов антибиотиков. [103] Таким образом, можно предположить, что фаговая терапия, в которой используются фаги, осуществляющие отбор бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, чтобы они стали чувствительными к антибиотикам, потенциально может снизить частоту возникновения устойчивых к антибиотикам инфекций.

Помимо предотвращения адсорбции фага за счет потери или модификации бактериальных рецепторов, нечувствительность к фагу может быть вызвана: (i) предотвращением проникновения фаговой ДНК с помощью систем исключения суперинфекции; (ii) деградация фаговой ДНК с помощью систем рестрикции-модификации или систем CRISPR-Cas ; и (iii) использование систем прерывания инфекции, которые блокируют репликацию, транскрипцию или трансляцию фага, обычно в сочетании с самоубийством клетки-хозяина. [104] В целом эти механизмы способствуют быстрой адаптации бактерий к атаке фага, и поэтому появление устойчивых к фагу мутантов является частым и неизбежным.

До сих пор неясно, вызовет ли широкое использование фагов устойчивость, аналогичную той, которая наблюдается в отношении антибиотиков. Теоретически это маловероятно, поскольку фаги очень специфичны и, следовательно, их селективное давление затронет очень узкую группу бактерий. Однако следует учитывать и тот факт, что многие системы фаговой устойчивости закреплены на мобильных генетических элементах, в том числе на профагах и плазмидах, и поэтому могут довольно быстро распространяться даже без прямого отбора. Тем не менее, в отличие от антибиотиков, фаговые препараты для терапевтического применения, как ожидается, будут разрабатываться персонализированным образом из-за высокой специфичности фагов. Кроме того, были предложены стратегии решения проблемы фаговой устойчивости. Одной из стратегий является использование фаговых коктейлей с комплементарными диапазонами хозяев (разные диапазоны хозяев, которые в сочетании приводят к более широкому диапазону хозяев) и нацеливанием на различные бактериальные рецепторы. Другая стратегия — комбинация фагов с другими противомикробными препаратами, такими как антибиотики, дезинфицирующие средства или ферменты , которые могут усилить их антибактериальную активность. Генетические манипуляции с геномами фагов также могут быть стратегией обхода устойчивости к фагам.

Аспекты безопасности

Бактериофаги — это бактериальные вирусы, эволюционировавшие для заражения бактериальных клеток. Для этого фаги должны использовать характерные структуры на поверхности клеток (рецепторы), а для размножения им нужны соответствующие молекулярные инструменты внутри клеток. Бактерии являются прокариотами , и их клетки существенно отличаются от эукариотов , включая человека и животных. [105] По этой причине фаги отвечают основным требованиям безопасности: они не заражают пролеченных лиц. Даже сконструированные фаги и индуцированная искусственная интернализация фагов в клетки млекопитающих не приводят к размножению фагов. [106] Естественный трансцитоз немодифицированных фагов, то есть поглощение и внутренний транспорт на другую сторону клетки, который наблюдался в эпителиальных клетках человека, не приводил к размножению фага или повреждению клеток. [107] Однако недавно сообщалось, что нитчатые умеренные фаги P. aeruginosa могут эндоцитозироваться в лейкоциты человека и мыши, что приводит к транскрипции фаговой ДНК. В свою очередь, РНК-продукт запускает неадаптивные врожденные реакции распознавания вирусных образов и, таким образом, подавляет иммунный клиренс бактерий. [108] Применимо ли это также к фагам дцДНК, таким как Caudovirales , еще не установлено; Это важный вопрос, который необходимо решить, поскольку он может повлиять на общую безопасность фаговой терапии.

Благодаря многочисленным экспериментальным методам лечения пациентов на людях, проведенным в последние десятилетия, а также уже существующим РКИ (см. раздел «Клинический опыт и рандомизированные контролируемые исследования»), безопасность фагов можно оценить напрямую. Первое испытание безопасности фага на здоровых людях-добровольцах было проведено Бруттином и Брюссовом в 2005 году. [109] Они исследовали пероральное введение фага T4 Escherichia coli и не обнаружили никаких побочных эффектов от лечения. Исторические данные показывают, что фаги безопасны и имеют легкие побочные эффекты, если таковые имеются. Наиболее частыми (хотя и редкими) побочными реакциями на фаговые препараты, обнаруженными у пациентов, были симптомы со стороны пищеварительного тракта, местные реакции в месте введения фагового препарата, суперинфекции и повышение температуры тела. [110] [29] [111] Примечательно, что эти реакции могли быть вызваны (i) высвобождением эндотоксинов из бактерий, лизированных фагами in vivo, поскольку такие эффекты также могут наблюдаться при использовании антибиотиков, [112] или (ii) вызвано бактериальным мусором, который сопровождал фаг в случаях использования неочищенных лизатов.

Бактериофаги должны вырабатываться в бактериях, которые лизируются (т.е. фрагментируются) во время размножения фага. По существу, лизаты фагов содержат бактериальный мусор, который может повлиять на организм человека, даже если сам фаг безвреден. По этим и другим причинам очистка бактериофагов считается важной, и препараты фагов необходимо оценивать на предмет их безопасности в целом, особенно когда фаги подлежат внутривенному введению. Это соответствует общим процедурам для других кандидатов на лекарственные средства. В 2015 году группа экспертов по фаготерапии обобщила требования к качеству и безопасности устойчивой фаготерапии. [113]

Влияние фага на микробиом человека также способствует возникновению проблем безопасности при фаготерапии. Важно отметить, что многие фаги, особенно умеренные, несут гены, способные влиять на патогенность хозяина. Даже лямбда, умеренный фаг лабораторного штамма E. coli K-12, несет два гена, которые обеспечивают потенциальные преимущества вирулентности для лизогенного хозяина: один из них увеличивает кишечную адгезию, а другой придает устойчивость к уничтожению комплемента в крови. По этой причине, как правило, следует избегать умеренных фагов в качестве кандидатов на фаговую терапию, хотя в некоторых случаях отсутствие литических фагов-кандидатов и неотложные условия могут сделать такие соображения спорными. [51] Другая потенциальная проблема — генерализованная трансдукция, термин, обозначающий способность некоторых фагов переносить бактериальную ДНК от одного хозяина к другому. Это происходит потому, что системы упаковки ДНК фага в капсиды вместо этого могут ошибочно упаковывать ДНК хозяина. Действительно, у некоторых хорошо изученных фагов до 5% вирусных частиц содержат только бактериальную ДНК. Таким образом, в типичном лизате весь геном размножающегося хозяина присутствует в более чем миллионе копий в каждом миллилитре. По этим причинам крайне важно, чтобы любой фаг, рассматриваемый для терапевтического использования, подвергался тщательному геномному анализу и тестированию на способность к генерализованной трансдукции. [ нужна цитата ]

Будучи антибактериальными средствами, фаги также могут влиять на состав микробиомов, заражая и убивая чувствительные к фагам штаммы бактерий. Однако основным преимуществом бактериофагов перед антибиотиками является высокая специфичность бактериофагов. Эта специфичность ограничивает антибактериальную активность до подвидового уровня; обычно фаг убивает только избранные бактериальные штаммы. По этой причине фаги гораздо реже (чем антибиотики) нарушают состав естественного микробиома или вызывают дисбиоз . Это было продемонстрировано в экспериментальных исследованиях, в которых состав микробиома оценивался с помощью секвенирования следующего поколения , которое не выявило каких-либо важных изменений, коррелирующих с обработкой фагами при лечении людей. [114] [115] [116] [ 117] [118] [119]

Большая часть трудностей в получении одобрения регулирующих органов связана с риском использования самовоспроизводящейся организации, способной развиваться. [35]

Как и при терапии антибиотиками и других методах борьбы с бактериальными инфекциями, эндотоксины выделяются бактериями по мере их разрушения внутри пациента ( реакция Яриша-Герксхаймера ). Это может вызвать симптомы лихорадки; в крайних случаях возможен токсический шок (проблема, также наблюдаемая при приеме антибиотиков). [120] Джанакираман Рамачандран [32] утверждает, что этого осложнения можно избежать при тех типах инфекций, при которых подобная реакция может возникнуть, используя генно-инженерные бактериофаги, у которых удален ген, ответственный за выработку эндолизина. Без этого гена бактерия-хозяин все равно погибнет, но останется нетронутой, поскольку лизис отключен. С другой стороны, эта модификация останавливает экспоненциальный рост фагов, поэтому один введенный фаг означает максимум одну мертвую бактериальную клетку. [17] В конце концов, эти мертвые клетки расходуются на обычные функции фагоцитов по уборке дома , которые используют ферменты для расщепления всей бактерии и ее содержимого на безвредные белки, полисахариды и липиды. [121]

Умеренные (или лизогенные ) бактериофаги обычно не используются в терапевтических целях, поскольку эта группа может действовать для бактерий как способ обмена ДНК. Это может способствовать распространению устойчивости к антибиотикам или даже, теоретически, сделать бактерии патогенными, как, например, в случае холеры . Карл Меррил утверждал, что безвредные штаммы коринебактерий могли быть преобразованы в C. diphtheriae , которая «вероятно убила треть всех европейцев, приехавших в Северную Америку в семнадцатом веке». [25] : 94  К счастью, многие фаги обладают литическими свойствами лишь с незначительной вероятностью стать лизогенными. [122]

Регулирование и законодательство

В западных странах, за некоторыми исключениями, фаговая терапия не была одобрена для применения на людях. В Соединенных Штатах, Вашингтоне и Орегоне законы разрешают врачам-натуропатам использовать любую терапию, которая разрешена в любой точке мира на экспериментальной основе [123] , а в Техасе фаги считаются природными веществами и могут использоваться в дополнение (но не в качестве замены) традиционной терапии (они регулярно используются в клинике по лечению ран в Лаббоке с 2006 года). [124]

В 2013 году «20-я конференция Evergreen International Phage Meeting, проводимая раз в два года… собрала 170 участников из 35 стран, включая руководителей компаний и институтов, занимающихся фаговой терапией человека, из Франции, Австралии, Грузии, Польши и США». [125]

Во Франции фаговая терапия официально исчезла с закрытием словаря Видаля (официального справочника лекарств Франции) в 1978 году. Последним фаговым препаратом, произведенным Институтом бактериофагов, была мазь против кожных инфекций. Исследования фаготерапии прекратились примерно в одно и то же время по всей стране, с закрытием отдела бактериофагов в Институте Пастера . Некоторые больничные врачи продолжали предлагать фаготерапию до 1990-х годов, когда производство прекратилось. [126]

После повторного открытия в конце 1990-х годов препараты фагов были классифицированы как лекарства, то есть «медицинские продукты» в ЕС или «лекарства» в США. [127] Однако фармацевтическое законодательство, которое было введено в действие после их исчезновения из западной медицины, было в основном разработано для обслуживания фармацевтических препаратов промышленного производства, лишенных какой-либо настройки и предназначенных для широкомасштабного распространения, [128] и это не было сочтено необходимым. обеспечить требования или уступки, специфичные для фагов.

Сегодняшние продукты фаготерапии должны соответствовать всему набору лицензионных требований к лекарственным средствам: производство в соответствии с GMP , доклинические исследования, клинические исследования фазы I, II и III , а также регистрационное удостоверение . Технически, промышленно производимые заранее определенные препараты фагов могут пройти через традиционные фармацевтические процессы с учетом некоторых адаптаций. Однако проблемы фаговой специфичности и устойчивости, вероятно, приведут к тому, что эти определенные препараты будут иметь относительно короткий срок полезного использования. [129] Фармацевтическая промышленность в настоящее время не рассматривает продукты фаготерапии. Тем не менее, несколько малых и средних предприятий проявили интерес с помощью рискового капитала и/или государственного финансирования. В настоящее время ни один определенный терапевтический фаговый продукт не поступил на рынки ЕС или США.

Традиционный процесс разработки лекарств в сравнении с магистральной подготовкой

По мнению некоторых, [ по мнению кого? ] терапевтические фаги следует готовить индивидуально и хранить в больших банках фагов, готовых к использованию, после тестирования на эффективность против бактериального патогена(ов) пациента. Могут подойти промежуточные или комбинированные (промышленно изготовленные, а также прецизионные препараты фагов) подходы. [129] Однако оказывается трудно совместить классические концепции фаговой терапии, основанные на своевременной адаптации фаговых препаратов, с современными западными фармацевтическими моделями исследований, разработок и маркетинга. Неоднократные призывы к созданию конкретной нормативной базы не были услышаны европейскими политиками. [128] В качестве (европейского) решения нормативных вопросов была предложена концепция фаговой терапии, основанная на концепции «Биологического мастер-файла» , но европейские правила не допускают распространения этой концепции на биологически активные вещества, такие как фаги. [130]

Тем временем представители медицинского, академического и регулирующего сообщества разработали некоторые (временные) национальные решения. Например, в Европе применение фагов осуществлялось в соответствии со статьей 37 (Недоказанные вмешательства в клиническую практику) Хельсинкской декларации . Чтобы обеспечить возможность применения фаготерапии после вступления Польши в ЕС в 2004 году, Институт иммунологии и экспериментальной терапии Людвика Хиршфельда во Вроцлаве открыл собственное отделение фаготерапии (PTU). Фаговая терапия, проводимая в ПТУ, считается «экспериментальным лечением», на которое распространяется адаптированный Закон от 5 декабря 1996 г. о медицинской профессии (Польский юридический вестник, 2011, № 277, поз. 1634) и статья 37 Хельсинкской декларации. [131] Аналогичным образом, за последние несколько лет в США был проведен ряд вмешательств по фаготерапии в соответствии с протоколом FDA по экстренным исследованиям новых лекарств (eIND). [132]

Некоторых пациентов лечили фагами под эгидой «сострадательного использования», что представляет собой вариант лечения, который позволяет врачу использовать еще не разрешенное лекарство в отчаянных случаях. При соблюдении строгих условий разрабатываемые лекарства могут быть доступны для использования у пациентов, для которых нет удовлетворительных разрешенных методов лечения и которые не могут участвовать в клинических испытаниях. В принципе, этот подход можно применять только к продуктам, для которых результаты предыдущих исследований продемонстрировали эффективность и безопасность, но еще не были одобрены. Как и в статье 37 Хельсинкской декларации, вариант лечения сострадательным использованием может применяться только в том случае, если ожидается, что фаги помогут при опасных для жизни, хронических и/или серьезно изнурительных заболеваниях, которые не поддаются лечению официально одобренными продуктами. [ нужна цитата ]

Во Франции ANSM, французское медицинское агентство, организовало специальный комитет — Comité Scientifique Spécialisé Temporaire (CSST) — по фаговой терапии, в который входят эксперты в различных областях. Их задача — оценивать и направлять каждый запрос на фаготерапию, поступающий в ANSM. Запросы на фаготерапию обсуждаются вместе с лечащими врачами, и согласованные рекомендации направляются в ANSM], который затем решает, давать ли разрешение. В период с 2006 по 2018 год пятнадцать пациентов прошли лечение во Франции (одиннадцать выздоровели) с использованием этого метода. [133]

В Бельгии в 2016 году, отвечая на ряд парламентских вопросов, Мэгги Де Блок , министр социальных дел и здравоохранения, признала, что действительно неочевидно рассматривать фаги как лекарства промышленного производства, и поэтому она предложила исследовать, если Путь подготовки к магистратуре может предложить решение. [129] Препараты Magistral (аптеки, производящие рецепты в США) не подвергаются определенным ограничениям, таким как соответствие GMP и разрешение на продажу. Поскольку «система подготовки магистратов» была создана для обеспечения адаптированного лечения пациентов и/или использования лекарств, которые не представляют коммерческого интереса, она казалась подходящей основой для концепций точной фаготерапии. Препараты Магистраль – лекарственные средства, приготовленные в аптеке по рецепту врача для конкретного пациента. Они изготавливаются фармацевтом (или под его руководством) из входящих в его состав ингредиентов в соответствии с техническими и научными стандартами фармацевтической технологии. Фаговые активные фармацевтические субстанции , входящие в состав магистральных препаратов, должны соответствовать требованиям фармакопейной статьи, в которой описаны их производство и контроль качества. Они должны сопровождаться сертификатом анализа, выданным «Бельгийской одобренной лабораторией», которой была предоставлена ​​аккредитация для проведения испытаний серийного выпуска лекарственных средств. С 2019 года фаги в виде магистральных препаратов поставляются номинальным пациентам в Бельгии. [134]

Первый случай фаготерапии в Китае можно отнести к 1958 году в Медицинской школе Шанхайского университета Цзяо Тонг . [135] Однако многие правила тогда еще не были установлены, и фаготерапия вскоре потеряла интерес людей из-за распространенности антибиотиков, что в конечном итоге привело к кризису устойчивости к противомикробным препаратам . Это побудило исследователей в Китае, а также китайское правительство снова обратить внимание на фаговую терапию, и после первого исследования, инициированного исследователями (IIT), проведенного Шанхайским институтом фагов в 2019 году, фаговая терапия быстро процветала. [136] В настоящее время коммерческое применение фаговой терапии должно идти по одному из двух путей. Первый предназначен для фаговых продуктов с фиксированными ингредиентами. [137] Второй путь — персонализированные фаговые продукты, которые должны пройти ИИТ. Таким образом, продукция считается ограничительной медицинской технологией. [138]

Применение у других видов

Животные

Фаготерапия была актуальным методом лечения животных на протяжении десятилетий. [139] Он был предложен в качестве метода лечения бактериальных инфекций в ветеринарной медицине в ответ на безудержное использование антибиотиков. В исследованиях изучалось применение фаговой терапии у домашнего скота, а также у животных-компаньонов. [140] Университет Бригама Янга исследует использование фаговой терапии для лечения американского гнильца у медоносных пчел . [141] [142] [143] Фаговая терапия также исследуется на предмет потенциального применения в аквакультуре . [144]

Растения

Фаговая терапия изучалась в отношении бактериальной пятнистости косточковых культур, вызванной Xanthomonas pruni (син. X. Campestris pv. pruni , син. X. arboricola pv. pruni ) у видов prunus . [145] [40] Некоторые методы лечения оказались очень успешными. [145] [40]

Культурное влияние

В романе Синклера Льюиса 1925 года и лауреата Пулитцеровской премии 1926 года « Эроусмит» в качестве сюжета использовалась фаговая терапия. [146] [147] [148]

В романе Грега Беара 2002 года «Жизненно важные органы» рассказывается о фаговой терапии, основанной на советских исследованиях и используемой для передачи генетического материала.

В сборник очерков военной истории 2012 года об изменении роли женщин в войне « Женщины на войне - от тыла до линии фронта» включена глава, посвященная фаготерапии: «Глава 17: Женщины, которые разморозили холодную войну». [149]

Книга Стефани А. Стратди «Идеальный хищник: путешествие эпидемиолога, чтобы спасти ее мужа от смертельного супербактерия» , написанная в соавторстве с ее мужем Томасом Паттерсоном, была опубликована Hachette Book Group в 2019 году. В ней описывается в конечном итоге успешная попытка Стратди представить фаготерапия как спасительное лечение для ее мужа, находящегося в критическом состоянии с полностью устойчивой к антибиотикам инфекцией Acinetobacter baumannii после тяжелого панкреатита.

Смотрите также

Рекомендации

Эта статья была адаптирована из следующего источника по лицензии CC BY 4.0 (2021 г.) (отчеты рецензентов): Жоана Азередо, Жан-Поль Пирней, Диана Присцила Пирес, Мзия Кутателадзе, Кристина Домбровска, Роб Лавин, Боб Дж. Бласдел (15 декабря 2021 г.) ), «Фаготерапия» (PDF) , WikiJournal of Medicine , WikiJournal of Medicine, 8 (1): 4, doi :10.15347/WJM/2021.004, ISSN  2002-4436, Wikidata  Q100400597

  1. ^ аб Кортрайт К.Е., Чан Б.К., Кофф Дж.Л., Тернер П.Е. (февраль 2019 г.). «Фаготерапия: новый подход к борьбе с бактериями, устойчивыми к антибиотикам». Клетка-хозяин и микроб . 25 (2): 219–232. дои : 10.1016/j.chom.2019.01.014 . PMID  30763536. S2CID  73439131.
  2. ^ аб Гордилло Альтамирано, Флорида, Барр Джей Джей (апрель 2019 г.). «Фаготерапия в эпоху постантибиотиков». Обзоры клинической микробиологии . 32 (2). дои : 10.1128/CMR.00066-18. ПМК 6431132 . ПМИД  30651225. 
  3. ^ Кон Д. (9 апреля 2003 г.). «Тихие убийцы: фантастические фаги?». Новости CBS . Архивировано из оригинала 3 июля 2010 года.
  4. ^ аб Сулаквелидзе А, Алавидзе З, Моррис Дж. Г. (март 2001 г.). «Бактериофаготерапия». Антимикробные средства и химиотерапия . 45 (3): 649–659. doi :10.1128/AAC.45.3.649-659.2001. ПМК 90351 . ПМИД  11181338. 
  5. ^ abcde Srisuknimit V (1 февраля 2018 г.). «Бактериофаг: решение нашей проблемы с антибиотиками? Как мы можем использовать вирус для борьбы с бактериальной инфекцией». Наука в новостях . Проверено 28 января 2020 г.
  6. ^ abc Keen EC (2012). «Фаготерапия: концепция лечения». Границы микробиологии . 3 : 238. дои : 10.3389/fmicb.2012.00238 . ПМК 3400130 . ПМИД  22833738. 
  7. ^ Фернандес Л., Гутьеррес Д., Гарсия П., Родригес А. (август 2019 г.). «Идеальный бактериофаг для терапевтического применения – краткое руководство». Антибиотики . 8 (3): 126. doi : 10.3390/antibiotics8030126 . ПМК 6783975 . ПМИД  31443585. 
  8. ^ аб Саха Д., Мукерджи Р. (июль 2019 г.). «Улучшение кризиса устойчивости к противомикробным препаратам: фаготерапия». ИУБМБ Жизнь . 71 (7): 781–790. дои : 10.1002/iub.2010 . ПМИД  30674079.
  9. ^ abc Пирес Д.П., Мело Л.Д., Азередо Дж. (сентябрь 2021 г.). «Понимание сложных взаимодействий фаг-хозяин в сообществах биопленок». Ежегодный обзор вирусологии . 8 (1): 73–94. doi : 10.1146/annurev-virology-091919-074222 . hdl : 1822/74528 . ПМИД  34186004.
  10. ^ аб Хайман П. (март 2019 г.). «Фаги для фаготерапии: выделение, характеристика и широта круга хозяев». Фармацевтика . 12 (1): 35. дои : 10.3390/ph12010035 . ПМК 6469166 . ПМИД  30862020. 
  11. ^ Агита М. «Борьба с бактериальной инфекцией». LabNews.co.uk. Архивировано из оригинала 28 февраля 2009 года . Проверено 5 мая 2009 г.
  12. ^ Пай Л, Патил С, Лю С, Вэнь Ф (2023). «Растущее поле битвы в войне против устойчивости к противомикробным препаратам, вызванной биопленками: выводы из обзоров устойчивости к антибиотикам». Передняя клетка заражает микробиол . 13 : 1327069. дои : 10.3389/fcimb.2023.1327069 . ПМЦ 10770264 . ПМИД  38188636. 
  13. ^ Гонсалес-Мора А., Эрнандес-Перес Х., Икбал Х.М., Рито-Паломарес М., Бенавидес Дж. (сентябрь 2020 г.). «Вакцины на основе бактериофагов: мощный подход к доставке антигенов». Вакцина . 8 (3): 504. doi : 10.3390/vaccines8030504 . ПМЦ 7565293 . ПМИД  32899720. 
  14. ^ Циммер С (20 мая 2011 г.). «Пожиратели бактерий: готова ли фаговая терапия к большому успеху?». Откройте для себя журнал. Архивировано из оригинала 22 декабря 2013 года . Проверено 12 апреля 2013 г.
  15. ^ abcdefgh «Фаг — лечащий вирус». Би-би-си Горизонт . 9 октября 1997 г.
  16. ^ Парфитт Т (2005). «Грузия: маловероятный оплот бактериофаговой терапии». Ланцет . 365 (9478): 2166–2167. дои : 10.1016/S0140-6736(05)66759-1. PMID  15986542. S2CID  28089251.
  17. ^ аб Тиль К. (январь 2004 г.). «Старая догма, новые приемы — фаготерапия 21 века». Природная биотехнология . 22 (1): 31–36. дои : 10.1038/nbt0104-31. PMID  14704699. S2CID  27108321.
  18. ^ "Отделение фаготерапии Медицинского центра Института иммунологии и экспериментальной терапии ПАС" . Институт иммунологии и терапии Doświadczalnej им. Людвика Хиршфельда Польской академии наук .
  19. ^ Джонс Х (11 января 2019 г.). «Первое клиническое исследование внутривенной фаготерапии в США получило одобрение FDA». Биотехника . Проверено 28 января 2020 г.
  20. ^ «Новая биология фагов: от геномики к приложениям». www.caister.com .
  21. ^ Творт FW (1915). «Исследование природы ультрамикроскопических вирусов». Ланцет . 186 (4814): 1241–1243. дои : 10.1016/S0140-6736(01)20383-3.
  22. ^ Д'Эрель Ф (1917). «Sur un microbe invisible antagoniste des bacilles дизентерийные» [Невидимый микроб, антагонист дизентерийной палочки]. Comptes Rendus (на французском языке). 165 : 373–375.
  23. ^ Шаша С.М., Шэрон Н., Инбар М. (февраль 2004 г.). «[Бактериофаги как антибактериальные средства]». Харефуа (на иврите). 143 (2): 121–5, 166. PMID  15143702.
  24. ^ аб Хойслер Т (2006). «На грани медицины; эпоха диких пионеров». Вирус против супербактерии: решение кризиса антибиотиков? . Макмиллан. п. 48. ИСБН 978-0-230-55193-0.
  25. ^ abc Кучмент А (2011). Забытое лекарство: прошлое и будущее фаготерапии . Нью-Йорк: Спрингер. ISBN 978-1-4614-0250-3.
  26. ^ аб Чанишвили Н, Мельников Д, Блаувельт ТК (июнь 2022 г.). «Профессор Георгий Элиава и Институт бактериофагов Элиавы». Фаг . 3 (2): 71–80. дои : 10.1089/phage.2022.0016. ПМЦ 9436386 . ПМИД  36157286. 
  27. ^ "Государственный реестр лекарственных средств". grls.rosminzdrav.ru . Проверено 12 сентября 2023 г.
  28. ^ «Фаг 101 - Бактериофаговая терапия». UC Health – Калифорнийский университет в Сан-Диего . Проверено 15 марта 2022 г.
  29. ^ аб Каттер Э., Де Вос Д., Гвасалия Г., Алавидзе З., Гогохия Л., Куль С., Абедон С.Т. (январь 2010 г.). «Фаготерапия в клинической практике: лечение инфекций человека». Современная фармацевтическая биотехнология . 11 (1): 69–86. дои : 10.2174/138920110790725401. ПМИД  20214609.
  30. ^ Хэнлон GW (август 2007 г.). «Бактериофаги: оценка их роли в лечении бактериальных инфекций». Международный журнал противомикробных средств . 30 (2): 118–128. doi :10.1016/j.ijantimicag.2007.04.006. ПМИД  17566713.
  31. ^ Саммерс WC (апрель 2012 г.). «Странная история фаготерапии». Бактериофаг . 2 (2): 130–133. дои : 10.4161/bact.20757. ПМЦ 3442826 . ПМИД  23050223. 
  32. ^ ab Stone R (октябрь 2002 г.). «Бактериофаготерапия. Забытое сталинское лекарство» (PDF) . Наука . 298 (5594): 728–731. дои : 10.1126/science.298.5594.728. PMID  12399562. S2CID  22395770. Архивировано из оригинала (PDF) 25 июня 2016 года . Проверено 18 ноября 2007 г.
  33. ^ Саммерс WC (2001). «Бактериофаготерапия». Ежегодный обзор микробиологии . 55 : 437–451. doi :10.1146/annurev.micro.55.1.437. ПМИД  11544363.
  34. ^ Чанишвили Н (2012). Обзор литературы по практическому применению исследований бактериофагов . Издательство Nova Science, Incorporated. п. 184. ИСБН 978-1-62100-851-4.
  35. ^ ab «KERA Думайте! Подкаст: Вирусы повсюду!». 16 июня 2011 года . Проверено 4 июня 2012 г.(аудио)
  36. ^ Манген М.Дж., Хавелаар А.Х., Поппе К.П., де Вит Г.А. (август 2007 г.). «Анализ затрат и полезности для борьбы с Campylobacter на курином мясе: борьба с ограничениями данных». Анализ риска . 27 (4): 815–830. Бибкод : 2007РискА..27..815М. дои : 10.1111/j.1539-6924.2007.00925.x. PMID  17958494. S2CID  25966489.
  37. ^ Аб Мак Грат С., Синдерен Д., ред. (2007). Бактериофаг: генетика и молекулярная биология (1-е изд.). Кайстер Академик Пресс. ISBN 978-1-904455-14-1. [1].
  38. ^ Балог Б., Джонс Дж.Б., Ириарте Ф.Б., Момол М.Т. (январь 2010 г.). «Фаготерапия для борьбы с болезнями растений». Современная фармацевтическая биотехнология . Издательство Bentham Science . 11 (1): 48–57. дои : 10.2174/138920110790725302. PMID  20214607. S2CID  20820594.
  39. ^ Ван Н., Пирсон Э.А., Сетубал Дж.К., Сюй Дж., Леви Дж.Г., Чжан Ю. и др. (август 2017 г.). «Взаимодействие Candidatus Liberibacter-хозяин: понимание механизмов патогенеза и контроля заболеваний». Ежегодный обзор фитопатологии . Ежегодные обзоры . 55 (1): 451–482. doi : 10.1146/annurev-phyto-080516-035513. PMID  28637377. S2CID  207653521.
  40. ^ abc Варани AM, Монтейро-Виторелло CB, Накая HI, Ван Слейс MA (4 августа 2013 г.). «Роль профагов у фитопатогенных бактерий». Ежегодный обзор фитопатологии . Ежегодные обзоры . 51 (1): 429–451. doi : 10.1146/annurev-phyto-081211-173010. PMID  23725471. S2CID  207644125.
  41. ^ Soothill JS (июнь 1994 г.). «Бактериофаг предотвращает разрушение кожных трансплантатов Pseudomonas aeruginosa». Бернс . 20 (3): 209–211. дои : 10.1016/0305-4179(94)90184-8. ПМИД  8054131.
  42. ^ Маквей CS, Веласкес М., Фралик Дж.А. (июнь 2007 г.). «Фаготерапия инфекции Pseudomonas aeruginosa на модели ожоговой раны у мышей». Антимикробные средства и химиотерапия . 51 (6): 1934–1938. дои : 10.1128/AAC.01028-06. ЧВК 1891379 . ПМИД  17387151. 
  43. ^ Якоби I, Бар Х, Бенхар I (июнь 2007 г.). «Направленные бактериофаги-переносчики лекарств как антибактериальные нанолекарства». Антимикробные средства и химиотерапия . 51 (6): 2156–2163. дои : 10.1128/AAC.00163-07. ЧВК 1891362 . ПМИД  17404004. 
  44. ^ Якоби I, Шамис М, Бар Х, Шабат Д, Бенхар I (июнь 2006 г.). «Нацеливание на антибактериальные средства с помощью нитчатых бактериофагов, несущих лекарства». Антимикробные средства и химиотерапия . 50 (6): 2087–2097. дои : 10.1128/AAC.00169-06. ПМК 1479106 . ПМИД  16723570. 
  45. ^ Бар Х, Якоби I, Бенхар I (апрель 2008 г.). «Уничтожение раковых клеток с помощью таргетных фаговых нанопрепаратов, несущих лекарства». БМК Биотехнология . 8:37 . дои : 10.1186/1472-6750-8-37 . ПМЦ 2323368 . ПМИД  18387177. 
  46. ^ «Европейское агентство лекарственных средств – Новости и события – Семинар по терапевтическому использованию бактериофагов». www.ema.europa.eu . 17 сентября 2018 г.
  47. ^ «Бактериофаговая терапия: альтернативная стратегия борьбы с лекарственной устойчивостью». ответ.niaid.nih.gov . Архивировано из оригинала 1 июля 2016 года . Проверено 20 августа 2015 г.
  48. ^ ab Zimmer C (7 декабря 2016 г.). «Вирус, выловленный из озера, возможно, спас жизнь человека – и продвинул науку». Стат Новости . Проверено 30 января 2021 г.
  49. ^ Штейн Р. «Генетически модифицированные вирусы помогают спасти пациента с инфекцией, вызванной супербактериями». NPR.org .
  50. ↑ Галлахер Дж. (8 мая 2019 г.). «Фаготерапия: «Вирусный коктейль спас жизнь моей дочери»». Новости BBC .
  51. ^ ab Дедрик Р.М., Герреро-Бустаманте Калифорния, Гарлена Р.А., Рассел Д.А., Форд К., Харрис К. и др. (май 2019 г.). «Инженерные бактериофаги для лечения больного диссеминированным лекарственно-устойчивым абсцессом Mycobacterium». Природная медицина . 25 (5): 730–733. doi : 10.1038/s41591-019-0437-z. ПМЦ 6557439 . ПМИД  31068712. 
  52. ↑ Шрисукнимит V (8 мая 2019 г.). «Победа фаготерапии: остановлена ​​микобактериальная инфекция». Новости генной инженерии и биотехнологии .
  53. ^ ab Ник Дж.А., Дедрик Р.М., Грей А.Л., Владар Э.К., Смит Б.Е., Фриман К.Г. и др. (май 2022 г.). «Реакция хозяина и патогена на бактериофаг, созданный против инфекции легких Mycobacterium abscessus». Клетка . 185 (11): 1860–1874.e12. дои : 10.1016/j.cell.2022.04.024. ПМЦ 9840467 . PMID  35568033. S2CID  248755782. 
  54. ^ Литтл Дж.С., Дедрик Р.М., Фриман К.Г., Кристинциано М., Смит Б.Е., Бенсон Калифорния и др. (май 2022 г.). «Бактериофаговое лечение диссеминированной кожной инфекции, вызванной Mycobacterium chelonae». Природные коммуникации . 13 (1): 2313. Бибкод : 2022NatCo..13.2313L. дои : 10.1038/s41467-022-29689-4. ПМК 9064978 . ПМИД  35504908. 
  55. ^ Горский А, Медзибродский Р, Борисовский Дж, Вебер-Дабровска Б, Лобочка М, Фортуна В и др. (август 2009 г.). «Бактериофаготерапия для лечения инфекций». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 10 (8): 766–774. ПМИД  19649921.
  56. ^ «Что такое фаготерапия?». phagetherapycenter.com . Проверено 29 ноября 2014 г.
  57. ^ AB Карлтон RM (1999). «Фаготерапия: прошлая история и перспективы на будущее» (PDF) . Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 47 (5): 267–274. PMID  10604231. Архивировано из оригинала (PDF) 27 марта 2016 года.
  58. ^ Абедон СТ (2012). Благотворный вклад вирусов в медицину и общественное здравоохранение. В: Вицани Дж. (ред.). Вирусы: незаменимые агенты жизни. Спрингер. 389–405. ISBN 978-94-007-4898-9 . 
  59. ^ Дакворт Д.Х., Гулиг, Пенсильвания (2002). «Бактериофаги: потенциальное лечение бактериальных инфекций». Биопрепараты . 16 (1): 57–62. дои : 10.2165/00063030-200216010-00006. PMID  11909002. S2CID  249919919.
  60. ^ Чжан С., Чен, округ Колумбия (май 2019 г.). «Перед новой проблемой: неблагоприятное воздействие антибиотиков на микробиоту кишечника и иммунитет хозяина». Китайский медицинский журнал . 132 (10): 1135–1138. дои : 10.1097/CM9.0000000000000245. ПМК 6511407 . ПМИД  30973451. 
  61. ^ Чоудхури Т.Г., Маити Б., Венугопал М.Н., Карунасагар I (март 2019 г.). «Влияние некоторых переменных окружающей среды и добавления р-лизоцима на эффективность терапии фагом Vibrio harveyi». Журнал биологических наук . 44 (1). doi : 10.1007/s12038-018-9830-x. PMID  30837359. S2CID  59524581.
  62. ^ «Ученые создают вирусы для борьбы с бактериями» . NPR.org .
  63. ^ Борисовский Дж, Вебер-Дабровска Б, Гурски А (апрель 2006 г.). «Эндолизины бактериофагов как новый класс антибактериальных средств». Экспериментальная биология и медицина . 231 (4): 366–377. дои : 10.1177/153537020623100402. PMID  16565432. S2CID  28367348.
  64. ^ Эфрони Р., Атад I, Розенберг Э. (февраль 2009 г.). «Фаготерапия коралловой белой чумы: свойства фага ВА3». Современная микробиология . 58 (2): 139–145. doi : 10.1007/s00284-008-9290-x. PMID  18923867. S2CID  1823011.
  65. ^ Маккаллин С., Алам Саркер С., Барретто С., Султана С., Бергер Б., Хук С. и др. (Сентябрь 2013). «Анализ безопасности российского фагового коктейля: от метагеномного анализа до перорального применения у здоровых людей». Вирусология . 443 (2): 187–196. дои : 10.1016/j.virol.2013.05.022 . ПМИД  23755967.
  66. ^ Абедон С.Т., Куль С.Дж., Бласдел Б.Г., Каттер Э.М. (март 2011 г.). «Фаговая терапия инфекций человека». Бактериофаг . 1 (2): 66–85. дои : 10.4161/bact.1.2.15845. ПМЦ 3278644 . ПМИД  22334863. 
  67. ^ Вильярроэль Дж., Ларсен М.В., Килструп М., Нильсен М. (ноябрь 2017 г.). «Метагеномный анализ терапевтических коктейлей фагов PYO с 1997 по 2014 год». Вирусы . 9 (11): 328. дои : 10.3390/v9110328 . ПМК 5707535 . ПМИД  29099783. 
  68. ^ Брюссов Х (июль 2005 г.). «Фаготерапия: опыт Escherichia coli». Микробиология . 151 (Часть 7): 2133–2140. дои : 10.1099/mic.0.27849-0 . ПМИД  16000704.
  69. ^ Брюссов Х (2007). «Фаготерапия: западная перспектива». В МакГрат С., ван Синдерен Д. (ред.). Бактериофаг: генетика и молекулярная биология . Норфолк, Великобритания: Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-14-1.
  70. ^ «Пресса и новости». Архивировано из оригинала 30 ноября 2007 года . Проверено 13 декабря 2007 г.
  71. ^ «Источник финансирования развития: биоконтроль» . biocontrol.ltd.uk . Архивировано из оригинала 15 апреля 2009 года . Проверено 13 декабря 2007 г.
  72. ^ «Ученые начинают бактериологическую войну, чтобы победить болезнь» . biocontrol-ltd.com . Архивировано из оригинала 26 мая 2008 года . Проверено 30 апреля 2008 г.
  73. ^ Райт А., Хокинс CH, Анггард Э.Э., Харпер Д.Р. (август 2009 г.). «Контролируемое клиническое исследование терапевтического препарата бактериофага при хроническом отите, вызванном устойчивой к антибиотикам Pseudomonas aeruginosa; предварительный отчет об эффективности». Клиническая отоларингология . 34 (4): 349–357. дои : 10.1111/j.1749-4486.2009.01973.x . ПМИД  19673983.
  74. ^ Роудс Д.Д., Уолкотт Р.Д., Кусковски М.А., Уолкотт Б.М., Уорд Л.С., Сулаквелидзе А. (июнь 2009 г.). «Бактериофаговая терапия венозных язв ног у человека: результаты I фазы исследования безопасности». Журнал ухода за ранами . 18 (6): 237–38, 240–43. дои : 10.12968/jowc.2009.18.6.42801. ПМИД  19661847.
  75. ^ Жолт П., Леклерк Т., Дженнес С., Пирней Дж.П., Ке Ю.А., Реш Г. и др. (январь 2019 г.). «Эффективность и переносимость смеси бактериофагов для лечения ожоговых ран, инфицированных Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование фазы 1/2». «Ланцет». Инфекционные заболевания . 19 (1): 35–45. дои : 10.1016/S1473-3099(18)30482-1. PMID  30292481. S2CID  52930681.
  76. ↑ Штейн Р. (22 мая 2019 г.). «Ученые модифицируют вирусы с помощью CRISPR, чтобы создать новое оружие против супербактерий». ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР . Проверено 28 мая 2019 г.
  77. ↑ Эанес З. (9 марта 2021 г.). «Локус использует технологию редактирования генов, чтобы опередить устойчивые к лекарствам бактерии». Вестник-Солнце . стр. В4 . Проверено 19 августа 2022 г. - через Newspapers.com.
  78. ^ Фёлкер Р. (февраль 2019 г.). «FDA одобрило испытание бактериофага». ДЖАМА . 321 (7): 638. doi :10.1001/jama.2019.0510. PMID  30778586. S2CID  73464136.
  79. ^ Номер клинического исследования NCT04684641 для «Исследование бактериофагов кистозного фиброза в Йельском университете (CYPHY): одноцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование терапии бактериофагами YPT-01 для инфекций Pseudomonas Aeruginosa у взрослых с муковисцидозом» на сайте ClinicalTrials .gov
  80. ^ Номер клинического исследования NCT04287478 «Исследование I/II фазы бактериофаговой терапии для оценки безопасности, переносимости и эффективности таргетного «персонализированного» лечения бактериофагами у пациентов с бактериальной инфекцией мочевыводящих путей» на сайте ClinicalTrials.gov .
  81. ^ Номер клинического исследования NCT04787250 для «Рандомизированного открытого, параллельного группового, контролируемого исследования для оценки безопасности и эффекта сохранения хирургического вмешательства фаготерапии с антибиотиками для пациентов с инфекциями протезных суставов, которые являются кандидатами на двухэтапную обменную артропластику» на ClinicalTrials.gov
  82. ^ «Новая фаготерапия спасает пациента с бактериальной инфекцией с множественной лекарственной устойчивостью». Калифорнийский университет в Сан-Диего, Здоровье. 25 апреля 2017 г.
  83. ^ Горайши А (12 ноября 2018 г.). «Этот ученый использовал живые вирусы, чтобы спасти жизнь женщины от инфекции, вызванной супербактериями». Новости Баззфида . Проверено 30 января 2021 г.
  84. ^ «26-летний парень, который вдохнул вирус, чтобы бороться с устойчивым к антибиотикам супербактерией» . Нью-Йорк Пост . 26 февраля 2019 года . Проверено 30 января 2021 г.
  85. ^ «Он собирался потерять ногу, пока врачи не обратились за лекарством старше грязи» . ОрегонLive.com . Миннеаполис Стар Трибьюн . 28 декабря 2019 года . Проверено 28 декабря 2019 г.
  86. ^ Кан Л. (9 октября 2018 г.). «Бактериофаги: многообещающий подход к борьбе с бактериями, устойчивыми к антибиотикам». Бюллетень ученых-атомщиков .
  87. ^ Скули RT, Бисвас Б., Гилл Дж.Дж., Эрнандес-Моралес А., Ланкастер Дж., Лессор Л. и др. (октябрь 2017 г.). «Разработка и применение персонализированных лечебных коктейлей на основе бактериофагов для лечения пациента с диссеминированной резистентной инфекцией Acinetobacter baumannii». Антимикробные средства и химиотерапия . 61 (10): e00954-17. дои : 10.1128/AAC.00954-17. ПМК 5610518 . ПМИД  28807909. 
  88. ^ «Фаговая терапия инфекций супербактерий тестируется в Бельгии» . Новый учёный . Проверено 14 февраля 2022 г.
  89. ^ Эскенази А., Луд С., Вубболтс Дж., Хайтс М., Баларджишвили Н., Лешкашели Л. и др. (январь 2022 г.). «Сочетание предварительно адаптированной бактериофаговой терапии и антибиотиков для лечения инфекций, связанных с переломами, вызванных устойчивой к лекарствам Klebsiella pneumoniae». Природные коммуникации . 13 (1): 302. Бибкод : 2022NatCo..13..302E. doi : 10.1038/s41467-021-27656-z. ПМЦ 8766457 . ПМИД  35042848. 
  90. ^ Хоферихтер А (19 января 2022 г.). «Mit Viren gegen Bakterien – Bakteriophagen-Therapie als Hoffnung gegen multiresistente Keime» [Вирусы против бактерий – бактериофаговая терапия как надежда против мультирезистентных микробов]. Deutschlandfunk (на немецком языке) . Проверено 14 февраля 2022 г.
  91. ^ Йирка Б. «Использование бактериофага для успешного лечения пациента, инфицированного устойчивыми к лекарствам бактериями». www.medicalxpress.com . Проверено 14 февраля 2022 г. Исследователи предполагают, что бактериофаговая терапия является эффективным методом лечения бактериальных инфекций, хотя они отмечают, что прежде чем ее можно будет рассматривать в качестве альтернативной терапии для инфицированных пациентов, необходимо найти лучший способ обнаружения бактериофагов.
  92. ^ abc Пирес ДП, Менесес Л, Брандао AC, Азередо Дж (апрель 2022 г.). «Обзор современного состояния фаговой терапии для лечения инфекций, связанных с биопленками». Современное мнение в вирусологии . 53 : 101209. doi : 10.1016/j.coviro.2022.101209 . PMID  35240424. S2CID  247180890.
  93. ^ ab Uyttebroek S, Chen B, Onsea J, Ruythooren F, Debaveye Y, Devolder D и др. (август 2022 г.). «Безопасность и эффективность фаговой терапии при трудно поддающихся лечению инфекциях: систематический обзор». «Ланцет». Инфекционные заболевания . 22 (8): е208–е220. дои : 10.1016/S1473-3099(21)00612-5. PMID  35248167. S2CID  247251901.
  94. ^ Hatfull GF (2005). «Микобактериофаги: Патогенез и применение». В Уолдоре МК, Фридман Д.И., Адхья С.Л. (ред.). Фаги: их роль в бактериальном патогенезе и биотехнологии . АСМ Пресс. стр. 238–55.
  95. ^ Вербекен Г., Де Вос Д., Ванечут М., Мерабишвили М., Зизи М., Пирней Дж. П. (октябрь 2007 г.). «Европейская регуляторная загадка фаготерапии». Будущая микробиология . 2 (5): 485–491. дои : 10.2217/17460913.2.5.485. ПМИД  17927471.
  96. ^ Фу В., Форстер Т., Майер О., Кертин Дж. Дж., Леман С. М., Донлан Р. М. (январь 2010 г.). «Коктейль бактериофагов для предотвращения образования биопленок Pseudomonas aeruginosa на катетерах в модельной системе in vitro». Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (1): 397–404. дои : 10.1128/AAC.00669-09. ПМЦ 2798481 . ПМИД  19822702. 
  97. ^ аб Пирес Д.П., Дётч А., Андерсон Э.М., Хао Ю., Хурсигара К.М., Лам Дж.С. и др. (2017). «Генотипический анализ пяти штаммов P. aeruginosa после инфицирования биопленок фагами, нацеленными на различные рецепторы клеточной поверхности». Границы микробиологии . 8 : 1229. дои : 10.3389/fmicb.2017.01229 . ПМЦ 5492357 . ПМИД  28713356. 
  98. ^ Ле С, Яо X, Лу С, Тан Ю, Рао Х, Ли М и др. (апрель 2014 г.). «Удаление хромосомной ДНК придает устойчивость к фагам Pseudomonas aeruginosa». Научные отчеты . 4 : 4738. Бибкод : 2014NatSR...4E4738L. дои : 10.1038/srep04738. ПМК 4001099 . ПМИД  24770387. 
  99. ^ ab Oechslin F (июнь 2018 г.). «Развитие устойчивости к бактериофагам, возникающее во время бактериофаговой терапии». Вирусы . 10 (7): 351. дои : 10.3390/v10070351 . ПМК 6070868 . ПМИД  29966329. 
  100. ^ Охслин Ф., Пиккарди П., Манчини С., Габар Дж., Морейон П., Энтенца Дж. М. и др. (март 2017 г.). «Синергетическое взаимодействие фаготерапии и антибиотиков устраняет инфекцию Pseudomonas aeruginosa при эндокардите и снижает вирулентность». Журнал инфекционных болезней . 215 (5): 703–712. doi : 10.1093/infdis/jiw632. ПМЦ 5388299 . ПМИД  28007922. 
  101. ↑ Бертоцци Сильва Дж., Стормс З., Соважо Д. (февраль 2016 г.). «Рецепторы хозяина для адсорбции бактериофагов». Письма FEMS по микробиологии . 363 (4): fnw002. дои : 10.1093/femsle/fnw002 . ПМИД  26755501.
  102. ^ Леон М., Бастиас Р. (2015). «Снижение вирулентности бактерий, устойчивых к бактериофагам». Границы микробиологии . 6 : 343. дои : 10.3389/fmicb.2015.00343 . ПМЦ 4407575 . ПМИД  25954266. 
  103. ^ Чан Б.К., Систром М., Верц Дж.Э., Кортрайт К.Э., Нараян Д., Тернер П.Е. (май 2016 г.). «Отбор фагов восстанавливает чувствительность к антибиотикам при МЛУ Pseudomonas aeruginosa». Научные отчеты . 6 (1): 26717. Бибкод : 2016NatSR...626717C. дои : 10.1038/srep26717. ПМЦ 4880932 . ПМИД  27225966. 
  104. ^ Лабри С.Дж., Самсон Дж.Э., Муано С. (май 2010 г.). «Механизмы устойчивости к бактериофагам». Обзоры природы. Микробиология . 8 (5): 317–327. doi : 10.1038/nrmicro2315. PMID  20348932. S2CID  205497795.
  105. ↑ Педерсен Т., Датфилд С. (18 января 2022 г.). «Прокариотические и эукариотические клетки: в чем разница?». www.livscience.com . Проверено 15 марта 2022 г.
  106. ^ Ди Джовин М, Салоне Б, Мартина Ю, Амати В, Замбруно Г, Кундари Э и др. (март 2001 г.). «Свойства связывания, доставка клеток и перенос генов основания аденовирусного пентона, отображающего бактериофаг». Вирусология . 282 (1): 102–112. дои : 10.1006/виро.2000.0809 . ПМИД  11259194.
  107. ^ Нгуен С., Бейкер К., Падман Б.С., Патва Р., Данстан Р.А., Уэстон Т.А. и др. (ноябрь 2017 г.). «Бактериофаговый трансцитоз обеспечивает механизм пересечения слоев эпителиальных клеток». мБио . 8 (6). doi : 10.1128/mBio.01874-17. ПМЦ 5698557 . ПМИД  29162715. 
  108. ^ Свир Дж.М., Ван Беллегем Дж.Д., Ишак Х., Бах М.С., Попеску М., Сункари В. и др. (март 2019 г.). «Бактериофаг вызывает противовирусный иммунитет и предотвращает устранение бактериальной инфекции». Наука . 363 (6434): eaat9691. doi : 10.1126/science.aat9691. ПМК 6656896 . ПМИД  30923196. 
  109. ^ Бруттин А, Брюссов Х (июль 2005 г.). «Люди-добровольцы, перорально получающие фаг Escherichia coli T4: тест на безопасность фаговой терапии». Антимикробные средства и химиотерапия . 49 (7): 2874–2878. дои : 10.1128/AAC.49.7.2874-2878.2005. ПМЦ 1168693 . ПМИД  15980363. 
  110. ^ Мендзыбродский Р., Борисовский Дж., Вебер-Домбровска Б., Фортуна В., Леткевич С., Шуфнаровский К. и др. (2012). «Клинические аспекты фаготерапии». Бактериофаги, Часть Б. Достижения в области исследования вирусов. Том. 83. стр. 73–121. дои : 10.1016/B978-0-12-394438-2.00003-7. ISBN 9780123944382. ПМИД  22748809.
  111. ^ Спек П., Смитиман А (февраль 2016 г.). «Безопасность и эффективность фаговой терапии внутривенным путем». Письма FEMS по микробиологии . 363 (3): фнв242. дои : 10.1093/femsle/fnv242 . ПМИД  26691737.
  112. ^ Принс Дж. М., ван Девентер С. Дж., Куйпер Э. Дж., Спилман П. (июнь 1994 г.). «Клиническая значимость высвобождения эндотоксина, вызванного антибиотиками». Антимикробные средства и химиотерапия . 38 (6): 1211–1218. дои : 10.1128/aac.38.6.1211. ЧВК 188188 . ПМИД  8092816. 
  113. ^ Пирней Дж. П., Бласдел Б. Г., Бретодо Л., Баклинг А., Чанишвили Н., Кларк Дж. Р. и др. (июль 2015 г.). «Требования к качеству и безопасности продуктов устойчивой фаготерапии». Фармацевтические исследования . 32 (7): 2173–2179. дои : 10.1007/s11095-014-1617-7. ПМЦ 4452253 . ПМИД  25585954. 
  114. ^ Саркер С.А., Бергер Б., Денг Ю., Кизер С., Фоата Ф., Мойн Д. и др. (январь 2017 г.). «Пероральное применение бактериофага Escherichia coli: испытания безопасности у здоровых детей с диареей из Бангладеш». Экологическая микробиология . 19 (1): 237–250. Бибкод : 2017EnvMi..19..237S. дои : 10.1111/1462-2920.13574. PMID  27750388. S2CID  30583654.
  115. ^ Маккаллин С., Саркер С.А., Султана С., Охслин Ф., Брюссов Х. (сентябрь 2018 г.). «Метагеномный анализ российских и грузинских коктейлей пиофагов и плацебо-контролируемое исследование безопасности одного фага по сравнению с фаговым коктейлем на здоровых носителях Staphylococcus aureus». Экологическая микробиология . 20 (9): 3278–3293. Бибкод : 2018EnvMi..20.3278M. дои : 10.1111/1462-2920.14310. PMID  30051571. S2CID  51725081.
  116. ^ Саркер С.А., Маккаллин С., Барретто С., Бергер Б., Питтет А.С., Султана С. и др. (декабрь 2012 г.). «Применение перорального коктейля из фагов, подобных Т4, здоровым взрослым добровольцам из Бангладеш». Вирусология . 434 (2): 222–232. дои : 10.1016/j.virol.2012.09.002 . ПМИД  23102968.
  117. ^ Саркер С.А., Султана С., Рейтерер Г., Мойн Д., Декомб П., Чартон Ф. и др. (февраль 2016 г.). «Оральная фаговая терапия острой бактериальной диареи с использованием двух препаратов колифагов: рандомизированное исследование на детях из Бангладеш». Электронная биомедицина . 4 : 124–137. дои : 10.1016/j.ebiom.2015.12.023. ПМК 4776075 . ПМИД  26981577. 
  118. ^ Галтье М., Де Сорди Л., Маура Д., Аракчи Х., Волан С., Диллис М.А., Дебарбье Л. (июль 2016 г.). «Бактериофаги для снижения кишечного носительства уропатогенов, устойчивых к антибиотикам, с низким влиянием на состав микробиоты». Экологическая микробиология . 18 (7): 2237–2245. Бибкод : 2016EnvMi..18.2237G. дои : 10.1111/1462-2920.13284 . PMID  26971586. S2CID  22746141.
  119. ^ Маевска Дж., Казмерчак З., Лахутта К., Лецион Д., Шимчак А., Мерникевич П. и др. (2019). «Индукция фаг-специфических антител двумя терапевтическими стафилококковыми бактериофагами, вводимыми перорально». Границы в иммунологии . 10 :2607.дои : 10.3389 /fimmu.2019.02607 . ПМК 6871536 . ПМИД  31803179. 
  120. ^ «Фаготерапия: бактериофаги как антибиотики». Вечнозеленый. Архивировано из оригинала 2 марта 2007 года.
  121. ^ Фокс С.И. (1999). Физиология человека -6-е изд. МакГроу-Хилл. стр. 50, 55, 448, 449. ISBN . 978-0-697-34191-4.
  122. ^ Кучмент А (2011). Забытое лекарство: прошлое и будущее фаготерапии . Нью-Йорк: Спрингер. п. 94. ИСБН 978-1-4614-0250-3. [T]Институт Хиршфельда [в Польше] почти всегда проводил свои исследования в отсутствие двойного контроля... . Но само количество случаев в сочетании с тем фактом, что почти все случаи связаны с пациентами, которые не ответили на антибиотики, убедительно.
  123. ↑ Faltys D (4 августа 2013 г.), «Исследователь Evergreen доктор Каттер объявляет, что для этого существует фаг», Thurston Talk , Олимпия, Вашингтон , получено 1 марта 2015 г.
  124. ^ Кучмент А (2011). Забытое лекарство: прошлое и будущее фаготерапии . Нью-Йорк: Спрингер. стр. 115–118. ISBN 978-1-4614-0250-3. Помимо упоминания о том, что законы Техаса позволяют врачам использовать «природные вещества», такие как фаги, в дополнение к стандартной медицинской практике (но не вместо нее), Кучмент говорит: «В июне 2009 года исследование [доктора Рэндалла Уолкотта] было опубликовано в журнале Journal ухода за ранами.
  125. ^ Обзор факультета, декабрь 2013 г., Олимпия, Вашингтон: Колледж Эвергрин, декабрь 2013 г. , получено 1 марта 2015 г.
  126. ^ Дубланше А, Фручиано Э (август 2008 г.). «[Краткая история фаготерапии]». Медицина и инфекционные болезни . 38 (8): 415–420. doi :10.1016/j.medmal.2008.06.016. ПМИД  18692974.
  127. ^ Вербекен Г., Пирней Дж.П., Лавин Р., Дженнес С., Де Вос Д., Кастелс М., Хейс I (апрель 2014 г.). «Призыв к созданию специальной европейской правовой базы для бактериофаговой терапии». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 62 (2): 117–129. дои : 10.1007/s00005-014-0269-y. ПМЦ 3950567 . ПМИД  24500660. 
  128. ^ ab Fauconnier A (апрель 2019 г.). «Регулирование фаготерапии: от ночи до рассвета». Вирусы . 11 (4): 352. дои : 10.3390/v11040352 . ПМК 6521264 . ПМИД  30999559. 
  129. ^ abc Пирней Дж. П., Вербекен Г., Цейсенс П. Дж., Хейс I, Де Вос Д., Амелоот С., Фоконье А (февраль 2018 г.). «Магистральный фаг». Вирусы . 10 (2): 64. дои : 10.3390/v10020064 . ПМК 5850371 . ПМИД  29415431. 
  130. ^ Фоконье А (февраль 2017 г.). «Регулирование фаговой терапии: концепция биологического мастер-файла может помочь решить проблему регулирования персонализированных лекарств». Отчеты ЭМБО . 18 (2): 198–200. дои : 10.15252/эмбр.201643250. ПМЦ 5286392 . ПМИД  28082313. 
  131. ^ Хенейн А (апрель 2013 г.). «Каковы ограничения на более широкое терапевтическое использование фага?». Бактериофаг . 3 (2): e24872. дои : 10.4161/bact.24872. ПМК 3821673 . ПМИД  24228220. 
  132. ^ Маккаллин С., Захер Дж.К., Чжэн Дж., Чан Б.К. (апрель 2019 г.). «Современное состояние сострадательной фаготерапии». Вирусы . 11 (4): 343. дои : 10.3390/v11040343 . ПМК 6521059 . ПМИД  31013833. 
  133. ^ Пэти О, Маккаллин С, Мазур Х, Лиддл М, Смитиман А, Дубланше А (декабрь 2018 г.). «Клинические показания и бережное использование фаготерапии: личный опыт и обзор литературы с акцентом на костно-суставные инфекции». Вирусы . 11 (1): 18. дои : 10.3390/v11010018 . ПМК 6356659 . ПМИД  30597868. 
  134. ^ Пирней Дж. П., Вербекен Г., Цейсенс П. Дж., Хюис I, Де Вос Д., Амелоот С., Фоконье А (февраль 2018 г.). «Магистральный фаг». Вирусы . 10 (2): 64. дои : 10.3390/v10020064 . ПМК 5850371 . ПМИД  29415431. 
  135. ^ Лян С., Ци Ю, Ю Х, Сунь В., Раза Ш., Альхораеф Н. и др. (февраль 2023 г.). «Бактериофаговая терапия как применение при бактериальных инфекциях в Китае». Антибиотики . 12 (2): 417. doi : 10.3390/antibiotics12020417 . ПМЦ 9952293 . ПМИД  36830327. 
  136. ^ Бао Дж, Ву Н, Цзэн Ю, Чен Л, Ли Л, Ян Л и др. (декабрь 2020 г.). «Синергизм неактивного антибиотика и бактериофага для успешного лечения рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей, вызванной Klebsiella pneumoniae с широкой лекарственной устойчивостью». Новые микробы и инфекции . 9 (1): 771–774. дои : 10.1080/22221751.2020.1747950. ПМК 7170350 . ПМИД  32212918. 
  137. ^ Лу Дж, Сюй Л, Вэй В, Хэ В (июнь 2023 г.). «Лекарственные препараты передовой терапии в Китае: регулирование и развитие». МедКомм . 4 (3): е251. дои : 10.1002/mco2.251. ПМЦ 10133728 . ПМИД  37125239. 
  138. ^ Ян Q, Ле С, Чжу Т, Ву Н (2023). «Правила фаготерапии в мире». Границы микробиологии . 14 : 1250848. doi : 10.3389/fmicb.2023.1250848 . ПМЦ 10588630 . ПМИД  37869667. 
  139. ^ Сквайрс РА (декабрь 2021 г.). «Бактериофаговая терапия сложных бактериальных инфекций: достижения, ограничения и перспективы будущего клинического использования ветеринарными дерматологами». Ветеринарная дерматология . 32 (6): 587–e158. дои : 10.1111/vde.12958 . PMID  33870572. S2CID  233298262.
  140. ^ Ферриоль-Гонсалес С, Доминго-Калап П (май 2021 г.). «Фаготерапия у домашнего скота и животных-компаньонов». Антибиотики . 10 (5): 559. doi : 10.3390/antibiotics10050559 . ПМК 8150778 . ПМИД  34064754. 
  141. ^ «Убийцы пчел: использование фагов против смертельных болезней медоносных пчел». youtube.com . Проверено 29 ноября 2014 г.
  142. ^ «Использование микроскопических насекомых для спасения пчел» . news.byu.edu. 20 июля 2018 г. Архивировано из оригинала 11 ноября 2014 г. . Проверено 1 декабря 2014 г.
  143. ↑ Столворти Л. (6 мая 2016 г.). «Пчелиная команда BYU успешно борется с потерей медоносных пчел» . Проверено 24 сентября 2018 г.
  144. ^ Ричардс GP (2014). «Бактериофаговая очистка бактериальных патогенов в аквакультуре: обзор технологии». Бактериофаг . 4 (4): e975540. дои : 10.4161/21597081.2014.975540. ПМК 4590005 . ПМИД  26713223. 
  145. ^ аб Надь Дж., Кирай Л., Шварцингер I (25 декабря 2011 г.). «Фаготерапия для борьбы с болезнями растений с упором на бактериальный ожог». Центральноевропейский биологический журнал . Версита . 7 (1): 1–12. дои : 10.2478/s11535-011-0093-x . ISSN  2391-5412. S2CID  15484075.
  146. ^ Саммерс WC (июль 1991 г.). «О истоках науки в Эрроусмите: Поль де Крюиф, Феликс д'Эрель и фаг». Журнал истории медицины и смежных наук . 46 (3): 315–332. дои : 10.1093/jhmas/46.3.315. ПМИД  1918921.
  147. ^ «Выводы по фагам». Время . 3 января 1938 года. Архивировано из оригинала 13 апреля 2009 года . Проверено 13 декабря 2007 г.
  148. ^ Льюис С. «Главы 31–33». СпаркНотес . Эроусмит . Проверено 13 декабря 2007 г.
  149. ^ Робертс А (3 июня 2012 г.). «Черчилль — феминистка военного времени». Международное общество Черчилля (ICS).

дальнейшее чтение

Внешние ссылки